Este documento describe las propiedades y clasificación de diferentes tipos de hipnóticos como benzodiacepinas, barbitúricos y otros. Explica su mecanismo de acción a través del sistema GABAérgico y sus efectos en el sistema nervioso central y otros órganos. También compara las diferencias entre benzodiacepinas y barbitúricos en términos de absorción, metabolismo, excreción y acción farmacológica.

1. Dr. Alejandro Guerrero De León

2. Ansiolíticos e hipnosedantes

3. Psicofármacos
• PSICOLEPTICOS O
DEPRESORES
SIQUICOS:
• Ansiolíticos o
tranquilizantes menores.
• Neurolépticos,
tranquilizantes mayores o
antisicóticos.
• Antidepresivos o
timolépticos.
• Hipnóticos
• PSICANALEPTICOS O
ESTIMULANTES
PSIQUICOS
• PSICODISLEPTICOS O
PERTURBADORES
SIQUICOS (drogas
alucinógenas)

5. Clasificación de los hipnóticos.
Barbitúricos (Hipnóticos de primera Generación):
•Secobarbital
•Amobarbital
•Pentobarbital
Benzodiacepinas (Hipnóticos de segunda generación):
•Triazolam
•Flunitrazepam
•Nitrazepam
•Midazolam
Hipnóticos de nueva generación (Hipnóticos de tercera generación):
•Zolpidem
•Zopiclona
•Zaleplon
Otros medicamentos con efectos sedantes y usados como hipnóticos:
•Entidepresivos sedantes: Trazodone, Doxepina, Mianserina,Nefazodone, Trimepramina,
Mirtazapina.
•Neurolépticos sedantes: Levomepromazina, Ciamemazina
Medicamentos moduladores del sueño:
•Melatonina
•Delta sleep inducing peptide (DSIP)
•Ritanserine
•S-adenosyl-homocysteine (SAH)
•Triptófano
•Hipnóticos de mostrador (OTC): Mezclas de antihistamínicos, antipiréticos y analgésicos.
•Antihistamínicos: Hidroxina, Prometazina, Difenhidramina
•Fitoterapéuticos: Valeriana

6. El hipnótico ideal
• Preserva la arquitectura del sueño
• Induce rápidamente y de forma segura el sueño
• Mantiene el sueño y previene los despertares repetidos por un
período de 7 a 8 horas
• No induce efectos residuales la mañana después de la toma del
medicamento
• Tiene pocas interacciones con otras drogas
• No produce tolerancia ni abstinencia
• No produce dependencia
• No produce insomnio de rebote
• Es seguro en caso de sobredosis
• Respeta el estado de alerta durante la jornada diurna
• Tiene bajo costo

7. Dosis y vida media de algunos
hipnóticos
• Acción corta
• Vida media (horas)
• Dosis hipnótica
• Midazolam1,2-2,57.5 mg
• Triazolam2,1-6,00.25 mg
• Brotizolam3,1-6,10.25 mg
• Zopiclona3,5-6,07.5 mg
• Zolpidem1,5-2,410 mg
• Zaleplon 1,0 10 mg
• Acción intermedia
• Vida media (horas)
• Dosis hipnótica
• Flunitrazepam 9,0-31,0
• Lormetazepam 9,9
• Temazepam 10,0-20,0
• Acción larga
• Vida media (horas)
• Dosis hipnótica
• Flurazepam40,0-150,0
• Quazepam47,0-100,0

8. Benzodiazepinas y Barbitúricos
• Benzodiazepinas usadas en la clínica : efectos similares,
importantes diferencias cuantitativas en sus espectros
farmacodinámicos y sus propiedades farmacocinéticas
han llevado a patrones variables de aplicación
terapéutica.
• Varios mecanismos de acción contribuyen en grado
variable a los efectos sedantes-hipnóticos, de relajación
muscular, ansiolíticos y anticonvulsivantes de las
benzodiazepinas.

9. Química.
• El término benzodiazepina: se
refiere a la porción de la
estructura compuesta por un
anillo de benceno (A)
fusionado a un anillo de
diazepina de 7 miembros (B).
• Sin embargo, dado que todas
las benzodiazepinas
importantes contienen un
sustituyente 5-arilo (en el anillo
C) y un anillo 1,4- diazepina, el
vocablo significa en realidad
benzodiazepina 5-arilo-1,4.

