1) Las incretinas como el GLP-1 y GIP estimulan la secreción de insulina en respuesta a la glucosa ingerida de forma más potente que cuando la glucosa se administra por vía intravenosa. 2) En la diabetes tipo 2 existe una disminución de la secreción de GLP-1 y una reducción de la sensibilidad del páncreas a responder a GIP. 3) Los análogos de GLP-1 como la liraglutida mejoran el control glucémico con bajo riesgo de hipoglucemia y promueven la pérdida

1. INCRETINAS
Saurral Ruben

6. Efecto incretina
La glucosa administrada por via oral
producia mayor estimulacion de la
liberacion de insulina que cuando se
alcanzaba un nivel de glucosa
equivalente por infusion intravenosa
Representa aproximadamente el 60%
de la liberacion total de insulina luego
de una ingesta.

7. Incretinas

8. Secreción de insulina estimulada
por la glucosa

9. Union a Rc de Membrana de la cell B pancreatica
acoplado a una proteina G
incremento en el contenido intracelular de monofosfato de adenosina ciclico cAMP
AMPc promueve la secrecion de insulina a travez de dos vias;
Activa a PKC fosforila a Lipasa de la cell
En la via independiente de la B pancreatica para activarla genera
PKC, se ah propuesto que AMPc lipolisis del TAG intracell, con el
consecuente incremento de DAG y Acil-
se une a una proteina intracell
coa de cadena larga ( este ultimo
denominada GEFII formando asi sintetizado a partir de AG libres
el complejo cAMP- GEFFII que resultantes de la lipolisis)
es capaz de incrementar la estan involucrados en la movilizacion
exocitosis de la celula B acelerada de granulos de insulina
pancreatica.

10. Secreción de insulina estimulada por glucosa + GLP-1
Posiblemente el aumento del Ca intracell se debe a la capacidad de GLP-1 para
incrementar el cierre inducido por glucosa de los canales de potasio dependientes de
ATP en las cell B pancreaticas.

11. Rol de las incretinas en la fisiopatologia de la DM2
Las incretinas influyen en la Homeostasis de la glucosa a travez de acciones
• Secrecion de insulina dependiente de glucosa
• Supresion del glucagon posprandial
• Enlentecimiento del vaciamiento gastrico
En la DM2 el efecto incretinas esta disminuido debido a que existe un grado
moderado de hiposecrecion de GLP-1 y una disminucion importante en la
sensibilidad del pancreas endocrino para responder a GIP , a pesar de que la
secrecion de este sea normal.
En los pacientes con DM2 en fase temprana , la respuesta insulinotropica del
pancreas a GLP-1 se conserva en forma normal.
Aproximadamente, en el 50% de los familiares de primer grado de pacientes con
DM2 y que aun no han desarrollado la enfermedad , se ha observado disminucion de
la sensibilidad del pancreas para responder a GIP exogeno, de manera tal que este
hallazgo forma parte de una fase temprana de la patogenesis de la DM2

12. DM2 presentan deterioro de la
secreción de GLP.1

14. EFECTO SOBRE LA CELULA BETA

15. GLP-1 Efectos potenciales sobre la
célula beta

16. GLP-1 es rápidamente degrada por
DDP-4

17. Aumento de GLP-1: preservaría la celula beta
pudiendo modificar la evolucion tipica de la DM2

18. Liraglutida análogo de GLP-1 humana
lenta

19. Análogos de larga duracion de GLP-1
LIRAGLUTIDE

21. Liraglutida efectos y accion en diabetes

22. Liraglutide effect and action in diabetes Cambio en la variable hba1c
• GLI + PLA • + O.2%
• GLI + LIR (o.6-1.2-1.8) • <1.1% (1.2-1.8)
L1
• GLI + ROS
1041 • <0.4%
A,DC,MC,CP (26 Sem)
• Met + pl • +o,1%
L2 • Met + lir • <1% ( 1.2-1.8)
1091 • Met + gli • <1%
A,SC,MC,CP(26Sem)
Glim • <o.51%
L3
Lir • <0.84% (1.2, <1.14% )(<1.14% 1.8)
746 A,DC,MC,CP (52 SEMANAS)
L4 MET + ROS + PL • <O,5%
MET + ROS + LIR • <1.5%
533 A,DC,MC,CP 26 SEMANAS
MET + CLI + PL • <0.24%
L5 MET + GLI + LIR 1.8mg • <1.33%
MET + GLI + GLARGINA • <1.09%
581 A, DC,MC,CP 26 SEMANAS
MET y/O GLI + EXENATIDA • <0.79%
MET y/o GLI + LIR 1.8mg • <1.12%
L6
A,MC,CP 26SEMANAS
464

