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Insulina
Insulina
• La cèlula beta tiene 2
  canales que contribuyen a
  la liberaciòn de insulina.
• Uno de ellos es un canal de
  calcio regulado por voltaje.
• Este canal està cerrado en
  presencia del potencial de
  membrana de reposo.
Tratamiento con insulina
Insulina
• El otro es un canal
  permeable al K+, està
  generalmente abierto y
  sòlo se cierra cuando el
  ATP se une a èl.
• Recibe el nombre de
  canal Katp.
Tratamiento con insulina
Insulina
• En la cèlula en
  reposo,cuando las
  concentraciones de glucosa
  son bajas, la cèlula fabrica
  menos ATP.
• Existe poco ATP para unirse
  al canal Katp y el canal
  permanece abierto,lo que
  permite que el K+ se
  escape fuera de la cèlula.
Tratamiento con insulina
Insulina
• En presencia del
  potencial de
  membrana de reposo
  los canales de calcio
  regulados por voltaje
  estàn cerrados y no
  existe secreciòn de
  insulina.
Insulina
• Luego de una comida
  copiosa los niveles de
  glucosa ascienden a
  medida que la glucosa se
  absorbe en el intestino.
• La glucosa alcanza el
  interior de la cèlula beta
  por un transportador GLUT.
• El incremento de glucosa
  aumenta la producciòn de
  ATP.
Tratamiento con insulina
Insulina
• Cuando el ATP se une al
  canal Katp,la compuerta
  que comunica con el canal
  se cierra,evitando que el K+
  escape al exterior de la
  cèlula
• La retenciòn de K+
  despolariza a la cèlula lo
  que entonces produce la
  apertura de los canales de
  calcio sensibles al voltaje.
Tratamiento con insulina
Insulina
• Los iones de calcio ingresan
  a la cèlula desde el lìquido
  extracelular,
  desplazandose a favor de
  su gradiente
  electroquìmico.
• El calcio se une a proteìnas
  que inician la exocitosis de
  las vèsiculas que contienen
  la insulina.
Tratamiento con insulina
Insulina
• La insulina es la
  hormona dominante en
  el estado postprandial.
• Es una hormona
  peptìdica tìpica
  sintetizada como
  prohormona y activada
  antes de ser secretada
  por la cèlula beta.
Estìmulos
• Una concentraciòn
  plasmàtica de glucosa
  mayor de 100mgs/dl.
• La glucosa absorbida
  por el intestino degado,
  alcanza las cèlulas beta
  del pàncreas donde es
  captada por los
  transportadores GLUT
  2
Figure 5-38 - Overview
Insulina
• Con màs glucosa
  disponible,la producciòn de
  ATP aumenta y los canales
  de K+ regulados por ATP se
  cierran.
• La cèlula se despolariza,los
  canales de calcio regulados
  por voltaje se abren y la
  entrada de calcio inicia la
  exocitosis de la cèlula.
Aumento de las concentraciones
       de aminoàcidos
• Tambièn desencadena
  la producciòn de
  insulina.
Figure 22-14
Prealimentaciòn de hormonas
           intestinales
• Las hormonas
  incretinas producidas
  por cèlulas del ìleon y
  yeyuno en respuesta a
  la ingestiòn de
  nutrientes, estimulan la
  producciòn de insulina.
• Son la GLP-1 y el GIP.
Sistema autònomo
• La aferencias
  parasimpàticas
  aumentan la
  producciòn de insulina
  y es inhibida por las
  neuronas simpàticas.
Acciòn de la insulina
• La insulina se combina con
  un receptor de membrana
  en las cèlulas diana.
• Este receptor tiene
  actividad de tirosincinasa
  que inicia cascadas
  intracelulares.
• El receptor de insulina
  activado fosforila los
  sustratos insulina-receptor.
Figure 22-11 - Overview
• 1) La insulina se une al receptor de tirosina
  cinasa.
• 2) El receptor fosforila sustratos insulina-
  receptor.
• 3) las vìas de 2 mensajeros modifican la
  sìntesis de proteìnas existentes.
• 4) Se modifica el transporte de membrana.
• 5) Se modifica el metabolismo celular.
Figure 22-11 - Overview
Acciones de la insulina
• Aumenta el transporte de
  glucosa en la mayorìa de
  las cèlulas sensibles a la
  insulina
• El tejido adiposo y el
  mùsculo esquelètico en
  reposo, requieren insulina
  para la captaciòn de
  glucosa.
