Antibióticos betalactámicos 2010

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Antibióticos Betalactámicos

Licenciado Universidad de Chile
Docente Universidad Santo Tomás
Diplomado Salud Familiar de la UFRO
Diplomado en Docencia Universitaria de la UST
Diplomado Investigación Clínica y MBE U. de Chile
Diplomado Geriatría y Gerontología de la PUC

EU-Lic. Rene Castillo Flores www.CapacitacionesOnline.com Innovares Capacitación

Contenidos

E. Química

Mecanismo de Acción

Clasificación

Penicilinas

Cefalosporinas

Inhibidores Betalactamasas


ANTIBIOTICOS

SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR
a) Penicilina y Cefalosporinas.

b) Vancomicina.

ALTERACIÓN DE MEMBRANA CITOPLASMÁTICA
a) Polimixina.

b) Anfotericina, Nistatina.

ALTERACIÓN O INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE LAS PROTEÍNAS A
NIVEL DEL RIBOSOMA
a) Aminoglicósidos: subunidad 30S bloqueando el complejo de iniciación Ej. Gentamicina.

b) Tetraciclinas: subunidad 30S bloqueando la fijación del tARN al ribosoma.

c) Cloramfenicol: subunidad 50S bloqueando la peptidiltransferasa.

d) Macrólidos: subunidad 50S bloquea la translocación Ej. eritromicina.

e) Lincosamidas: subunidad 50S impidiendo la formación de enlaces peptídicos Ej. clindamicina.

INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DEL ÁCIDO NUCLEICO
a) Quinolonas.

INTERFERENCIA DEL METABOLISMO INTERMEDIARIO


Historia

Alexander Fleming
1928 Extracción Penicilina del
hongo Penicillium notatum

Howard Walter Florey
1940
EEUU Lidero equipo produjo
1940 grandes cantidades de
Penicilina

Cefalosporinas
1960

Inhibidores B Lactamasas
1980


Betalactámicos
Estructura Química


Betalactámicos
Mecanismo de acción

Actúa sobre la formación de la
pared celular de las bacterias
alterando la síntesis de mureína
Mucopéptido que se encuentra
en un 60- 80% en las bacterias
Gram + y en un 20%
aproximadamente en las Gram -

Farmacología Humana". 3ª edición. Flórez J., Armijo J.A., Mediavilla A. (dirs.), Editorial Masson, S.A., Barcelona, 1997


Betalactámicos
Propiedades Farmacocinéticas

En general deben administrarse por vía parenteral.

Buena absorción por vía oral que se ha logrado para algunos derivados (p.
ej., amoxicilina, cloxacilina y cefaclor).

La presencia de alimentos disminuye la cantidad absorbida.

La unión a proteínas séricas es variable en un rango que va desde el 15%
para las aminopenicilinas hasta el 97% para dicloxacilina.


Betalactámicos

La vida media sérica es corta, aproximadamente 30 minutos para penicilina
G y 60 minutos para penicilinas de amplio espectro.

Dada su vida media corta las penicilinas deben ser administradas con cortos
intervalos de tiempo, usualmente cada 4 horas (con excepción de las
depósito con la Penicilina Benzatínica).

Estas drogas no son metabolizadas o solo mínimamente metabolizadas y
excretadas primariamente por riñones a través de la filtración glomerular
(10%) y secreción tubular (90%).


Betalactámicos

Estos antibióticos (excepto las penicilinas penicilinasa resistentes) pueden
ser removidos del organismo por diálisis peritoneal y hemodiálisis.

En pacientes con disfunción renal severa son necesarios ajustes en las
dosis diarias para prevenir niveles excesivos y toxicidad consecuente.

Todas las penicilinas tienen excelente penetración en la mayoría de tejidos
excepto en:
Próstata

Ojo

Sistema Nervioso Central

Sin embargo cuando las meninges están inflamadas se obtienen niveles adecuados de penicilinas
en el LCR.