23. Descenso debido a una reduccion en la
ingesta de calorias.
Lead 2 se disminuyo 2.6 a 2.8 kg despues de
26 semanas y 3 kg despues d e 2 años,
Reduccion la circunferencia de la cintura 1.8
a 2.8 cm en 2 años.
En el Lead 3 la disminucion de peso se
mantuvo en 2 años.
El descenso del peso proviene
principalmente del tej graso visceral y no de
la masa magra.
Descenso importante durante 20 sem en
pacientes obesos no diabeticos de manera
dependiente de la dosis 4.8kg con 1.2, 5.5kg
con 1.8, 6.3kg con 2.4, 7.2 kg con 3mg lir
versus 4.1kg con orlistat 120mg tres veces al
dia y 2.8kg con placebo

24. Reduccion rapida dentro de las
2 sem y sostenida en la PAS.
No PAD
El descenso de peso puede
contribuir, pero la desc de la
PAS sucede antes de la
disminucion de peso

25. en modelos
animales y en
islote humanos ex
vivo inducen un
aumento en la
proliferacion de
las celulas B y en
la Neogenesis de
las celulas
progenitoras asi
como tambien una
reduccion en la
apoptosis.

26. En estudios clinicos tambien
demostro un impacto positivo en
el indice HOMA B (homeostasis
de la funcion d ela celula b) que
relaciona la secrecion de insulina
con los niveles de glucosa en
ayunas.
la Relacion proinsulina/Insulina
que evalua el grado de estrés de
las celulas B una relacion <
indica mejor funcion de la cell B

27. A diferencia de otros
medicamentos utilizados en la
DM2 en particular la SU, no se
observo perdida de eficacia en
terminos de control glucemia
con LIR en los estudios clinicos
de hasta 2 años de duracion,
al mejorar el control glucemico
durante un periodo mas
prolongado evitaria la
necesidad de agregar otros
compuestos y por ultimo
recurrir al tratamiento con
Insulina

28. Efectos adversos
• Hipoglucemia: En general fue baja, leves. Aumenta cuando se usa con SU, este fenomeno
no ocurre cuando se combina con met o una glitazona
• Nausesas, vomitos y diarrea fueron los efectos GI mas comunes informados.
Sin embargo disminuyo la incidencia con el tiempo y en la mayoria de los casos,
desaparecio dentro de las dos semanas de iniciado el tratamiento.
• El 8.6% desarrollo anticuerpos anti lir pero no se detecto diferencias en el control
glucemico entre pacientes con ac positivo o negativo
• Casos aislados de pancreatitis aguda <o.2% en los estudios clinicos de liraglutide a largo
plazo 2 años, sin embargo la incidencia esta dentro del rango esperado para un pacientes
con dm2 incluso mas bajo, cuyo riesgo en el pte con DM2 esta triplicado el riesgo de
presentar pancreatitis en comparacion con la poblacion no diabetica.
• En roedores especif hembras cancer medular de tiroides (tu de cell c) o hiperplasia de cell
c, pero no hay evidencia de este riesgo en primates ni humanos. Es posible que este
fenomeno se deba a que los roedores presentan una tendencia espontaneamente alta hacia
el desarrollo de hiperplasia de cell c de tiroides

29. • Los beneficios clinicos son mas relevantes en etapas tempranas de la
DBT que en etapas posteriores, mayor reduccion hba1c en pacientes
tratados previamente con monoterapia en lugar de 2 o mas
• (el deterioro progeivo de la dm2 Significa que en 3 años despues del
diagnostico la mayoria de los pacientes requiere tratamiento
combinado para lograr el objetivo de un nivel hba1c <7%)
• Ada /EASD se debera iniciar liraglutide dentro de los 2 a 3 meses en
pacientes con diabetes no controlada >7% a pesar de recibir dosis
maximas toleradas de metformina o una sulfonilurea, puede seguirse
la misma linea cuandose agrega lir como tercer farmaco en pacientes
tratados con metformina mas su o metformina mas tzd
• No requiere monitoreo, salvo cdo se combina con SU, ni ajuste
continuo control hba1c cada 3meses no logra control se aumenta a
1.8mg.
• No se recomienda en <18 ni >75, en mujeres emb que planean emb,
disfuncion hepatica leve mod o severa. Ni en IR Cl cr<60mil/min
• Leader evaluation of cv outcome results proporcionara evidencia
respecto de los efectos cv en los pacientes dbt.

