Antidiabéticos - hipoglicemiantes orales

HIPOGLICEMIANTES
ORALES
TatianaVergara Amaya
Medicina Interna
6MHB

Introducción
 La diabetes mellitus es un trastorno del
metabolismo en el cual la acción de la insulina está
disminuida o ausente.
 Clásicamente se describen dos tipos de DM:
DM 1 o insulino-dependiente (5-10%).
DM 2 (90-95%):
Predominantemente insulino-resistente.
Predominantemente insulino-deficiente.
Sobreproducción de glucosa hepática; diabetes
gestacional y otros tipos secundarios a
medicamentos, enfermedades pancreáticas,
hormonales, etc.
La dieta y estilos de vida saludables son los pilares
no medicamentosos del manejo del paciente con
diabetes o síndrome metabólico.
Tomado del libro: Principios de farmacología en terapéutica, 6ª edición, Editorial médica Celsus.

Inventario
 Secretagogos:
Sulfonilureas, meglitinidas.
 Sensibilizantes a la insulina:
Biguanidas, tiazolidenionas.
 Inhibidores de alfa glucosidasa:
Acarbosa, miglitol, voglibosa.
 Moduladores de incretinas:
Agonistas y análogos exenatida, liraglutida.
Inhibidores de la enzima DPP-4 sitagliptina,
vildagliptina, saxagliptina y linagliptina.
 En desarrollo o aprobados en algunos países:
Inhibidores del transportador renal de sodio/glucosa:
dapaglifozina, empaglifozina.
Aleglitazar: pramlintide, mecasermin.

Sulfonilureas
 Estimulan liberación de insulina al unirse al
receptor de superficie SUR, que bloquea
canales de potasio dependientes de ATP en
la célula beta del páncreas.
 De ese modo despolarizan la membrana e
ingresa el calcio, señal que hace que se libere
insulina por exocitosis.
 Otras acciones como secreción de glucagón
y mejoría de actividad periférica de la
insulina en diabéticos tipo 2, especialmente
con glimepirida.
https://medlineplus.gov/spanish/ency/esp_imagepages/19828.htm

Sulfonilureas
Representantes
Relacionados con el tiempo de aparición:
Primera generación:
Clorpropamida y tolbutamida (poco uso en la
actualidad).
Segunda generación:
Glibenclamida o gliburida, glipizida, glicazida y
glimepirida.

Sulfonilureas
Farmacocinética
 Buena absorción vía oral.
 Pueden administrarse con comidas menos la glipizida
pues su absorción se retardaría hasta 40 minutos.
 Alta unión a proteínas plasmáticas.
 Metabolismo hepático, excreción urinaria.
 t ½ de 2 a 4 horas para glipizida, 9 horas para
glimepirida, 10 a 12 para glicazida y 4 a 10 horas para
glibenclamida.
 La glibenclamida se concentra en las células
pancreáticas lo cual alarga su efecto hasta por 24 horas
y se manifiesta con hipoglicemia prolongada.

RAMS
Sulfonilureas
Precauciones y
contraindicaciones
Hipoglicemia, GI, hipersensibilidad tipo rash o
urticaria, discrasias sanguíneas como
agranulocitosis.
Hiponatremia secundaria en pacientes geriátricos o
con falla cardiaca o cirrosis hepática o con uso de
tiazidas.
Glipizida y glibenclamida leve efecto diurético.
Aumento de peso en algunos pacientes.
NO en embarazo, ellas deben tratarse con insulina.
NO en situaciones de estrés como cirugías, traumatismos o infecciones
severas, o en urgencia (acidosis, estado hiperosmolar).
Pacientes más susceptibles a hipoglicemia y complicaciones: > 65 años,
alteración función renal o hepática, malnutrición y que reciban
medicamentos que interactúen con ellas.
Hipersensibilidad cruzada con otros sulfonamídicos como sulfas y
tiazidas.
15 a 20 % de estos pacientes no responderán a la medicación.
¡Uso con warfarina puede
aumentar efecto
anticoagulante!

