El documento describe el caso de una paciente con inmunodeficiencia común variable que sufre diarrea crónica causada posiblemente por infecciones recurrentes de Norovirus. El Norovirus es una de las principales causas de gastroenteritis aguda en todo el mundo y puede causar complicaciones graves en pacientes inmunodeprimidos. La paciente ha dado positivo en pruebas de Norovirus en varias ocasiones a pesar del tratamiento con gammaglobulinas y otros medicamentos.

1. A Propósito de un caso…
Sara Fernández Ruiz
R1 de Microbiología y Parasitología

2. Consulta Externas
MEDICACIÓN HABITUAL
Gammaglobulina intravenosa
(octagamma 40 gr/15 dias),
Budesonida oral, azatioprina,
Omeprazol.
Paracetamol
Fortasec
Suplementos de vitaminas y
minerales: vitamina B12, ácido
fólico, zinc, magnesio, vitaminas A y
E, calcio, multicentrum vitaminas.
 5/12/2016
Mujer de 53 años que acude a consultas
externas de Inmunología para controlar lesión
facial causada por T. rubrum y por diarrea
crónica.
ANTECEDENTES PERSONALES
Natural de Felanitx
Enolismo ocasional
Alérgias: Lácteos y Glúten
Abuso de tabaco

3. Retrocedamos un poco en el tiempo…

4. Antecedentes
 07/10/2010Remitida desde centro privado a HSLL por diarreas crónicas de 9 meses de
evolución y pérdida de peso.
 Inician estudios de malabsorción intestinal Diagnostico de Colitis indeterminada a
finales de 2010 y biopsia duodenal con atrofia vellositaria (Celiaca like)Enfermedad
celiaca en 2011.
 Proteinograma con hipogammaglobulinemia con déficit de IgG, y de IgM. IgA normal.
 Ante la persistencia de la clínica, linfopenia B y de la Hipogammaglobulinema Diagnóstico de
Síndrome de Inmunodeficiencia variable común (IVC).
 2014 - Enteropatía linfocitaria asociada a ICV, por lo que se descarta la Enteropatía
celíaca.
 2015 - HUSE, en Tac torácico se descubre de forma incidental una tumoración en mediastino
anterior sugestiva de timoma que se extirpó sin complicaciones ese mismo año.

5. Antecedentes
 ICV+ Timoma = Síndrome de Good
 Infecciones recurrentes:
 2011: Helicobacter pylori
 2012: campylobacter sp.
 2013: Shewanella putrefaciens
 2014: Aeromonas sp.

6. ¿Orientación diagnóstica?
¿Pruebas a
solicitar?
¿Plan a
seguir?
¿Ideas?

7. Pruebas realizadas
 Estudio de parásitos en heces.
 Coprocultivos.
 Estudio de Norovirus en muestra de heces. (RT-PCR)

8. Resultados
2017

9. Situación actual
 A lo largo del tiempo, la paciente sigue perdiendo peso y esta desnutrida.
 A parte del 2017, PCR de Norovirus positiva en Septiembre de 2018 y a finales de Febrero
de 2019, último episodio conocido.
 A pesar de tratamiento con gammaglobulinas vía oral y subcutánea, así como tratamiento con
Nitazoxanida Diarrea persistente.
 Se valorará aumentar la dosis de gammaglobulina, y tratamiento con Rivabirina.

10. Norovirus
Una de las principales causas de GEA en personas en todo el mundo.
Principal causa de enfermedades transmitidas por alimentos,
Baja dosis infectiva y periodos de incubación cortos Altas tasas de infección,
Mayor incidencia pediátrica y gente mayor.
Virus entérico de ssRNA+, sin envoltura. Familia Caliciviridae.
Genoma con 3 marcos de lectura abiertos (ORF).
 1ORF que codifica una poliproteina que es modificada postraduccionalmente en varias
proteinas no estructurales ( NS1 a NS7).
 2 ORF que codifica por proteínas estructurales que forman el virión.
-VP1(Prot. mayor de la cápside), con dos dominios S y P (se une al recep.)
-VP2(Prot. Menor de la cápside)

11. Norovirus
Clasificación genética
Basada enVP1 y RNA pol RNA dependiente (NS7).
3 genogrupos Muchos genotipos en cada uno Muchas variantes por genotipo.Ej:
G11.4Genotipo que provoca la mayoría de las infecciones.
Aumento cíclico de brotes de Norovirus Emergencia de cepas virales genéticamente
diferentes.
Diagnostico
Principalmente mediante RT-PCR amplificación de genes que codifican por RNA pol y prot.
Mayor de la cápside.