30. Es un peptido39 aminoácidos con 50% de homología con el GLP1 humano.
réplica sintética del Exendin-4. mayo. Se une a GLP1 receptor y presenta las mismas funciones
que el GLP1 nativo. Se elimina a nivel renal por filtrado glomerular.
Luego de una inyección subcutánea de 10 ug de Exenatida se alcanza niveles en rango
insulinotrópico por 5-6 h. Es administrado en dos dosis diarias .
Ha sido desarrollado por Laboratorio Lilly para el tratamiento de diabetes 2 bajo el nombre de
Byetta

32. Los estudios AMIGO
son tres ensayos de fase III, randomizados, doble ciego que evaluaron la eficacia de exenatida 5 ug
y 10 ug día asociado a hipoglucemiantes orales versus hipoglucemiantes orales solos, a saber:
• exenatida asociado a sulfonilurea en comparación a sulfonilurea sola (AMIGO 1),
• exenatida asociado a metformina en comparación a metformina sola (AMIGO 2),
• exenatida asociado a metformina y sulfonilureas en comparación a met-formina y sulfonilurea
solos (AMIGO 3).
• Si bien, la fase controlada inicial de estos estudios fue 30 semanas, hay evidencias de la fases de
extensión no controlada.
HBA1C < 7% al terminar el estudio fue de 30 a 46% en los que recibieron hipoglucemiantes
orales y exenatida 10ug (versus 7 a 11% en los que recibieron hipoglucemiantes orales sin
exenatida)
• progresivo descenso de peso de 2.1kg a 4.4 kg después de 30 y 82 semanas de tratamiento.
• la fase no controlada (n: 283) se encontraron reducciones sostendias de A1C (1.1%), de
glucemia plasmática en ayunas (25.2 mg/dl), y de peso (4.7 kg), siendo de 50% el porcentaje de
pacientes que alcanzó A1C < 7%. Después de 82 semanas de tratamiento mejoró el perfil lipídico
y en la presión arterial.
• En cuanto a la evaluación de los efectos sobre la función de célula beta (HOMA-B) y la secreción
de insulina (HOMA-S), el análisis posterior en fase no controlada encontró un significativo
mejoramiento en HOMA-B. )

33. Eficacia de Exenatida, comparación con insulina
Se realizaron tres trabajos multicéntricos randomizados en pacientes diabéticos tipo 2 de más de 6
años de evolución que presentaban control subóptimo que estaban en tratamiento con
metformina y/o sulfonilureas. A dichos pacientes se los incluyó en estos trabajos donde recibían
exenatida 5-10ug día o insulina.
Dos de los trabajos fueron con insulina glargina, uno involucró a 551 pacientes durante 26
semanas de tratamiento y el otro estudio 138 pacientes durante 16 semanas de tratamiento. El
tercer trabajo fue con insulina aspártica bifásica, involucró a 501 pacientes durante 52 semanas
En los dos estudios que compararon exenatida versus insulina glargina se obtuvieron los
siguientes resultados:
• el porcentaje de pacientes que logró A1C < 7% fue similar al comparar insulina glargina y exenatide
• el descenso de glucemia en ayunas fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron insulina
• mientras que el descenso de glucemia posprandial fue mayor en los pacientes que recibieron exenatida.
exenatid
• El peso fue disminuyendo en el grupo exenatida mientras que fue aumentando en el grupo que recibió
insulina glargina(descenso de 2.3 kg y de 1.6 kg en los grupos con exenatida vs. aumento de 1.8 kg y 2.2 kg)
En el estudio que comparó insulina aspártica bifásica versus exenatida se obtuvo:
• Un descenso de A1C no diferente entre ambos grupos , mayor descenso de la glucemia preprandial en el
grupo que recibió insulina aspártica bifásica y mayor descenso de glucemia posprandial en el grupo que
recibió exenatida
• Un mayor porcentaje grupo exenatida logró A1C ≤ 6.5% comparado con el grupo insulina (18.3% vs 8.6%)
• Se logró un descenso de peso en el grupo exenatida de 2.5 kg versus una ganancia de 2.9 kg en el grupo ins

34. Los efectos adversos :
• náuseas y vómitos fueron reportados entre 5-51% según los estudios,
observándose mayor frecuencia al iniciar el tratamiento o al aumentar la
dosis. No se recomienda en personas con trastorno GI
• El riesgo de hipoglucemia estaba aumentado en el grupo de Exenatida y
sulfonilureas, y no cuando se lo asoció a metformina.
• Altos títulos de anticuerpos se presentaron. De estos pacientes con altos
títulos de anticuepos presentron repercusión clínica (con significativa
reducción de la respuesta hipoglucémica a exenatida) La presencia de
anticuerpos fue sólo reportada en fases iniciales del tratamiento, no después
• pancreatitis aguda
no queda claro si la incidencia de pancreatitis aguda en
pacientes diabéticos 2 que reciben exenatida es mayor que la de pacientes
diabéticos 2 que no reciben exenatida.
• No se recomienda exenatida en pacientes con insuficiencia renal severa.
• no se ha estudiado en menores de 18 años.categoría C en el embarazo (99).

