Práctica clínica del icosapento de etilo

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Llevando icosapento de etilo
a la práctica clínica
Dr. Juan José Gorgojo Martínez
Servicio de Endocrinología.

Juan José Gorgojo Martínez
Llevando Icosapento de etilo a la práctica clínica
Conflicto de intereses
•J.J. Gorgojo Martínez declara que ha recibido honorarios por
conferencias, actividades formativas, asesorías científicas y
proyectos de investigación clínica de las siguientes empresas
farmacéuticas durante los últimos 5 años:
Abbott, Amarin, Astra-Zeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi
Sankyo, Jannsen, Lilly, MSD, Mundipharma, Novo-Nordisk,
Pfizer y Roche.
•El caso clínico presentado es ficticio y tiene como objetivo
facilitar la presentación
.

Cardiopatía isquémica
IC con FE preservada
Obesidad abdominal
Prediabetes
Hiperlipemia combinada
HTA
SAOS, EHGNA
Glucemia 120 mg/dl
HbA1c 6.2%
HOMA-R 8.66
LDL-C 54 mg/dl
HDL-C 33 mgdl
Triglicéridos 189 mg/dl
Peso 90.3 kg
Cintura 134 cm
IMC 34.8 kg/m2
PA 136/74 mmHg
ERC G3a A2
Albuminuria 45 mg/gr Cr
Filtrado glomerular 58 ml/min
Fármacos
Atorvastatina/ezetimiba 80/10 mg 0-0-1,
AAS 100 mg 0-1-0, enalapril 20 mg 1-0-1,
HCT 25 mg 1-0-0, carvedilol 25 mg 1-0-1,
ivabradina 5 mg 1-0-1
Varón 72 años
Caso clínico.* Presentación (visita marzo 2022)
*El caso clínico presentado es ficticio y tiene como objetivo facilitar la presentación

Caso clínico.* Presentación (visita marzo 2022)
• Cardiopatía isquémica tipo IAM anterior
evolucionado Killip I en 2010, coronariografía con
lesión crítica en DAp tratada con stent FA.
• EcoTT en 2012 con acinesia apical, de septo
posterior distal y anterior medio-basal,
hipoquinesia anterior distal y discinesia inferior
distal (FEVI 52%).
• Ingreso en 2020 por fiebre Q, con descompensación de
insuficiencia cardíaca biventricular, FE 50%
• Clase funcional II (2022)
• NT-proBNP 950 pg/ml (2022)
• EKG 2022: RS a 64 lpm. Necrosis inferior y anteroseptal.
No alteraciones de la repolarización
• Ecocardiograma 2022 :HVI septal. FEVI conservada (FE
>50%) con alteraciones de la contracción segmentaria.
Función diastólica con alteración de la relajación.
Esclerosis mitroaórtica.

Marzo 2022
Cardiología
Enero 2023
Derivación a
Endocrinología
Peso (kg) 90.3 95.0
IMC (kg/m2) 34.8 36.1
Cintura (cm) 134 139
TA (mm Hg) 136/74 134/79
Glu basal (mg/dl) 120 143
HbA1c (%) 6.2 7.3
HOMA-R 8.66 9.32
LDL-C (mg/dl) 54 57
HDL-C (mg/dl) 33 31
TG (mg/dl) 189 197
FGe (ml/min) 58 55
Cociente alb/Cr (mg/g) 45 60
Caso clínico.* Evolución (visita enero 2023)
*El caso clínico presentado es
ficticio y tiene como objetivo
facilitar la presentación

Marx N, et al. Eur Heart J. 2023 Oct 14;44(39):4043-4140.
De acuerdo con las
guías, además de
MEV, hay que
prescribir un
iSGLT-2
y un arGLP-1.
¿Podemos reducir
aún más el riesgo
CV residual?

El incremento del riesgo CV en pacientes con DM2
tiene una etiopatogenia compleja
CRP, C-reactive peptide; FFA, free fatty acid; HDL, high-density lipoprotein; IGT, impaired glucose tolerance; LDL, low-density lipoprotein; TG, triglyceride; PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1; VLDL, very
low-density lipoprotein.
Libby P, Plutzky J. Circulation 2002;106:2760–2763.