12. Norovirus
Patogenia
Hasta hace poco, no se había conseguido cultivar Norovirus humanos en líneas celulares. Otros
métodos (Ej: virus subrogados…)
Cultivos de organoides intestinales derivados de cel. madre humanos Demuestran que algunas
cepas dependen de (FUT2) y ácidos biliares para infectar enterocitos Infección cepa
dependiente.
También infectan células del S. inmunitario (Cel. Dendríticas, Cel. B…) con la ayuda de otros
factores como Glicanos HBGA, expresados por bacterias.
Prevención
Limitar contacto con personas infectadas durante la infección y mantener una correcta higiene.

13. Norovirus en pacientes con
Inmunodeficiencia común variable (ICV)
 La gastroenteritis infecciosa por Norovirus suele ser autolimitada pero en pacientes
inmunodeprimidos, LLC, transplantados… Consecuencias fatales.
 La ICV es la deficiencia sintomática primaria de anticuerpos más común entre los
europeos.(1:25000). Inmunopatología muy variable que afecta sobre todo a la línea celular B.
 Estos pacientes suelen presentar molestias gastrointestinales. Síntoma más común Diarrea,
 Norovirus Fuerte asociación con Enteropatía severa en ICV Histopatología que recuerda
a la de Enfermedad celíaca (atrofia de vellosidades en duodeno, malabsorción) pero que no
mejora tras eliminación del Gluten de la dieta.
 La Enteropatía asociada con ICV y la infección Norovirus no se da en otras
inmunodeficiencias primarias donde la enteritis es rara y fenotípicamente diferente.
 Tratamiento Norovirus: Nitazoxanid, Ribavirin y gammaglobulinas (Orales y Subcutáneas)

14. Norovirus en pacientes con
Inmunodeficiencia común variable (ICV)

15. Vacunas
 No existe vacuna aprobada actualmente.
 El elevado número de casos de GE por Norovirus, el gran gasto económico que supone, las
consecuencias fatales en niños, gente mayor y en inmunodeprimidos justifica la necesidad de
una vacuna.
 Sin embargo, hay vacunas candidatas en desarrollo que usan ¨Virus like particles¨ (VLPs),
Partículas P y adenovirus recombinantes.
 Ensayos clínicos:
 Bivalentes G1.1/G11.4, vacuna intramuscular basada enVLPsFase Iib
• Monovalente G1,1, vacuna oral que expresaVP1
 Fases preclínicas
Vacunas combinadas que protegen también de otras infeciones virales como rotavirus,
enterovirus 71, Hepatitis E o astrovirus.

16. Bibliografia
 Clyde S. M et al.Predicting human norovirus infectivity – Recent advances and continued
challenges.Food Microbiology 76(2018) 337-345.
 Bányai K, Estes MK, MartellaV, Parashar UD.Viral gastroenteritis. Lancet. 2018 Jul
14;392(10142):175-186.
 Woodward J, Gkrania-Klotsas E, Kumararatne D. Chronic Norovirus infection and common
variable immunodeficiency. Clin Exp Immunol. 2017 Jun;188(3):363-370
 Woodward JM, Gkrania-Klotsas E et al.The Role of Chronic Norovirus Infection in the
Enteropathy Associated with Common Variable immunodeficiency. Am J Gastroenterol. 2015
Feb;110(2):320-7
 Wobus C.E.The dual tropism of Noroviruses. JVirol. 2018 Jul 31;92(16).
 Mattison CP, Cardemil CV, Hall AJ.Progress on Norovirus vaccine reseach: Public health
considerations and future directions. Expert RevVaccines. 2018 Sep;17(9):773-784