35. • EXENATIDE DE LARGA ACCIÓN (EXENATIDE LAR)
Se trata de una formulación de exenatida de larga duración que se administra una vez
por semana. estudios clínicos de fase III.
En un estudio de Fase II se administró Exenatida LAR 0.8 y 2mg subcutáneo por 15
semanas a pacientes con diabetes quienes tenían controles subóptimos con
Metformina y/o dieta y ejercicio (n: 45)
Exenatida LAR reduce la media de glucemia por 39.6 mg/dl y 45 mg/dl en el grupo de
2mg comparado con un incremento de 16.2 mg/dl en el grupo placebo.
Redujo la media de A1C por 1.4-1.7% en el grupo de 0.8 y 2 mg respectivamente
(p<0.0001 vs. placebo), logrando una A1C < 7% el 86% de los pacientes que
recibieron 2 mg, versus 36% de los que recibieron 0.8 mg y 0% de los sujetos que
recibieron placebo.
Sólo el grupo que recibió placebo obtuvo una reducción de peso significativa de 3.8 kg
(p < 0.05)(102). Las náuseas se presentaron en 19%, 27% y 15% de los pacientes en el
grupo Exenatida LAR 0.8mg , 2 mg y placebo repectivamente.
Exenatida LAR impresiona una terapia potencial en el tratamiento de la diabetes 2,
restan ver los resultados de los estudios de fase III que se encuentran actualmente en
desarrollo.

36. liraglutide exenatide
• Una sola administracion • 2 veces al dia
• Independiente de las comidas • Dependiente de las comidas
60’ min antes de las comidas
• Bajo titulos de AC • Alto titulos de AC
• Mayor homologia • Menor Homologia

37. Inhibicion de la DPP-4
Sintetizada en el intestino y endotelio vascular se expresa casi en todos los tejidos.
Identica a la CD26 (marcador de la cell t activada).
Rompe los peptidos a nivel del Aa alanina o prolina en la posicion 2 del extremo amino
terminal de la cadena peptidica.
Los productos de la degradacion del GLP-1 son un dipeptido (His-Ala) y la GLP-1 (9-36) inactiv.
Los inhibidores DDP-4 actuan como Dosis Dependiente , enlentece la inactivacion de GLP-1
Y GIP aumentando asi la vidas medias de estas incretinas.
Las formas bioactivas de GLP-1 y GIP tiene vida media plasmatica corta, de 2 a 7 minutos,
causada por la degradacion de la dpp-4.
Aumentan la sensibilidad de la cell B a la glucosa, mejorando la secrecion de insulina
dependiente de glucosa, y tb aumentan la sensibilidad de la cell @ a la glucosa mejorando la
inhibicion de la liberacion de glucagon en funcion de la glucosa.
Este efecto combinado produce como resultado el Aumento de la relacion Insulina/Glucagon
y una disminucion de los niveles de glucosa tanto en ayunas como posprandial.
DPP-8 y la DPP-9 familias de enz muy relacionadas que compartirian accion catalitica de la
DPP-4, asi esta inhibicion no selectiva seria responsables de la alteraciones en el sistema

47. SITAGLIPTINA
La dosis recomendada es de 100 mg/día.
la forma comercial se presentan en 25mg, 50 mg, y 100 mg. Se administra una dosis diaria.
Es principalmente eliminado vía renal (87%) y su dosis debe ser ajustada en pacientes con moderada a
severa insuficiencia renal.
Sitagliptina como monoterapia fue estudiada en dosis de 100-200 mg/día
produciendo reducciones significativas desde 0.48 hasta 0.94% de A1C,
de 16.2 a 21.3 mg/dl de glucemia plasmática en ayunas tal como demostraron los estudios de Raz y
Aschner
• Sitagliptina en terapia combinada con metformina como tratamiento inicial produce mayor
descenso de A1c que cuando se agrega sitagliptina a pacientes diabéticos 2 no controlados que ya
recibían tratamiento con dosis de metformina mayores de 1500 mg/día.
• Sitagliptina (100 mg/d) en terapia combinada con glimepirida ≥ 4mg /día ha demostrado según
los estudios de Hermansen y col.(129) una reducción de A1C de 0.57% en el grupo sin metformina
asociada y de 0.89% en el grupo con metformina (> 1500 mg/día), un descenso de glucemia
plasmática en ayunas de 19.3 y 20.7 mg/dl respectivamente, asociado a aumento de peso
• Sitagliptina (100mg/d) en comparación con glipizida 20 mg/día no resultó inferior que esta última,
logrando una reducción de 0.67% de A1C a las 52 semanas de tratamiento asociado a metformina <
1500mg/día, con una pérdida de peso con sitagliptina de -1.5 kg vs. una ganancia de +1.1 kg con
glipizida
• De todas las combinaciones de sitagliptina con otras drogas, la combinación con metformina
impresiona ser la más prometedora, debido a que recientes investigaciones han indicado que
también la metformina puede incrementar la síntesis y secreción de GLP-1, lográndose así
concentraciones más altas de GLP-1 que las obtenidas con cada droga por separado