Usos
Sulfonilureas
Diabetes mellitus tipo 2 que no ha podido
controlarse con dieta y ejercicio, en particular el
subgrupo de pacientes insulino-deficientes.
Debe iniciarse con dosis bajas e incrementar a
necesidad cada 1-2 semanas, hasta el control o
alcanzar las dosis máximas.
Nombre genérico Nombre comercial Presentación y
concentración
Dosis
Glibenclamida
(gliburida)
Euglucon,Glibens Tab 5 mg 2,5-20 mg/día, repartidos de 2 a 3
tomas.
Glicazida Diamicron
Diamicron MR
Tab 80 mg
Tab 30 mg de liberación
modificada
80-240 mg/día.
Do. Inicial: 60 mg en una sola toma
al desayuno.
Glimepirida Glimerid,Gliride Tab 2 y 4 mg 1-4 mg/día.

Biguanidas
Metformina
Revierte la insulino – resistencia del paciente con síndrome
metabólico y diabetes.
Inhibe la producción mitocondrial de ATP y el consumo
energético del hepatocito, bloqueando la gluconeogénesis,
la síntesis del colesterol y la producción hepática de
glucosa.
Re-sensibiliza el receptor de insulina en el músculo y tejido
adiposo.
Transloca Glut-4 y aumenta la captación de glucosa.
No es un hipoglicemiante sino un antihiperglicemiante.
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1665-11462008000600012

Biguanidas
Metformina
Se absorbe en el intestino delgado con biodisponibilidad de 50-
60%.
No se une a proteínas plasmáticas.
T ½ de eliminación de 1.5 a 4.5 horas.
Eliminación en orina en forma no metabolizada.
Reacciones adversas
• Hipoglicemia asociada a otros hipoglicemiantes.
• Anorexia, náuseas, diarrea y sensación de sabor metálico.
• Acidosis láctica (si hay dosis excesivas, insuficiencia renal, o
estados que aumentan la producción de lactato).

Biguanidas
Metformina
Precauciones y contrandicaciones:
 NO en insuficiencia renal, hepática, cardiaca o respiratoria.
NO en ayuno prolongado, mal nutrición, deficiencias de B12 o
ácido fólico, deshidratación, alcoholismo y antecedentes de
acidosis láctica o cualquier afección que predisponga a ella.
NO en embarazo y lactancia ni diabéticos que tienden a
cetosis.
Suspender antes y 2 días después de Rx con medios de
contraste yodados.
Monitorizar periódicamente lactato plasmático y suspender si
los niveles exceden los 3mM/L.

Biguanidas
Metformina
Usos y dosis:
 Diabéticos tipo 2, en particular insulino-resistentes
( ↓ mortalidad total y cardiovascular).
Síndrome metabólico y se evalúa en la reducción
de peso.
Efectivo para restituir ovulación en el síndrome de
ovario poliquistico.
Do. Inicial 500mg 3 veces al día u 850 mg dos
veces al día. Con o después de las comidas,
aumentando gradualmente a necesidad sin
sobrepasar los 2550 mg/día.
 Lo asocian con otros hipoglicemiantes orales.
Disminuye la absorción de
vitamina B12.
La cimetidina, trimetropin,
procainamida, digoxina,
quinidina y vancomicina
pueden ↑ concentraciones
sanguíneas.
Algunos fármacos con
actividad hiperglicemiante
pueden contrarrestar su
acción.

Biguanidas
Metformina
Presentaciones y dosis:
NOMBRE GENÉRICO NOMBRE COMERCIAL PRESENTACIÓNY
CONCENTRACIÓN
Meformina Glucophage, Gliformin, Dimefor,
Glucaminol
Tab. 500, 850 y 1000 mg
Metformina + glibencamida BI - Euglucon Metformina 250-500 mg +
glibenclamida 1,25, 2,5 o 5 mg
Metformina + Glimepirida Amaryl M 1-2 mg+ 250-500 mg

Tiazolidindionas
 Troglitazona , rosiglitazona, pioglitazona, ciglitazona,
englitazona.
 Trogli y rosi retiradas por hepatotóxica y aumento riesgo
falla cardiaca, IAM, ACV y muerte.
 Solo se comercializa pioglitazona sola o asociada a otros
hipoglicemiantes, pero múltiples restricciones por efectos
adversos.
 Mejora la respuesta de los tejidos blanco a la insulina, por
unión a los receptores nucleares PPAR-gamma y al RXR,
presentes es músculo y adipocitos, los cuales promueven
transcripción de genes insulino-sensibles, que regulan la
glucosa y el metabolismo lipídico.
 Estimulación de PPAR-gamma aumenta la expresión del
transportador GLUT – 4.

