Este documento resume la historia y clasificación de los antihipertensivos, así como sus mecanismos de acción, indicaciones y efectos adversos. Los antihipertensivos se clasifican en diuréticos, simpaticopléjicos, vasodilatadores, bloqueadores de canales de calcio, inhibidores de la ECA y antagonistas de receptores AT-II. El documento describe cada clase de fármacos, sus ventajas e inconvenientes, y cuando se recomiendan para el tratamiento de la hipertensión.

1. INDICACIONES ESPECIFICAS DE LOS ANTIHIPERTENSIVOS VIII CONGRESO DE FARMACOLOGIA ESCUELA NACIONAL DE MEDICINA Y HOMEOPATIA IPN DR JAIRO ARMANDO RODRIGUEZ FERNANDEZ PROFESOR DE FISIOLOGIA 1, ENMH CARDIOLOGO HGZ 24 IMSS

2. TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSION ESCENCIAL : 1930 A a la Z Animase Mistletoe Benzyl Benzoate “Natheim” Bath Benzyl SuccinateNitroscleran Calcium Diuretin Potassium Sulphocyanate Calcium Salts and low Protein Diet Radiation to the Skull Corpus LuteumRadium Water Rice and fruits (Kempner) DesecinSubtonin Diathermy Sodium Sulphocyanate Irradiation of the Suprarenal Region Theominal Liver Extract Thyroid and Potassium Lumbar SympathectomyPermanganateLuminal Watermelon Extract Ayman, JAMA 1930; 95:246.

3. Tratamiento de la Hipertensión1937 “El tratamiento de la hipertensiónes, en símismo, unadifícily despesperantetarea en el estadoacual de conocimientos y de hecho, hastadondesabemos… La hipertensiónpodría ser un importantemecanismocompensadorque no debieracontrarrestarseauncuandotengamos la certeza de podercontrolarla.” —Paul Dudley White, 1937

4. EFICACIA TERAPEUTICA DE LOS DIFERENTES ANTIHIPERTENSIVOS 1940-1990 Eficacia terapeutica ANTIHIPERTENSIVOS Ideal Muy buena Buena Moderada inadecuada MINOXIDIL METILDOPA GUANETIDINA CLONIDINA BETABLOQUEADORES PRAZOSIN DIURETICOS RESERPINA HIDRALAZINA BLOQUEADORES GANGLIONARES 1940 1950 1960 1970 1980 1990

5. ¿Cuándo iniciar terapia farmacológica para la HTA? Agrupación según Grado de Riesgo Grupo A Grupo B Grupo C Categoría Cambio estilo de vida Cambio estilo de vida Sólo si IC, diabetes o IRC Prehipertenso Cambio estilo de vida por 6 m; considerar de inicio si fxs riesgo x’s HTA - Etapa 1 Cambio estilo de vida por 12 m Tx farm y cambio estilo de vida HTA - Etapa 2 y 3 Tx farm y cambio estilo de vida Tx farm y cambio estilo de vida Tx farm y cambio estilo de vida JNC VI Arch Intern Med 1997; 157:2413

6. Como y cuandoincrementar o agregaragentes Cuandoempezar con dos o másmedicamentos?

8. We would generally recommend titration of drugs that are not given at full dose after 1-4 weeks, or adding additional drugs for those patients not at goal blood pressure.

10. Terapia Farmacológica Clasificación 1. Diuréticos 2. Simpaticopléjicos 3. Vasodilatadores 4. Bloqueadores Canales de Ca++ 5. Inhibidores de la ECA 6. Antagonistas Receptores AT-II

11. Diuréticos Clasificación: 1. Tiazídicos 2. de Asa 3. Ahorradores de K+ Consideraciones: - Actualmente los más utilizados en U.S.A. - Eficacia comparable a demás anti-HTA - Ideales para inicio terapia farmacológica - Indicaciones muy específicas

12. Diuréticos Tiazídicos Agentes: Reales tiacidas; indapamida, clortalidona Mecanismo de Acción Depleción de Volumen Depleción de Na+ Efectos a corto y largo plazo según mecanismo Considerados más eficaces que demás diuréticos Disminuyen el Ca++ excretado en orina: beneficio paradójico para la HTA (ventaja sobre de los de Asa)