Lawler PR, et al. Eur Heart J. 2021 Jan 1;42(1):113-131.
Riesgo CV residual

Tokgozoglu L et al. Eur Heart J. 2022 Feb 22;43(8):807-817.
Asociación causal entre hipertrigliceridemia
y eventos CV

1. ASCEND Study Collaborative Group. N Engl J Med. 2018;379(16):1540–1550.
ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease; CV: cardiovascular; DHA: docosahexaenoic acid; EPA: eicosapentaenoic acid; SE: standard error; TIA: transient ischemic attack .
Kaplan–Meier plot of the first serious vascular event (a composite of non-fatal myocardial infarction or ischaemic stroke, transient ischaemic attack or vascular death excluding confirmed intracranial
haemorrhage) during follow-up. The number of patients at risk at the start of each year of follow-up are shown, along with the cumulative number (±SE) of patients in whom a serious vascular event
was avoided per 1,000 patients in the fatty acid group as compared with the placebo group. The inset graph shows the same data on an expanded y-axis.

Yokoyama M et al. Lancet. 2007;369(9567):1090-1098.

aA non-statin drug’s pleiotropic effects may not translate into a reduced CV risk when used with a statin
CE, cholesterol ester; CV, cardiovascular; EPA, eicosapentaenoic acid; HDL, high-density lipoprotein; IFN, interferon; IL, interleukin; ox-LDL, oxidized low-density lipoprotein;
SMC, smooth muscle cells; TG, triglyceride.
1. Toth PP, et al. Am J Prev Cardiol 2020;3. Available at: https://doi.org/10.1016/j.ajpc.2020.100086.

EPA, ácido eicosapentaenoico; DHA, ácido docosahexaenoico
Pareek M, Mason RP, Bhatt DL. Expert Opinion on Drug Safety. 2021;21(1):31-42.

EPA: ácido eicosapentaenoico; IPE: icosapento de etilo; TG, triglicérido.
1. Wang X, et al. Curr Diab Rep. 2020;20(11):65; 2. Brinton EA, et al. Lipids Health Dis. 2017;16(1):23.

Overall study population: IPE 4 g/day, n=226; placebo, n=227.
Diabetes subpopulation: IPE 4 g/day, n=165; placebo, n=165.
P values reflect differences between IPE and placebo.
1. Ballantyne CM et al. Am J Cardiol. 2012;110(7):984-992; 2. Brinton EA et al. Cardiovasc Diabetol. 2013;12:100;
3. Data on file. Amarin Pharma, Inc.

Principales criterios de selección
para la inclusión (N = 8179)2
• Hombres y mujeres tratados
con estatinas de ≥45 años
• ECV establecida (~70% de
pacientes) o DM ± 1 factor de
riesgo
• TG: 135-499 mg/dla
• c-LDL: 41-100 mg/dl
Preinclusión
• Estabilización de las
estatinas
• Lavado de la
medicación
• Cualificación lípidos Placebo
(n = 4090)
Icosapento de etilo
2g x 2 veces al día
(n = 4089) 4 meses,
12 meses,
anualmente
Visita de
seguimiento de
final del
estudio
Período de selección Tratamiento a doble ciego/período de seguimiento
Final del estudio
Mediana de seguimiento: 4,9 años
Aleatorización
Continuación del
tratamiento estable con
estatinas
REDUCE-IT
Diseño del ensayo
MACE 3-P
A
1:1
Ensayo multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo
(NCT01492361)1
Crit. de valoración
principal:
MACE 5 puntos
Crit. de valoración
secundario clave:
MACE 3 puntos
MACE 5-P
aDebido a la variabilidad de los TG, en el protocolo inicial se permitió una flexibilidad de un 10%, lo que permitió la inclusion de pacientes con un valor de cualificación de TG ≥135 mg/dl.
En la enmienda 1 al protocolo (mayo 2013) se cambió el límite aceptable de TG de 150 a 200 mg/dl, sin permitir ninguna flexibilidad.
ECV, enfermedad cardiovascular; DM, diabetes mellitus; c-LDL, colesterol ligado a las lipoproteínas de baja densidad; MACE, evento cardiovascular adverso mayor; A. aleatorización; TG, triglicérido.
1. Bhatt DL, et al. N Engl J Med. 2019;380(1):11-22. 2. Bhatt DL, et al. Artículo y apéndice suplementario. N Engl J Med. 2019;380(1):11-22.