Tiazolidindionas
 Disminuyen la gluconeogénesis hepática.
 Biodisponibilidad del 80%.
 Alta unión a proteínas.
 Metabolismo por CYP2C8 y CYP3A4.
 Eliminación por heces.
 T ½ de 7 horas pero sus metabolitos activos duran
hasta 24 horas.

Tiazolidindionas
Reacciones adversas
χ ↑ del volumen plasmático y edemas, riesgo en ICC.
χ Riesgo falla cardiaca por pioglitazona + insulina.
χ Usados con otros hipoglicemiantes favorecen hipoglicemia.
χ Anemia, cefalea, diarrea, infecciones respiratorias, dorsalgias y ↑ de
peso.
χ Riesgo de fracturas en mujeres.
χ CA vesical, neumonía y alteración agudeza visual por empeoramiento
del edema macular diabético.
Precauciones y contraindicaciones
• Pruebas de función hepática antes y durante el tratamiento.
• NO en DM 1, con cetoacidosis, embarazo o lactancia, niños.
• Reanuda ovulación en mujeres que no ovulaban, recomendar anticonceptivo.
• NO en insuficiencia cardiaca sintomática ni en osteoporosis y con riesgo de
fracturas.
• La disminución de la glicemia se puede retardar hasta los 3 o 4 meses de
tratamiento.

Tiazolidindionas
Interaciones:
 Con otros hipoglicemiantes favorece hipoglicemias.
 Inductores o inhibidores de las isoenzimas 2C8 y 3 A4 modifican
niveles plasmáticos.
Usos:
 DM 2 insulino-resistentes.
Nombre genérico Nombre comercial Presentación y
concentración
Dósis
Pioglitazona Actos, Glusemin,
Duplot
Tab 15 y 30 mg 15 a 30 mg una vez al
día aumentando a
necesidad. Máx. 45 mg
día.

Activadores de
incretinas
 Las incretinas (péptido-1 análogo del glucagón
GLP-1 y péptido inhibidor gástrico o péptido
insulino trópico dependiente de glucosa GIP),
son hormonas liberadas en el intestino luego
de ingestión de alimentos ricos en glucosa, las
cuales estimulan la liberación y producción de
insulina y estimulan la proliferación y absorción
de las células beta del páncreas e inhiben su
apoptosis. RetardanVaciamiento gástrico,
aumentan la saciedad y disminuyen peso.

Incretinomiméticos
(parenterales)
Exenatida
Obtenido de la glándula salival del monstruo de Gila, y tiene analogía del
53% con GLP-1 lo que confiere agonismo sobre el receptor de éste, pero es
resistente a la enzima DPP-4.
Así promueve liberación de insulina de las células beta pancreáticas.
Administración sub cutánea, excreción renal.
Liraglutida
Riesgo tumores tiroideos de células C, no se comercializa en Colombia.
Dulaglutida y lixisenatida
Mayor duración de acción y menos potencial inmunogénico.

Inhibidores de
la Dipeptidil
sintasa IV
DPP - 4
 Sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y
linagliptina.
 Inhiben la proteína DPP-4 (ez. que activa las
incretinas GIP y GLP-1).
 Buena abs. GI, biodisp. 80%.
 Metabolismo CYP3A4/2C8 y eliminación renal
(sitagliptina).
 t ½ 10 a 12 horas.
 Solo se elimina el 22% por vía renal
(vildagliptina).
 Eliminación hepática 80% y renal 5%
(linagliptina).