Penicilinas



Penicilinas
Resistencia bacteriana

Las bacterias pueden desarrollar resistencia a las penicilinas por
varios mecanismos:
Betalactamasas: Inactivación enzimatica de penicilinas : Estas
enzimas son excretadas fuera de la pared celular de las bacterias gram
positivas y en el espacio periplásmico de las bacterias gram negativas.
Disminución de la permeabilidad de su pared celular a las
penicilinas
PBP Proteínas ligadoras de penicilinas que determinan una menor
afinidad por las penicilinas. Dos ejemplos de estos últimos mecanismos
son la resistencia del S. Aureus a la meticilina y el aumento de la
resistencia del Estreptococo neumoniae a penicilina.


Penicilinas Naturales
(Penicilinas G y V)

Fueron los primeros agentes de la familia de las penicilinas introducidos para uso clínico.
Esta penicilina puede ser administrada por vía intravenosa, intratecal, o como depósito
intramuscular.

Ventajas
Efecto rápido y su alta concentración sérica.
Bajo costo
Administración fácil
Excelente penetración a los tejidos
Índice terapéutico favorable.

Desventajas
Degradación por el ácido gástrico
Destrucción por las betalactamasas bacterianas
Reacción de Hipersensibilidad Tipo I (Cerca del 10% de los pacientes)


Espectro antimicrobiano

Aerobios Gram + y Gram – Bacilos Gram +

Staphylococcus (no productores de Clostridium tetani y welchi
penicilinasas) Corynebacterium diphteriae
Streptococcus pneumoniae Bacillus anthracis
Streptococcus pyogenes Listeria monocytogenes
Streptococcus viridans Treponema pallidum
Streptococcus faecalis Actinomices israelii
Neisseria gonorrhoeae Leptospira
Neisseria meningitidis Streptobacillus moniliformis
Pasteurella multocida


(Penicilinas G y V)

En infecciones serias como son endocarditis o meningitis causadas
por organismos susceptibles, la penicilina G debe ser administrada
por vía intravenosa.

La penicilina G tiene una vida media de aproximadamente 30
minutos, aunque puede aumentarse a 10 horas en pacientes con
falla renal severa.

Aproximadamente el 50% de la penicilina G se une a proteínas
plasmáticas.


Penicilinas G Benzatínica

Niveles bajos de penicilina por periodos prolongados
de tratamiento de algunas infecciones.
Esta mezcla de penicilina y benzatina proporciona
una liberación lenta de la droga desde un depósito
intramuscular y bajos niveles permanecen por 3 a 4
semanas.

Una dosis de 1.2 millones de U resulta en niveles de:
Día 1 0.15 U/ml

Día 14 0.03 U/ml
Día 32 0.003 U/ml



Usos Clínicos:
Profilaxis y tratamiento contra
estreptococos betahemolíticos grupo A

• Faringoamigdalitis Bacteriana

• Infecciones de piel y tejidos blandos
• Escarlatina

Estados tempranos o latentes de sífilis

Fiebre reumática
Contactos de casos de difteria
Celulitis estreptocóccica recurrente.



Faringitis Estreptocócica (FE)


Tratamiento Antibiótico en Faringitis Estreptocócica

XIII CURSO DE INFECTOLOGIA Y TERAPIA ANTIMICROBIANA DEL SUR VI SYMPOSIUM INTERNACIONAL DE VACUNAS TEMUCO 22, 23 Y 24 DE JUNIO DE 2006 Dr. Guillermo Soza C. Pediatra Infectólogo



Contraindicaciones: Alergia
Vía de administración: Intramuscular
Presentación: Frascos de:
600.000
1.200.000
2.400.000 unidades.


Penicilinas resistentes a betalactamasas
(Antiestafilocócicas)

Meticilina
Nafcilina
Isoxazolilpenicilinas:
Cloxacilina
Dicloxacilina
Flucloxacilina
Oxacilina



La aparición de estafilococos productores de betalactamasas
disminuyeron la efectividad la penicilina G.
Llevaron al desarrollo de penicilinas semisintéticas penicilinasa
resistentes.
La meticilina
Primera penicilina semisintética penicilinasa resistente que se introdujo
para uso clínico, por vía parenteral.
Fármaco fue altamente fue altamente eficaz contra infecciones
estafilocóccicas

La cloxacilina y dicloxacilina son bien absorbidas por vía oral.