• Edad ≥45 años, con ECV establecida (cohorte de
prevención secundaria) o edad ≥50 años con DM y
≥1 factor de riesgo adicional (cohorte de prevención
primaria)
• Nivel de TG en ayunas: 135-499 mg/dl
• Nivel de c-LDL: 41-100 mg/dl
• Dosis estable de estatina durante ≥4 semanas
REDUCE-IT
Criterios de selección
• Insuficiencia cardíaca severa
• Hepatopatía severa activa
• Hemoglobina glicosilada >10,0%
• Previsión de intervención coronaria o cirugía
• Antecedentes de pancreatitis aguda o crónica
• Hipersensibilidad conocida al pescado, crustáceos o a
algún ingrediente del icosapento de etilo o del placebo
Criterios de
exclusión
ECV, enfermedad cardiovascular; DM, diabetes mellitus; c-LDL, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; TG, triglicérido.
Bhatt DL, et al. N Engl J Med. 2019;380(1):11-22.

REDUCE-IT
Características basales
Características
Icosapent ethyl 4 g/day
(n = 4089)
Placebo
(n = 4090)
Edad (años), mediana (Q1-Q3) 64.0 (57.0-69.0) 64.0 (57.0-69.0)
Mujeres, n (%) 1162 (28.4%) 1195 (29.2%)
Raza no caucasiana, n (%) 398 (9.7%) 402 (9.8%)
Categoría de riesgo CV, n (%)
Cohorte de prevención secundaria 2892 (70.7%) 2893 (70.7%)
Cohorte de prevención primaria 1197 (29.3%) 1197 (29.3%)
Uso de ezetimiba, n (%) 262 (6.4%) 262 (6.4%)
Intensidad de la estatina, n (%)
Baja 254 (6.2%) 267 (6.5%)
Moderada 2533 (61.9%) 2575 (63.0%)
Alta 1290 (31.5%) 1226 (30.0%)
DM T2, n (%) 2367 (57.9%) 2363 (57.8%)
TG (mg/dl), mediana (Q1-Q3) 216.5 (176.5-272.0) 216.0 (175.5-274.0)
c-HDL (mg/dl), mediana (Q1-Q3) 40.0 (34.5-46.0) 40.0 (35.0-46.0)
c-LDL (mg/dl), mediana (Q1-Q3) 74.0 (61.5-88.0) 76.0 (63.0-89.0)
TG categoría – número/N total (%)
<150 mg/dl 412 (10.1%) 429 (10.5%)
150-<200 mg/dl 1193 (29.2%) 1191 (29.1%)
≥200 mg/dl 2481 (60.7%) 2469 (60.4%)
Nivel de PCRas (mg/l), mediana del valor observado2 2.2 2.1
Nivel de TG ≥200 mg/dl y nivel de c-HDL ≤35 mg/dl — n (%) 823 (20.1) 794 (19.4)
Mediana del nivel de ácido eicosapentaenoico (RIC) — μg/ml 26.1 (17.1-40.1) 26.1 (17.1-39.9)
CV, cardiovascular; c-HDL, colesterol unido a proteínas de alta densidad; PCRas, proteína C-reactiva de alta sensibilidad; RIC, rango intercuartil; c-LDL, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; TG,
triglicérido; DM T2, diabetes tipo 2.
Bhatt DL, et al. N Engl J Med. 2019;380(1):11-22