Inhibidores de
la Dipeptidil
sintasa IV
DPP - 4 Precauciones y contraindicaciones
 No en reemplazo de insulina en DM 1 o
cetoacidosis.
 No en embarazo, pueden pasar por la leche.
Reacciones adversas
• Cefalea, mareos, nasofaringitis y otras infecciones
del tracto respiratorio superior y urinarias.
• Nauseas, dolor abdominal, vómito y diarrea.
• Pancreatitis y reacciones de hipersensibilidad.

Inhibidores de
la Dipeptidil
sintasa IV
DPP - 4
Usos y dosis
 DM 2 solos o en combinación con
tiazolidindionas.
 Sitagliptina 100 mg una vez al día.
 Vildagliptina 50 a 100 mg/día repartidos en una
o dos tomas antes de las comidas. Reajustas en
insuficiencia renal.
Fármaco Presentación y concentración
Sitagliptina Sitagliptina + metformina tab. 100 mg
Tab. 50/500 mg y 50/1000 mg
Vildagliptina Tab 25, 50 y 100 mg
Saxagliptina Tab 2.5 y 5 mg
Linagliptina Tab 5 mg

Inhibidores de
la alfa-
glicosidasa
 Acarbosa y miglitol.
 Inhiben enzimas glicosidasas de las vellosidades intestinales,
retardando así el desdoblamiento de los polisacárdios a
monosacáridos como la glucosa, que es la forma en que se
absorben los carbohidratos, de este modo hay menos
glucosa disponible para su absorción.
 No impide la absorción sino la formación de glucosa.
 En hipoglicemia puede darse glucosa vía oral para corregirla.
 Actúa en intestino delgado.
 Poca absorción sistémica.
 No hay metabolismo.
 Lo absorbido se elimina por orina, lo no absorbido en heces.

Inhibidores de
la alfa-
glicosidasa
Reacciones adversas:
 Su concentración ↑ en intestino grueso generando
diarrea, distensión y flatulencia, que se minimizan con el
incremento gradual y el tiempo de uso.
 Acarbosa>300mg/día aumento transaminasas hepáticas.
Precauciones y contraindicaciones:
 Afecciones gastrointestinales, hepáticas o cetoacidosis
diabética.
 No embarazo y lactancia.
 Pueden interferir absorción o metabolismo del hierro, ↓
biodisponibilidad de la ranitidina y del propanolol.

Inhibidores de
la alfa-
glicosidasa
Usos y dosis:
 DM 2.
 Dosis varía de 50 a 100 mg/día,
comenzando con dosis bajas y
ascenso gradual cada 6-8 semanas.
Nombre genérico Nombre comercial Presentación y concentración
Acarbosa Glucobay, Precose Tab 50 y 100 mg
Miglitol Diastabol, Glyset Tab 50 mg

Meglitinidas
 Repaglinida y nateglinida.
 Igual que sulfonilureas incrementan secreción de
insulina durante la fase temprana de su liberación. Se
unen a un sitio diferente del canal de K de las
sulfonilureas.
 Disminuye picos de glicemia postprandial.
 Deben administrarse antes de las comidas principales.
 Absorción GI rápida, alta unión a proteínas.
 Repaglinida metabolizada por CYP3A4 y nateglinida
por CYP2C9 y 3 A4.
 Excreción vía renal.
 t ½ de 1 a 1.5 horas.

Meglitinidas
Reacciones adversas:
 Hipoglicemia (bajo riesgo).
 Bronquitis, sinusitis e infecciones de vías respiratorias
superiores.
 Alergias, angina, IVU, cefalea, nauseas, constipación,
arritmias, parestesias, leucopenia, trombocitopenia.
 Efecto hipoglicemiante incrementado por AINES, iMAOs, beta
bloqueantes no selectivos, warfarina y alcohol.
 Eficacia reducida por diuréticos, glucocorticoides y hormonas
tiroideas.