13. Diuréticos Tiazídicos Efectos Adversos Precaución a dosis altas (mayores de 25 mg), muerte repentina Más comunes: impotencia sexual (¿cómo?) e hiperuricemia Hipokalemia si no se combina con Ahorrador de K+: arritmias! Elevación de valores de LDL, trigs, colesterol con HDL  resistencia a la insulina ¿Cuándo usar? Ideales para inicio tx farmacológico, a bajas dosis Para tx a largo plazo siempre añadir espironolactona, amilorida Disminuye efectividad en IRC... no usar

15. Anterior los hace menos preferidos, pseudotolerancia

16. Comparte adversos de Tiacidas, incluye efectos en HDL, etc.

17. Ventaja de vía i.v.¿Cuándo usar? Urgencias hipertensivas Para tx a largo plazo siempre añadir espironolactona, amilorida Excelentes para la HTA relacionada con IRC INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA

18. Diuréticos Ahorradores de K+ Espironolactona, Amilorida, Triamtereno Mecanismo de acción distintos: efecto final igual Potencializan efectos otros diuréticos y evitan hipokalemia Más efectivos que adm de suplementos de K+ o dieta Menos elevación de valores de LDL, trigs, colesterol con HDL Efectividad como antiHTA es débil ¿Cuándo usar? FALLA CARDIACA: ESPIRONOLACTONA Combinación con diuréticos depletadores de K+ HTA relacionada con hiperaldosteronismo i-ECA talvez sean más efectivos...

19. Simpaticopléjicos

20. Simpaticopléjicos de Acción Central Metildopa inhibidor DOPA descarboxilasa Metilnorepinefrina agonista receptores α2

21. Simpaticopléjicos de Acción Central Metildopa Efectos Adversos: meds de acción central Centrales: Somnolencia, pesadillas, depresión,  líbido, boca seca, galactorrea *Antidepresivos Tricíclicos acción No Centrales: hepatotoxicidad, bradicardia severa, anemia hemolítica ¿Cuándo usar? Efectivo medianamente pero adversos limitan su utilidad a pacientes muy selectivos Añadir diurético Elección en embarazo No  flujo renal... util en HTA + IRC

22. Simpaticopléjicos de Acción Central Clonidina Agonista receptores α2 (Guanabenz, Guanfacina) Desventajas Adversos más leves (sedación, resequedad, depresión, mareo, etc.) HTA (rebote) Intoxicacion constituye emergencia, crisis hipertensiva ¿Cuándo usar? Emergencias hipertensivas! (aunque se adm vía oral) Pctes con HTA moderada + IRC (flujo renal)

23. Simpaticopléjicos Bloq’s Ganglionares Trimetafán Antagonista receptor colinérgico Toxicidad limita su uso Notas Su acción depende mucho de cantidad en vasos, por lo que posición es importante (Trendelenburg) Disminuye T.A. y pendiente de presión en Aorta Adversos incluyen íleo paralítico, disfunción vesical, resequedad bucal, visión borrosa ¿Cuándo usar? Disección de aorta, administración intravenosa impte

24. SimpaticopléjicosBloq’sNeuronales (PERIFERICOS) Guanetidina, Guanadrel Aprovecha recaptación Norepinefrina Desplazamiento en vesículas almacenadoras (antag no comp) Notas Bloquea acción periférica S.N.S., muy efectivo Adversos :hipotensión sintomática en ejercicio, disfunción sexual (ey. retrógrada) , constricción vías aéreas Posible  transitorio de N.E. por desplazamiento lo hace contraindx para feocromocitoma No efectos centrales ¿Cuándo usar? Pacientes con HTA severa resistente

25. Simpaticopléjicos Bloq’s Neuronales Reserpina Inhibe captación N.E. y dopamina en vesículas Acción antiHTA central y periférica Notas Adversos potencialmente serios: depresión e incapacidad para concentrarse, constricción vías aéreas Recuperación toma de días a semanas (vesículas nuevas) Otros adversos frecuentes: diarrea, cólicos y  secreción HCl por predominio parasimpático ¿Cuándo usar? Pacientes con HTA severa resistente

26. Antagonistas Adrenérgicos -bloqueadores Mecanismo de acción (2), posiblemente 3 Efectivos como antiHTA, buenos para inicio tx Notas Tienden a producir rebote al suspenderse de forma subita Diferencias mayores (antagonista vs agonista parcial; selectivo vs no select) entre bloq’s no cambian efectividad Adecuados para cualquier grado de HTA Adversos sí dependen de diferencias trigs HDL