25%
26%
25%
31%
35%
20%
32%
28%
23%
REDUCE-IT
Prueba jerárquica de los criterios de valoración
Principal compuesto (ITT)
Secundario compuesto clave (ITT)
Muerte CV o IM no mortal
IM mortal o no mortal
Revascularización urgente o emergente
Muerte CV
Hospitalización por AI
Accidente cerebrovascular mortal o
no mortal
Muerte por cualquier causa, IM
no mortal o ictus no fatal
Muerte por cualquier causa
705/4089 (17,2%)
459/4089 (11,2%)
392/4089 (9,6%)
250/4089 (6.,1%)
216/4089 (5,3%)
174/4089 (4,3%)
108/4089 (2,6%)
98/4089 (2,4%)
549/4089 (13,4%)
274/4089 (6,7%)
901/4090 (22,0%)
606/4090 (14,8%)
507/4090 (12,4%)
355/4090 (8,7%)
321/4090 (7,8%)
213/4090 (5,2%)
157/4090 (3,8%)
134/4090 (3,3%)
690/4090 (16,9%)
310/4090 (7,6%)
0,75 (0,68-0,83)
0,74 (0,65-0,83)
0,75 (0,66-0,86)
0,69 (0,58-0,81)
0,65 (0,55-0,78)
0,80 (0,66-0,98)
0,68 (0,53-0,87)
0,72 (0,55-0,93)
0,77 (0,69-0,86)
0,87 (0,74-1,02) 13%
<0,001
<0,001
<0001
<0,001
<0,001
0,03
0,002
0,01
<0,001
0,09
0,4 1,0 1,4
Icosapento de etilo mejor Placebo mejor
Criterios de valoración HR
(IC 95%)
Icosapento de etilo Placebo HR (95% CI) RRR Valor de P
n/N (%) n/N (%)
Las tasas de todos los criterios de
valoración isquémicos, individuales
y compuestos (excepto la muerte
por cualquier causa), fueron
significativamente inferiores en el
grupo IPE vs. placebo, incluida la
tasa de muerte CV.
IC, intervalo de confianza; CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; IPE, icosapento de etilo; ITT, por intención de tratar; IM, infarto de miocardio; RRR, reducción relativa del riesgo; AI, angina inestable.
Bhatt DL, et al. N Engl J Med. 2019;380(1):11-22.

REDUCE-IT
Características basales

REDUCE-IT.
Reducción de riesgo significativa en el objetivo 1º
Tiempo hasta el primer criterio de evaluación principal compuesto y eventos totales:
subgrupo de diabetes (N = 4787)
Se observó una RRR del
23% en el tiempo desde la
aleatorización hasta la
primera aparición del
criterio de valoración
principal compuesto.
RRR
23%a
Años desde la aleatorización
RR, 0.77
(IC 95%, 0.66-0.88)
P = 0.0003
HR, 0.77
(IC 95%, 0.68-0.87)
P = 0.00005
Cumulative
events
per
patient
0.5
0.3
0.2
0.1
0
0 1 2 3 4 5
0.4
0.6
51.6%
38.9%
29.2%
22.2%
Placebo: Total de eventos
Placebo: Primer evento
IPE: Total de eventos
IPE: Primer evento
a El valor RRR se calcula utilizando la fórmula “RRR = (1-RR) × 100”.
IC, intervalo de confianza; HR, hazard ratio; IPE, icosapento de etilo; RR, riesgo relativo; RRR, reducción del riesgo relativo
Bhatt DL, et al. Presented at: American Diabetes Association. June 12-16, 2020; Chicago. (Virtual).

REDUCE-IT
Prueba jerárquica de los criterios de valoración (cohorte con DM)

Estudio mecanístico EVAPORATE
Diseño del estudio1,2
Período de selección Período de tto. a doble ciego/Seguimiento
Visita a los 18 meses
y MDCTAa
Visita basal y MDCTA Visita a los 3meses Visita a los 9 meses
y MDCTA
Selección
Criterios de inclusión clave1
• Hombres y mujeres de 30-85 años de edad en
tratamiento estable con estatinas, con o sin ezetimiba
• Aterosclerosis coronaria con estenosis ≥20% en
una arteria coronaria, diagnosticada con angiografía
invasiva o MDCTA
• Niveles de TG en ayunas persistentemente elevados
(135-499 mg/dl)
• Niveles de c-LDL entre ≥40 y ≤115 mg/dl
• Dieta baja en colesterol
Placebo
(n ~ 40)
Icosapento de etilo
4-g/día
(n ~ 40)
Análisis intermedio
a los 9 meses
Análisis a los 18
mesesa
Aleatorización 1:1
continuación de la terapia
estable con estatinas
(N = 80)
Criterio de valoración principal
Cambio en las LAP, medido con MDCTA
(TP, TNCP, FF, F y C).
Tipo de estudio: A doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo1
Objetivo del estudio: Evaluar los efectos de 4 g/día de icosapento de etilo (como complemento de la dieta y la terapia con estatinas) durante 18 meses de
tratamiento en pacientes con niveles elevados de TG en ayunas, respecto a los volúmenes de las placas observadas mediante angiotomografía coronaria
computarizada.1
aSi no se alcanzaba la eficacia a los 9 meses, según lo determinaba el Comité de seguridad de los datos y seguimiento y un estadístico, los pacientes se sometían a seguimiento durante 9 meses adicionales, a fin
de comprobar la progresión del volumen de las placas de baja atenuación mediante MDCTA. Al cabo de los 9 meses, si se alcanzaba el valor de p ≤0.006, el estudio finalizaría, puesto que que se habría alcanzado
el umbral de eficacia.
C, placa calcificada; F, placa fibrosa; FF, placa fibrosa-grasa; LAP, placa de baja atenuación; c-LDL, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; MDCTA, angiotomografía coronaria computarizada con
multidetector; TPNC, total de placas no calcificadas; TP, placas totales.
1. Budoff M, et al Eur Heart J. 2020;41(40):3925-3932 2. Budoff M, et al. Clin Cardiol. 2018;41(1):13-19.
Ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo (NCT02926027)