Usos Clínicos:
Infecciones estafilocócicas de piel
y tejidos blandos.
• Impétigo
• Impétigo ampollar
• Celulitis
• Foliculitis
• Ántrax
• Furunculosis


Aminopenicilinas (Amplio espectro)

Ampicilina
Bacampicilina
Metampicilina
Pivampicilina
Talampicilina
Amoxicilina
Hetacilina
Epicilina
Ciclacilina



Uno de los problemas que tenían el espectro

antimicrobiano de las penicilinas era que no cubrían

a los Gram -

Por eso se crearon las penicilinas de amplio espectro.

La desventaja es que son destruidos por las

betalactamasas.

En las grandes ciudades cada vez existe más

resistencia bacteriana a estas penicilinas.


Usos Clínicos

Otitis media aguda
Neumonía
Infecciones urinarias
Sinusitis causadas
por cepas sensibles.


Usos Clínicos


Efectos secundarios

Cansancio o debilidad no habituales
Rash cutáneo
Urticaria
Diarrea leve
Náuseas o vómitos.


De amplio Espectro
(Antiseudomonas)

Carboxipenicilinas
Carbenicilina
Ticarcilina

Ureidopenicilinas
Mezlocilina
Azlocilina
Piperacilina


De amplio Espectro
(Antiseudomonas)

Estas penicilinas se crearon
para ampliar aún mas el
espectro de las penicilinas Pseudomonas aeruginosa patógeno
nosocomial frecuente que presenta elevada
resistencia a los antimicrobianos y causa
contra los bacilos Gram - y infecciones graves cuando hay alteración de los
mecanismos defensivos del paciente.
controlar las infecciones
nosocomiales por la
pseudomona aeruginosa.


De amplio Espectro
(Antiseudomonas)

Ambos fármacos tienen el mismo
espectro que la Ampicilina pero además
tienen actividad contra proteus indole-
positivos , enterobacter, providencia,
morganella y cepas de P. Aeruginosa.
La Ticarcilina es 2 a 4 veces más activa
sobre P. Aeruginosa.


De amplio Espectro
(Antiseudomonas)

Estos fármacos se pueden administrar por vía
intramuscular o intravenosa, aunque se prefiere es
última porque la vida media de las carboxipenicilinas
es corta (aproximadamente 1 hora).

Las ureidopenicilinas penetran bien en los tejidos y
tiene excelentes concentraciones tisulares,
incluyendo el LCR en pacientes con meninges
inflamadas, y niveles adecuados en hueso para el
tratamiento de osteomielitis.


Cefalosporinas

Son una gran familia de drogas antimicrobiana betalactámicas de amplio
espectro.
Desde su introducción para uso clínico en 1960 han sido ampliamente
usadas.
En comparación con otros agentes han demostrado bajas tasas de
toxicidad y perfiles farmacocinéticos favorables.
Las cefalosporinas son usadas actualmente como agentes de primera
línea para el tratamiento de muchas infecciones incluyendo neumonía,
meningitis y gonorrea.
Muchos de estos agentes ofrecen un mejor espectro de actividad o
ventajas farmacológicas que muchos de las otras drogas disponibles.


Cefalosporinas
Química

Las Cefalosporinas son antibióticos
semisintéticos derivados de la
Cefalosporina C, una sustancia
producida por el hongo
Cephalosporium acremonium.

Este grupo de fármacos están
estructural y farmacológicamente
relacionados con las penicilinas, los
carbapenems y las cefamicinas.


Cefalosporinas
Clasificación y Espectro

Las Cefalosporinas son usualmente
clasificadas en generaciones,
basadas en su espectro de actividad.
Las de 1ª, 2ª y 3ª generación se
encuentran disponibles para
administración oral y parenteral
4ª generación, cuyo uso clínico fue
aprobado en 1997, solo de forma
parenteral.