27. -bloqueadores Propranolol Inhibidor  no selectivo No selectividad lo contraindx en diabetes (relativo) y asma (completo) Efecto primer paso importante Penetra al SNC por lo que adversos centrales como fatiga, insomnio, depresión, irritabilidad... Adversos potencialmente serios: hipotensión severa (i.v.), bradicardia severa, otros. Metoprolol y Atenolol Inhibidores 1 selectivo Selectividad no quita precaución M: penetra al SNC, adversos centrales A: se excreta sin cambios (dosificación menor), no penetra en el SNC

28. -bloqueadores Nadolol, Carteolol, Betaxolol Pobremente metabolizados, excreción sin cambios Nadolol de duración prolongada, mayor complianza Cuidado en IRC Pindolol, Acebutolol Agonistas parciales receptores  Mec Acción:  RVP sin mayores efectos cardíacos Ventaja para pctes con bradicardia, ICC o enfmd vasc. perif.

29. Antagonistas Adrenérgicos α-bloqueadores (Prazosina, Terazosina, Doxazosina) Bloquean recs α1 de arteriolas y vénulas Medianamente efectivos (mejor en combo) Más efectivos que no selectivos α, permiten acción α2 Notas P: c/8hrs, T: c/24hrs, D: c/24hrs Tienden a producir hipotensión postural (erecto) Adversos incluyen vértigos, cefaleas, palpitaciones, y  FC a corto plazo (-blockers combo) Fenómeno de primera dosis 50% pctes (recomendar p.m.) Ventaja: No efectos en lípidos, talvez mejoran Adecuados para tx de cualquier grado HTA (combo)

30. Simpaticopléjicos Antag’s Adrenérgicos Bloqueadores Adrenérgicos Mixtos Labetalol Acción  : α= 3 : 1 La acción  es no selectiva Notas Efecto mayormente en RVP, no tanto cardíaca Ideal para tx emergencias hipertensivas (i.v.) A largo plazo buena efectividad, adversos de ambos receptores

31. Vasodilatadores Hidralazina Mecanismo de acción:  GMPc ? NO? Efecto directo en arteriolas, ninguno en vénulas Notas Vía: oral, i.m., i.v Metabolismo principal: acetilación Adversos: Comunes: relación con SNS; cefalea, vértigo, nausea, rubor, taquicardia, angina, M.I., retención de líquido Solución: diuréticos y -bloqueadores No Comunes: lupus likesyndrome (anemia hemolítica, vasculitis y glomérulo-nefritis rápida)(artralgia, mialgia)

32. Vasodilatadores Hidralacina ¿Cuándo usar? HTA moderada a severa – útil en emergencias embarazo Combinación para menos efectos adversos Contraindx. en I.M., feocromocitoma y usualmente pctes>40 a

33. Vasodilatadores Minoxidil Mecanismo de acción: apertura canales K+ (hiperpolarización) Efecto directo en arteriolas, ninguno en vénulas (> potencia) Vía: oral, no parenteral Vida ½ corta, permanencia por 24 hrs Adversos: Vasculares/Cardíacos: relación con SNS (= a hidralacina) Solución: diuréticos y -bloqueadores *Cambios en EKG (onda T) no isquémicos Otros: hipertricosis (Regaine™) ¿Cuándo usar? HTA severa, no en mujeres Contraindx en M.I., feocromocitoma

34. Vasodilatadores Nitroprusiato de Na+ Mecanismo de acción:  GMPc (directo o por NO) Efecto directo en arteriolas e = en vénulas Vía: parenteral; inicio rápido (segs.), desaparición rápida Efecto en GC según condición cardíaca (en insuficiencia ) Compuesto fotosensible Contiene cianuro (metabolismo mitocondrial), cuidado con toxicidad Adversos: Corto plazo: hipotensión ortostática, náusea, vómitos Cianuro: no común, tx con tiosulfato e OH-cobalamina (fatiga, nausea, anorexia, desorientación y psicosis)

35. Vasodilatadores Nitroprusiato de Na+ ¿Cuándo usar? Urgencias hipertensivas, vía parenteral (infusión por bomba) Contraindx si no posibilidad de monitoreo constante Otros usos: M.I. (reduce gasto O2), reducir sangrado qx.