EVAPORATE
IPE reduce la progresión de la aterosclerosis coronaria vs placebo
en pacientes tratados con estatinas
Se utilizó un análisis univariante y un modelo de regresión lineal múltiple para examinar el cambio en los niveles de las placas entre las cohortes. Los modelos multivariantes se ajustaron
por edad, sexo, situación de diabetes, hipertensión arterial y niveles de TG en la situación basal. Todos los análisis estadísticos incluyeron valores de p bilaterales para los resultados. Un
valor de P <0.048 se consideró significativo para los resultados.
Icosapento de etilo (n = 31)
-50%
P = 0.0061 P = 0.0002 P = 0.0028 P = 0.0531 P = 0.0005 P = 0.0019
-30%
-17%
-34%
-20%
-1%
-19%
-9%
109%
32%
1%
15%
9% 11%
-10%
10%
30%
50%
70%
Cambio
porcentual
medio
en
las
placa
desde
la
imagen
1
a
la
imagen
3
90%
110%
130%
Placebo (n = 37)
Baja atenuación Fibrosa-grasa Fibrosa Calcificación Total no calcificado Placas totales
TC, tomografía computarizada; TG, triglicérido.
Budoff M, et al. Eur Heart J. 2020;41(40):3925-3932.

Recomendaciones sociedades científicas
ElSayed NA et al. Diabetes Care 2023;46(Suppl. 1):S158–S190. Marx N et al. European Heart Journal (2023) 00, 1–98
ADA 2023 ESC 2023

Proporción de pacientes subsidiarios de IPE en el estudio
EMPA-REG OUTCOME según los criterios REDUCE-IT y de
la ficha técnica de la FDA
Verma S,et al. Am J Prev Cardiol. 2023 Jun 10;15:100510.

Marzo 2022 Enero 2023 Octubre 2023
IPE 1000 mg 2-0-2
SEMA 1 mg/sem SC
EMPA 25 MG 1-0-0
Peso (kg) 90.3 95.0 87.5
IMC (kg/m2) 34.8 36.1 33.5
Cintura (cm) 134 139 129
TA (mm Hg) 136/74 134/79 130/75
Glu basal (mg/dl) 120 143 91.0
HbA1c (%) 6.2 7.3 5.8
HOMA-R 8.66 9.32 4.50
LDL-C (mg/dl) 54 57 52
HDL-C (mg/dl) 33 31 38
TG (mg/dl) 189 197 132
FGe (ml/min) 58 55 52
Cociente alb/Cr (mg/g) 45 60 28
Caso clínico.* Resolución (visita octubre 2023)
Reducción de riesgo CV
residual mediante abordaje
multifactorial

Conclusiones
❑ Incluso con una reducción adecuada del c-LDL con estatinas, el riesgo CV residual en la ECVA sigue
siendo elevado
❑ El EPA a dosis elevadas tiene efectos multisistémicos que ayudan a mitigar la aterogénesis y reducir el
riesgo de ECVA
❑ En los pacientes con DM, hipertrigliceridemia y ECV en tratamiento con estatinas, el riesgo de
morbimortalidad CV fue significativamente menor con 4 g/d de IPE en comparación con placebo (estudio
REDUCE-IT).
❑ El IPE añadido a la terapia con estatinas se asoció a una velocidad de progresión más lenta de las placas
coronarias y, de hecho, causó la regresión de las placas (estudio EPAPORATE)
❑ Icosapento de etilo está indicado para la reducción del riesgo de eventos CV en pacientes adultos tratados
con estatinas con alto riesgo CV y TG elevados (>150 mg/dl) y: 1) ECV establecida (financiado) o 2)
diabetes y, como mínimo, otro factor de riesgo CV (no financiado)

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