• Sin insulina los
  transportadores GLUT son
  retirados de la membrana.
Figure 22-12a
Acciones de la insulina
• Cuando la insulina se
  une al receptor y lo
  activa, las vesìculas se
  mueven hacia la
  membrana celular e
  insertan los
  transportadores GLUT4
  por exocitosis.
• Las cèlulas captan la
  glucosa por difusiòn
  facilitada.
Figure 22-12b
Acciones de la insulina
• El mùsculo esquelètico
  durante el ejercicio no
  depende de la actividad de
  insulina para captar
  glucosa.
• Cuando los mùsculos se
  contraen, los
  transportadores GLUT4 son
  insertados en la membrana
  incluso en ausencia de
  insulina y aumenta la
  captaciòn de glucosa.
Figure 22-12b
Acciones de la insulina
• El transporte de
  glucosa en los
  hepatocitos no es
  directamente
  dependiente de la
  insulina pero està
  influenciado por èsta.
Figure 22-13a
Acciones de la insulina
• Los hepatocitos tienen
  transportadores GLUT2
  siempre presentes en
  la membrana celular.
  En el estado
  postprandial la insulina
  activa una hexocinasa,
  enzima que fosforila la
  glucosa a glucosa 6
  fosfato.
Figure 22-13a
Acciones de la insulina
• Esta reacciòn de
  fosforilaciòn mantiene las
  concentraciones de glucosa
  intracelular libres bajas en
  relaciòn con las
  concentraciones
  plasmàticas
• De modo que la glucosa
  fluye libremente al interior
  del hepatocito por en
  transportador GLUT2.
Figure 22-13a
Acciones de la insulina
• En el estado de ayuno,
  la cèlula hepàtica
  fabrica glucosa a partir
  de los depòsitos de
  glucògeno y
  aminoàcidos y la pasa a
  la sangre.
Figure 22-13b
Acciones de la insulina
• En el estado
  postprandial, bajo la
  influencia de la insulina
  se promueve el
  metabolismo por parte
  de las cèlulas.
Figure 22-14
Acciones de la insulina
• La insulina promueve la
  sìntesis de grasas.
Figure 22-14
Table 22-3
Tratamiento con insulina
Tratamiento con insulina
• La insulina es la base del
  tratamiento de todos los
  casos de diabetes tipo 1 y
  muchos pacientes con
  diabetes tipo 2.
• La insulina se puede
  administrar por vía
  intravenosa, intramuscular
  o subcutánea.
• El tratamiento a largo plazo
  se basa principalmente en
  inyección subcutánea.
Tratamiento con insulina
• Fuè descubierta por
  Banting y Best en 1921,
  aunque otros
  investigadores tambièn
  participaron en el
  proceso.
Tratamiento con insulina
• La insulina humana se
  produce por la tècnica
  del DNA recombinante,
  a un pH neutro que
  mejora su estabilidad
  aùn a la temperatura
  ambiental.
Definiciòn de unidades
• Una unidad de insulina
  es igual a la que se
  requiere para disminuir
  la glucemia de un
  conejo en ayuno a 45
  mg/100 ml.
• Casi todas las
  presentaciones traen
  100 UI/ml.
Clasificaciòn de las insulinas
• Acciòn corta:
• Insulina regular o zinc cristalina.
• Inicio de acciòn a los 30 minutos por vìa
  subcutànea.
• Por vìa IV alcanza su màximo pico a los 20
  minutos.
• Su acciòn dura 2 horas.
Clasificaciòn de las insulinas
• Análogos de insulina de acciòn corta
• Son absorbidos más rápidamente de los
  sitios subcutáneos que la insulina regular.
  Por consiguiente, existe un aumento más
  rápido de la concentración de insulina en
  plasma y una respuesta precoz. Se deben
  inyectar 15 minutos antes de una comida.
Clasificaciòn de las insulinas
• La insulina lispro (Humalog), es casi idéntica
  a la insulina humana.
• A diferencia de la insulina regular, lispro se
  disocia en monómeros casi
  instantáneamente después de la inyección.
  Esta propiedad da lugar a la absorción
  característica rápida y más corta duración de
  acción en comparación con la insulina
  regular.
Clasificaciòn de las insulinas
• Dos ventajas terapéuticas han surgido con
  lispro, en comparación con la insulina
  regular. En primer lugar, la prevalencia de
  hipoglucemia se reduce con lispro. El
  control, de la glucemia, es significativamente
  mejor.