36. Vasodilatadores Diazóxido Mecanismo de acción: estimula canales de K+ Efecto directo en arteriola, no en vénulas Vía: parenteral; sólo para urgencias Aumento en el gasto cardíaco y en perfusión cardíaca Adversos: Corto plazo: hipotensión severa (< riesgo que Nitroprusiato) Otros: hiperglicemia (inhibe células ) y retención de agua y sodio ¿Cuándo usar? Urgencias hipertensivas, no monitoreo necesario si se inicia con bajas dosis

37. Vasodilatadores – Bloq’s Canales Ca++ Verapamil, Diltiazem, Nife, Nitren, Amlodipina Mecanismo de acción: antagonizar canales de Ca++ Diferentes tipos (dihidropiridinas más conocidos) Efecto directo arterial >>> venoso Algunas diferencias según tipo de Antagonista:

38. Vasodilatadores – Bloq’s Canales Ca++ Efectivos como antihipertensivos Todos disminuyen el GC, por tanto consumo de O2  TFG (vasodilatación); diuréticos  su efectividad Adversos: Todos: mareo, rubor, cefalea, edema D, V: bradicardia V: constipación Dihidropiridinas: nausea, pirosis, debilidad, taquicardia ¿Cuándo usar? HTA en cualquier etapa, uso crónico NO EN HTA en pctes con insuficiencia cardíaca ni IM Otros: antianginosos Contraindx. en bloqueos A-V mayores de 1er grado ?

39. Inhibidores de la ECA Cininasa II, Peptidil-dipeptidasa No es específica para la Angiotensina I (108 AA’s) Otros sustratos: bradicininas, sust P, encefalinas Acciones de la Angiotensina II Vasoconstricción arteriolar >>> venoso (también por cambios en el SNA)  secreción aldosterona Vasoconstricción renal Vasoconstricción renal, inhibe secreción renina Efecto dipsinógeno Hipertrofia cardíaca

42. I-ECA Enalapril, Captopril, Ramipril, Quinapril, otros... Mecanismo de acción: inhibir selectivamente la enzima CA  Metabolismo bradicininas Vía: oral más común, i.v. para emergencias Todos efectivos antihipertensivos C: vida ½ corta; E: intermedia; R,Q: larga Beneficio para diabéticos,  proteinuria  Hipertrofia ventricular Actualmente uno de los anti-HTA más tolerados Adversos: Comunes: hipotensión 1era dosis, tos, pérdida de gusto, rash, leucopenia Otros: IRA en estenosis renal bilateral

43. I-ECA Enalapril, Captopril, Ramipril, Quinapril, otros... ¿Cuándo usar? HTA en cualquier etapa, uso crónico Urgencias hipertensivas (valorar la vía)(sólo E viene para i.v.) HTA en pctes con insuficiencia cardíaca HTA en pctesdiabéticos Post infarto del miocardio (antes de las 1as 6 horas) Contraindx en estenosis renal bilateral Contraindx en embarazo (2do y 3er trimestre) Contraindx en hiperpotasemia

44. Antagonistas Receptores AT-1 Losartan, Valsartán, Candesartán, Irbesartán, etc Mecanismo de acción: antagonizar receptor de Ang-II Ningún efecto en bradicininas  efectividad como anti-HTA Efectividad comparable con demás anti-HTA Precio hasta 4 X mayor que I-ECA L: vida media corta (3hrs), Otros: intermedio, Telmi: 18 hrs No han demostrado grandes ventajas sobre I-ECA Nefroprotección es su objetivo mayor actualmente Adversos: Comunes: cefalea, mareo, infxs vías resp altas, dorsalgia Ausencia de TOS!

45. Antagonistas Receptores AT-1 Losartan, Valsartán, Candesartán, Irbesartán ¿Cuándo usar? Pcte que haya rechazado i-ECA por tos Pcte que pueda pagar el tx. diario HTA en pctes con insuficiencia cardíaca, no de 1era línea Protección renal (microalbuminuria) en HTA / Sdre. Metabólico Contraindx en estenosis renal bilateral Contraindx en embarazo (2do y 3er trimestre)

46. INHIBIDORES DIRECTOS DE RENINA ALISKIREN PRIMER INHIBIDOR DIRECTO DE RENINA USADO EN TODOS LOS TIPOS DE HIPERTENSION PRIMARIA Y SECUNDARIA TODOS LOS GRADOS DE HAS COMO MONOTERAPIA Y COMBINADO CON OTROS ANTIHIPERTENSIVOS ARA 2 Y TIAZIDAS. 150-300mg+hct o solo

47. Recomendaciones de la OMS y la Sociedad Internacional de Hipertensión (SIH) de 1999 para el Manejo de la Hipertensión

50. Manténgase informado…