Cefalosporinas

Pocas se absorben por vía oral
La mayoría se utiliza IV, porque IM es muy
dolorosa
Se excretan principalmente por la orina


Cefalosporinas


Cefalosporinas
Efectos adversos

Similares a todos los ß lactámicos

V.O. Diarrea: es el + frecuente, todas las de amplio espectro por v.o.
pueden dar diarrea por la baja biodisponibilidad, queda mucha cefalosporina
en la luz intestinal

E.V. : flebitis en 1 a 2% de los pacientes.

Hipersensibilidad: Índice de RAM cruzadas entre ß lactámicos 5-10%.
Pseudolitiasis biliar: ceftriaxona, se elimina 50% por bilis, alterando la
calidad de la bilis, pudiendo asociarse a imágenes ecográficas que
confunden con litiasis biliar


Cefalosporinas
Usos clínicos

Son cambiantes:

Profilaxis quirúrgica en cirugía
Tratamiento de neumonía grave en mayores o inmunodeprimidos
Infecciones del SNC
Asociados usados en sepsis
Gonococia (Ceftriaxona)


Cefalosporinas
Usos clínicos

1ª Generación 2ª Generación 3ª generación:

Amplio espectro baja toxicidad, • Orales: H.influenza y • Mejor espectro G- y además

rar vez son de 1ª elección. B.catarralis: sinusitis, otitis serratia y citrobacter

e ITU baja. • Infecciones graves por
V.oral: pueden usarse en Inf. gérmenes resistentes,
• CEFOXITINA:
T.Urinario, CEFTRIAXONA: gonorrea;
p/anaerobios (B.fragilis)
• Son de utilidad en meningitis
Infecciones leves por stafilococos diverticulitis, peritonitis. por neumococo, meningococo,
y otras como celulitis • CEFUROXIMA: neumonia H.influenzae y G-
comunidad (H.infl, K susceptibles,
Abscesos de tejidos blandos NO
neumoniae product de ß- • Indicadas en neutropénicos
en inf.graves. febriles
lactamasas)
4ª generación: = que 3ª


Monobactamicos
Carbapenemes

Aztreonam
Activo Gram -, se administra vía parenteral.

Carbapenemes: Imipenem, meropenemM
Activo gram-, gram+ y anaerobios.

Imipenem: asociación de un antibiótico (tienamiacina),
con un inhibidor de su metabolismo renal (cilastin).


Inhibidores de B Lactamasas

Amoxacilina- ácido clavulanico
Ticarcilina - ácido clavulánico
Ampicilina - Sulbactam
Piperacilina – tazobactam



Objetivos de estos fármacos es ampliar la actividad de las penicilinas

El principal mecanismo de resistencia de las bacterias era la producción
de las betalactamasas, por lo tanto se decidió actuar sobre esas
enzimas.

De acuerdo a lo anterior se combinó un inhibidor de las betalactamasas
con ciertas penicilinas.

Estos inhibidores de las betalactamasas actúan en dos formas:
Por ligamiento de alta afinidad irreversible al sitio catalítico de la
betalactamasa

Por ligamiento directo a las proteínas ligadoras de penicilinas de la bacteria.



Primera combinación oral de una penicilina y un inhibidor
de betalactamasa que apareció en 1984.

 el espectro contra cepas productoras de betalactamasa
de S. Aureus, H. Influenzae, M.catarralis, N. Gonorroeae,
E. Coli.
Muy poca o nula actividad contra Pseudomonas, serratia,
enterobacter , citrobacter y S. Aureus meticilino resistente.



Inactivos contra S. Neumoniae penicilino resistente, el
cual ha empezado a ser un problema mundial de
resistencia bacteriana.
Tienen una buena absorción por vía oral
Pobre unión a proteínas
Vida media sérica de alrededor de 1 hora.
Penetran bien a los tejidos y fluidos extravasculares, y
son excretadas por vía renal.



Usos Clínicos:
Otitis media
Sinusitis
Bronquitis
Infecciones del tracto urinario
Infecciones de la piel y tejidos blandos.


Usos Clínicos

OTITIS MEDIA AGUDA



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