48. VILDAGLIPTINA
La dosis recomendada es de 100 mg/día.
Los comprimidos de la forma comercial se presentan de 50 mg. Se administra dos dosis de 50 mg.
No está recomendado para pacientes con deterioro de función renal moderada o severa
Vildagliptina como monoterapia
Fue estudiada en dosis de 50-200 mg/día y demostró que puede reducir A1C 0.5 a 1%, la glucemia
plasmática en ayunas 9 a 21.6 mg/dl, lográndose un porcentaje de pacientes con A1C < 7% 30.4 a
45.8%
En comparación con metformina
En dosis de 100 mg y 1000 mg respectivamente y durante un año produjo un descenso de A1c de 1%
para vildagliptina y de 1.4% para metformina
con casi ningún efecto para peso corporal (+0.3%) para vildagliptina y de -1.9 kg para metformina.
El descenso de glucemia plasmática en ayunas fue de 16.2 mg/dl y 34.2 mg/dl para vildaliptina y
metformina respectivamente
En un estudio de 52 semanas de tratamiento la sensibilidad a la insulina se incrementó entre
pacientes que recibían Vildagliptina y metfomirna
Por otra parte, la relación insulina secreción/insulina sensibilidad (índice de adaptación)
incrementan con vildagliptina y metformina
Vildagliptina 50 mg dos veces día en combinación con insulina por 24 semanas en diabéticos 2
demostró un descenso de A1C de 0.5%, un descenso de glucemia en ayunas de 14.4 mg/dl con un
aumento de peso de 1.3 kg(139).

49. EFECTOS ADVERSOS DE INHIBIDORES DE DPP 4
• La hipoglucemia y los efectos gastrointestinales son infrecuentes en
quienes reciben inhibidores de DPP 4.
• El porcentaje fue más alto en asociación con glimepirida, siendo de 7.5% y
de 16.4% cuando no se asoció o se asoció a metformina < 1500 mg/día
respectivamente
• No se observó sustancial incremento de efectos adversos GI cuando se
asoció sitagliptina y metformina, siendo menores del 5.8%
• Se reportaron asociados los siguientes efectos: nasofaringitis, infecciones
del tracto urinario, hipertensión, artralgia, mialgias, mareos y cefalea
• Pancreatitis
• A diferencia de los agonistas GLP1, los inhibidores de DPP4 no causan
reducción de peso, teniendo sobre el mismo un efecto neutral

53. Mecanismo de accion de las incretinas
Union a Rc de Membrana de la cell B pancreatica
acoplado a una proteina G
incremento en el contenido intracelular de monofosfato de adenosina ciclico cAMP
AMPc promueve la secrecion de insulina a travez de dos vias;
Activa a PKC fosforila a Lipasa de la
cell B pancreatica para activarla En la via independiente de la
genera lipolisis del TAG intracell, con PKC, se ah propuesto que AMPc
el consecuente incremento de DAG y se une a una proteina intracell
Acil-coa de cadena larga ( este ultimo denominada GEFII formando asi
sintetizado a partir de AG libres el complejo cAMP- GEFFII que
resultantes de la lipolisis) es capaz de incrementar la
estan involucrados en la movilizacion exocitosis de la celula B
acelerada de granulos de insulina
pancreatica.
Posiblemente el aumento del Ca intracell se debe a la capacidad de GLP-1 para
incrementar el cierre inducido por glucosa de los canales de potasio dependientes
de ATP en las cell B pancreaticas. Tambien GLP-1 aumenta la masa de cell B
pancreaticas a travez de la proliferacion y neogenesis de estas , como la inhibicion
de la apoptosis de las mismas.