11. Propiedades Farmacocinéticas
• Absorción y Distribución:
Para tratar los transtornos de ansiedad o el insomnio, se administran por vía oral.
• La tasa de absorción depende de varios factores como la liposolubilidad del fármaco. Por
ejemplo el Triazolam y el Diazepam se abasorben rápidamente, mientras que el Oxazepam, el
Lorazepam o el Temazepam se absorben mas lentamente.
• La biodisponibilidad de las benzodiazepinas por vía intramuscular es errática. Los Barbitúricos
se absorben usualmente muy rápido después de su administración por vía oral.
• Los tiobarbitúricos (como el Tiopental) son muy liposolubles y por esta razón se absorben
rápidamente, entran al sistema nervioso central y ejercen sus efectos.
Todos los hipnosedantes cruzan la barrera placentaria durante el embarazo y de igual forma se
• pueden encontrar en la leche materna, por lo que producen depresión del SNC de los lactantes.
Las benzodiazepinas y los otros hipnosedantes tienen una alta unión a proteínas. La unión a
• proteinas de las Benzodiazepinas va del 60 al 95%; aunque esta unión en términos generales no
interfieres con la vida media de otros meciamentos que también tiene alta unión a proteínas

12. • Biotransformación
1. Benzodiazepinas:
El metabolismo es hepático ,tiene dos fases:
• 1ra: la mayoría de estos fármacos sufren
oxidación microsomal, y
• 2ª: estos metabolitos son conjugados por
glucorosiltransferasas que generan compuestos
glucorónidos que son excretados en la orina.

14. Muchos de los compuestos generados en la primera fase son también compuestos
activos, que pueden tener vidas medias incluso mayores que la droga original.
• Por ejemplo el
desmetildiazepam que
tiene una vida media de
40 horas, es un
metabolito activo de:
Clordiazepóxido,
Diazepam y Prazepam.
• Las benzodiazepinas que
se utilizan para inducir
hipnosis tienen estas
características.
• Por otra parte la
triazolobenzodiazepinas
(alprazolam y triazolam)
sufren alfa hidroxilación y
estos compuestos
rápidamente se conjugan
para forma glucoronidos
inactivos de tal forma que
sus efectos
farmacológicos son
cortos.

18. • 2. Barbitúricos:
• Excepto fenobarbital, solo pequeñas cantidades de los barbitúricos
se excretan sin cambios.
• La principal ruta metabólica : la oxidación por enzimas hepáticas
de los grupos químicos que se encuentran en el carbono 5 de los
diferentes barbitúricos.
• Los metabolitos de los barbitúricos, con muy pocas excepciones,
carecen de actividad farmacológica.
• La tasa de eliminación de los barbitúricos es lenta, con excepción
de los tiobarbitúricos (como tiopental).

19. • Excreción:
Los metabolitos hidrosolubles de las benzodiazepinas y otros
hipnosedantes es principalmente por el riñón.
• El fenobarbital se excreta en la orina sin mayores cambios y la
alcalinización de la orina puede favorecer su eliminación.
• Solo pequeñas trazas de benzodizepinas sin modificar se encuentran en la
orinas.
• Biodisponibilidad: La biodisponibilidad de los hipnosedantes puede estar
influenciada por varios factores, particularmente por alteraciones en la
función hepática causadas por enfermedades, el envejecimiento, otros
fármacos o disminución en la actividad de las enzimas microsomales.

25. Mecanismo de acción de los hipnóticos.
•

28. Estructura del receptor GABA

29. Benzodiazepinas y Barbitúricos
Farmacodinamia
• Los sitios exactos y el
mecanismo de acción de las
benzodiazepinas no se han
dilucidado completamente, sin
embargo parece que su acción
está mediada a través del
neurotransmisor inhibitorio:
acido gama-aminobutírico
(GABA).
Parecen actuar a nivel
límbico, talámico e
hipotalámico del sistema
nervioso central produciendo
efectos ansiolíticos, sedativos,
hipnóticos, relajantes
musculares y
anticonvulsivantes.

30. •
Modelo del complejo
receptor GABA/BDZ/
canal de Cl- en la
membrana celular de
neuronas.
• Los sitios de
reconocimiento para BDZ
(receptor BDZ) se hallan
ubicados en la subunidad
a, mientras que aquellas
para el neurotransmisor
GABA en la subunidad ß.

31. • Las benzodiazepinas son capaces de producir
todos los niveles de depresión del SNC que van
desde una sedación leve hasta el coma.
• Se han detectado sitios específicos de unión
con alta afinidad por las benzodiazepinas en el
Sistema Nervioso Central y la afinidad de estos
sitios para estos fármacos se aumenta por el
GABA y el cloro.