Meglitinidas
Usos:
DM 2, alternativa, cuando no se tolera o esta contraindicado la
metformina.
Se usan solos o combinados con metformina o tiazolidindionas.
Fármaco Presentación y concentración Dósis
Repaglinida Tab 1 y 2 mg Inicio 0.5 mg si no han recibido
hipoglicemiante antes o si
HbA1C <8%.
Nateglinida Tab 60 y 120 mg 120 mg, 10 minutos antes de
las comidas p/pales.

Inhibidores del
cotransportador
renal de
sodio/glucosa
SGLT2
 Canaglifozina, dapaglifozina, serglifozina y
empaglifozina.
 Introducidos recientemente.
 Reabsorción de glucosa.
 SGLT2 se expresa solo en riñones.
 Asociados con CA vesical e infecciones
genitourinarias.

Aleglitazar
 Análogo sintético de la amilina, hormona producida por
células beta y secretada junto con la insulina.
 Retarda vaciamiento gástrico por mecanismo vagal y
disminuye secreción de glucagón.
 Utilidad en glicemia postprandial.
 Admin. Sub cutánea.
Pramlintida
 Nuevo grupo de los glitazares.
 Agonista PPARα y PPARγ.
 Rápida absorción oral.
 Vida media de 6 a 9 horas.
 Eliminación por heces.
 Aumento riesgo de muerte, IAM y ACV.

Enfermedad
renal
crónica
 A medida que ↑ la albuminuria y ↓ disminuye la filtración glomerular
estimada, el paciente con DM2 presentaba + eventos
cardiovasculares y renales.
 Riesgo doble de hipoglicemia grave.
 Vida fármacos hipoglicemiantes ↑ en ERC.
 Objetivos de control glucémico en ERC: HbA: 6,5 – 7% (ERC leve).
 En ERC metabolitos de fármacos de eliminación renal duran más
tiempo en el riñón y por ende se potencia su efecto.
RicardoGómez, Alberto Martínez, Sara Artola, José Górriz, Edelmiro Menéndez. Documento de Consenso sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente con enfermedad renal
crónica. Revista Nefrología 2014.

Sulfonilureas (glibenclamida, glimepirida)
• No de elección en ERC, se acumulan en riñón,
menor riesgo hipoglicemias graves.
• Usar ajustando dosis y monitorizando función
renal.
• No usar siTFG >45ml/min/1,73m2
• No se podrían eliminar por diálisis pues se
metabolizan en el hígado.
Glinidas
• Secretagogos  pueden dar hipoglicemias
aunque con menor riesgo.
• Metabolismo hepático, 10% eliminación renal.
• Repiglinida se puede usar en cualquier grado
de insuficiencia renal, incluso si tiene diálisis,
iniciando con bajas dosis de 0.5 mg.
• Nateglinida no recomendada en ERC.
Metformina
Menos riesgos hipoglicemia, beneficios a largo
plazo
1. NO recomendada siTFG <60 ml/min/1,73m2
y monitorizar anualmente función renal.
2. SiTFG 30-45 reducir al 50% la dosis,
monitorizar función renal cada 3 meses y no
iniciar nuevos tratamientos.
3. Evitar siTFG <30 ml/min/1,73m2
Glitazonas
• Metabolismo hepático, casi no excreción en orina
(2%). No acumulación metabolitos activos.
• No afecta función renal.
• Pioglitazona no hipoglucemia, mejora perfil
lipídico, beneficio CV y nefroprotector en ERC.
• Retención hidrosalina si se combina con insulina.
• ↑ riesgo osteoporosis y fracturas (menopáusicas).
• ↑ riesgo CA vejiga e ICC.
• Precaución si TFG <60, Evitar si TFG <30.

Inhibidores de alfa glucosidasa
• Acarbosa y miglitol se acumulan metabolitos.
• No recomendados: potencial toxicidad hepática,
reacciones adversas gastrointestinales.
Inhibidores de dipeptidil peptidasa 4:
• Sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y
linagliptina.
• Bajo riesgo hipoglicemia (↑ secreción insulina).
• Eliminación renal sin metabolizar (sitagliptina)
y los demás como metabolitos activos.
• Ajuste dosis de TFG <50.

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