33. Sitios de acción de las
Benzodiazepinas en el SNC
• Involucrado un complejo macromolecular (posiblemente un
terámero) compuesto por:
• Receptores GABA
• receptores benzodiazepínicos con alta afinidad y canales de cloro;
aunque la interacción entre estos componentes no es del todo
clara.
• Las interacciones sinérgicas entre los receptores
benzodiazepínicos centrales con los receptores de GABA y la
consiguiente apertura de canales de cloro parece ser responsable
de los efectos a nivel del SNC que poseen estos fármacos.

34. • Existen algunas evidencias de que los
sitios donde se encuentran los receptores
benzodiazepínicos son heterogéneos y
que existen al menos dos subtipos de
receptores: tipo 1 [BZ1] y tipo 2 [BZ2],
aunque la importancia clínica no se ha
establecido.

35. • Existen técnicas de clonación
molecular que han mostrado que
receptor GABA tiene una
estructura pentamérica compuesta
de múltiples subunidades (alfa,
beta, gamma, etc). La
combinación de estas tres
principales subunidades es
esencial para el funcionamiento
fisiológico de la macromolécula.
Los receptores GABA de las
diferentes áreas del sistema
nervioso central contienen una
combinación diferentes de
subunidades lo que les confiere
distintas propiedades
farmacológicas.

36. • La reconstitución de los canales con varias combinaciones de
subunidades indica que el GABA se une a las subunidades alfa y
beta, y que esta interacción inicia la apertura del canal de cloro.
• La sensibilidad del complejo a las benzodiazepinas requiere de una
subunidad gamma2, lo cual sugiere que el receptor de las
benzodiazepinas se encuentra cerca de esta unidad.
• La apertura del canal de cloro y la resultante hiperpolariazción de la
célula es responsable la inhibición del SNC.

37. • Los barbitúricos también inhiben los receptores inhibitorios GABA e inhiben
un subtipo de receptor excitatorio de glutamato llamado AMPA.
• Estos fármacos interactúan con el receptor GABA de una manera distinta a
como la hacen las benzodiazepinas, ya que no requieren de la subunidad
gamma para ejercer sus acciones.
• Es importante recordar que debido a que produce inhibición del sistema
nervioso central por dos vías, esta puede ser muy profunda si se
administran altas dosis.

39. Efectos en los distintos órganos:
• 1. Sistema Nervioso Central:
A. Sedación: La sedación se puede definir como una supresión de la
respuesta a un nivel constante de estimulación, con una ideación y
acrividad expontánea disminuidas. Estos cambios comportamentales
ocurren con las dosis mas bajas efectivas utilizadas de los hipnosedantes
mas comumente usados.
B. Hipnosis: Por definición todos los fármacos hipnosedantes producirán
sueño si se administran dósis suficientemente altas. Los efectos hipnóticos
de los hipnosedantes en el sueño se han estudiado ampliamente sobre
todo en pacientes sanos.
Estos fármacos disminuyen la latencia del sueño (el tiempo que tarda la
persona en dormirse), aumentan la duración de la fase 2 del sueño No
REM, dismnuyen la duración del sueño REM y finalmente disminuyen la
etapa de ondas delta lentas.

40. Efectos en los distintos órganos:
C. Anestesia:
Algunos hipnosedantes barbitúricos como el Tiopental tienen una
alta liposolubilidad y penetran el tejido cerebral muy rápido después
de su administración intravenosa; y por esta razón son útiles en la
práctica anestésica.
Algunas Benzodiazepinas incluyendo el Diazepam y el Midazolam
se usan en anestesia por vía intravenosa aunque no son útiles por
sí mismos; de hecho pueden producir depresión respiratoria
postanestésica

41. Efectos en los distintos órganos:
•
D. Efectos Anticonvulsivantes: La mayoría de los hipnosedantes
son capaces de inmhibir el desarrollo y la propagación de actividad
epileptiforme en el sistema nervioso central.
• Varias benzodiazepinas incluyendo Clonazepam, Nitrazepam,
Lorazepam y Diazepam tienen acciones selectivas y se usan para
tratar algunos estados convulsivos.
• El fenobarbital de los barbitúricos se usa para tratar convulsiones
tónico - clónicas generalizadas.
E. Relajación Muscular: Algunos Hipnosedantes, particularmente
los benzodiazepínicos, pueden producir relajación muscular a
través de la inhibición de la unión neuromuscular y de los reflejos
polisinápticos internunciales.

42. Efectos en los distintos órganos:
F. Efectos respiratorios y cardiovasculares:
• Los efectos de los hipnosedantes sobre la respiración
son equivalentes a los del sueño, en individuos
normales; sin embargo en pacientes con enfermedades
pulmonares pueden producir una depresión respiratoria,
inclusive a dosis terapéuticas.
• Este efecto depresión del centro respiratorio en
el bulbo y es la causa de muerte por sobredosis de
hipnosedantes.

43. •
En pacientes sanos no se observan
efectos cardiovasculares inclusive
administrando dosis hipnóticas; sin
embargo en pacientes en estados
hipovolémicos, con insuficiencia cardíaca
congestiva y otras enfermedades
cardiovasculares, dosis normales de
hipnosedantes pueden empeorar el
estado cardiovascular.

49. Antagonistas de las
Benzodiazepinas: Flumazenil
• El Flumazenil es un derivado
de las benzodiazepinas que
tienen una alta afinidad por el
receptor benzodiazepínico y
que actúa como un
antagonista competitivo.
• Este fármaco es el único
antagonista del receptor
benzodiazepínico que se
encuentra disponible para uso
clínico en este momento.

50. • El Flumazenil bloquea varias acciones de las Benzodiazepinas pero no antagoniza
los efectos de otros hipnosedantes, el alcohol, los opioides y anestésicos generales a
nivel del Sistema Nervioso Central.
• El Flumazenil se utiliza para revertir los efecto depresores en el SNC que se
producen después de una sobredosis de Benzodiazepinas. El efecto sedativo es
contrarrestado por esta fármaco sin embargo la depresión respiratoria no es revertida
tan fácilmente.
• Debido a que la vida media de las Benzodiazepinas es mayor que la del Flumazenil,
es necesario administrar dosis repetidas del antagonista.
• Los efectos advesos del Flumazenil incluyen agitación, confusión, mareo y nauseas.
El Flumazenil puede desencadenar un severa sindrome de abstinencia en pacientes
con una dependencia fisiológica a las Benzodiazepinas.

51. Nuevos fármacos para el
tratamiento de la Ansiedad
• Aunque las Benzodiazepinas continúan siendo los agentes de
elección para el tratamiento de la mayoría de trastornos de
ansiedad y algunos problemas de insomnio, los efectos secundarios
como sedación y somnolencia, la potenciación de otros fármacos
depresores del SNC y la posibilidad de desarrollar dependencia
fisiológica y psicológica, hacen que no sean los medicamentos
ideales .
•
Se han investigado nuevas drogas ansiolíticas que actúan a través
de sistemas no GABAérgicos y por lo tanto reducen la posibilidad
de que se presenten estos efectos secundarios.
• La buspirona y ciertas imidazopirinas como el zolpidem tienen estas
características de ser mas selectivas aunque también parecen
actuar en los receptores benzodiazepínicos.

52. Buspirona
• La buspirona alivia la ansiedad sin causar
efectos sedativos o eufóricos marcados, pero a
diferencia de las Benzodiazepinas no tiene
efectos hipnóticos, anticonvulsivantes o
relajantes musculares.
• Este fármaco parece que ejerce su acción a
través de agonismo parcial en receptores
serotoninérgicos cerebrales.

53. • La Buspirona tienen mínimas
posibilidades de abuso.
• En contraste con las
Benzodiazepinas, el efecto
ansiolítico de la Buspirona puede
tomar más de una semana en
aparecer y por esta razón no es
útil en los estados agudos de
ansiedad sino en trastornos de
ansiedad generalizada.
• Causa menos incapacidad
psicomotora y no efecta la
capacidad para conducir
vehículos; así mismo no potencia
los efectos de otros fármacos o
sustancias depresoras del SNC

54. Zolpidem
• El Zolpidem es un derivado imidazopiridínico
con una estructura química disitinta a de las
Benzodiazepinas, que tiene acciones hipnóticas.
• Este fármaco se une selectivamente al receptor
benzodiazepínico BZ1 y facilita la inhibición
neuronal mediada por GABA.

55. • El Zolpidem también es
antagonizado por el Flumazenil,
pero a diferencia de las
benzodiazepinas, no tiene efectos
de relajación muscular ni
anticonvulsivantes.
• Se puede usar para el tratamiento
a corto plazo del insomnio, ya que
tiene tasas de efectividad
similares a las de las
Benzodiazepinas.
• El riesgo de desarrollar tolerancia
y dependencia con el Zolpidem es
menor que con las
Benzodiazepinas hipnóticas.

56. Zopiclona
• Derivado de la ciclopirrolona.
• Usado como hipnótico,posee propiedades
ansiolíticas,anticonvulsivantes y
miorrelajantes.
• Actúa uniéndose al complejo receptor
GABA,en un sitio diferente al BZD.
• Metabolismo hepático,excreci´´on renal