Clasificaciòn de las insulinas
• Insulinas de acción prolongada
• La insulina NPH es una suspensión de
  insulina natural compleja con zinc y
  protamina en un tampón fosfato. Esto
  produce una solución turbia o blanquecina.
  Se disuelve más gradualmente cuando se
  inyecta por vía subcutánea y por lo tanto su
  duración de acción es prolongada.
Clasificaciòn de las insulinas
• La insulina NPH se administra ya sea una vez
  al día (al acostarse) o dos veces al día en
  combinación con insulina de acción corta.
• En los pacientes con diabetes tipo 2, la
  insulina de acción prolongada se da a
  menudo antes de acostarse para ayudar a
  normalizar la glucemia en ayunas.
Clasificaciòn de las insulinas
• La insulina glargina (Lantus) es un análogo de
  acción prolongada de la insulina humana.
• La insulina glargina es una solución clara con
  un pH de 4,0, lo que estabiliza el hexámero
  de insulina.Debido al pH ácido de la insulina
  glargina, no se puede mezclar con las
  preparaciones de insulina de acción corta.
Indicaciones
• La administraciòn de
  insulina por vìa
  subcutànea es la
  terapèutica primaria
  para todo paciente con
  diabetes tipo 1.
• Para pacientes con
  diabetes tipo 2 que no
  se controlan con dieta
  e hipoglucemiantes
  orales.
Indicaciones
• Para personas con
  diabetes
  pospancreatectomìa o
  diabetes gestacional.
• Es crìtica en el
  tratamiento de la
  cetoacidosis diabètica y
  posee importancia en
  el tratamiento del
  estado hiperglucèmico
  no cetòsico.
Indicaciones
• En la terapèutica
  perioperatoria de
  enfermos con diabetes
  tipo 1 o 2.
Objetivos
• Normalizaciòn no sòlo
  de la glucemia, sino
  tambièn de todos los
  aspectos del
  metabolismo.
• Glucemia en ayunas:
• Entre 90 y 120 mgs/100
  ml.
Objetivos
• Postprandial a las 2
  horas menor de 150
  mgs/100 ml.
• Hemoglobina A1c por
  debajo del 7%.
Requerimientos diarios
• En la mayoría de los
  pacientes, la terapia de
  reemplazo de insulina
  incluye insulina de
  acción prolongada y
  una insulina de acción
  corta para cubrir las
  necesidades
  postprandial.
Requerimientos diarios
• En una población mixta
  de pacientes con
  diabetes tipo 1, la dosis
  media de insulina es
  generalmente:
• 0,6-0,7 unidades / kg
  de peso corporal por
  día, con un rango de
  0.2-1 unidades / kg por
  día.
Requerimientos diarios
• Los adolescentes
  obesos en general y la
  pubertad requieren
  más insulina ( 1-2
  unidades / kg por día)
  debido a la resistencia
  de los tejidos
  periféricos a la insulina.
Requerimientos diarios
• La insulina se
  administra como una
  dosis única diaria de
  insulina de acción
  prolongada, sola o en
  combinación con
  insulina de acción
  corta, pero rara vez es
  suficiente para lograr
  euglicemia.
Requerimientos diarios
• Los tratamientos
  complejos que incluyen
  múltiples inyecciones
  de insulina de acción
  prolongada o de acción
  corta se necesitan para
  llegar a este objetivo.
Requerimientos diarios
• En todos los pacientes, el
  seguimiento cuidadoso
  dirige la dosis de insulina
  utilizada.
• Este enfoque se ve
  facilitado por las
  actividades de
  autocontrol de la glucosa
  y las mediciones del nivel
  de A1C.
Factores que afectan la absorción de
               insulina
• Los factores que
  determinan la velocidad
  de absorción de la
  insulina después de la
  administración
  subcutánea incluyen:
• El sitio de la inyección, el
  tipo de insulina, el flujo
  sanguíneo subcutáneo,
  fumar, la actividad
  regional muscular en el
  sitio de la inyección.
Factores que afectan la absorción de
               insulina
• La profundidad de la
  inyección (inyección de
  insulina tiene un inicio
  de acción más rápido,
  si se aplica por vía
  intramuscular en lugar
  de por vía subcutánea).
Factores que afectan la absorción de
               insulina
• El aumento del flujo
  sanguíneo subcutáneo
  (provocado por el
  masaje, baños calientes
  o el ejercicio) aumenta
  la velocidad de
  absorción.
Factores que afectan la absorción de
               insulina
• La insulina generalmente
  se inyecta en el tejido
  subcutáneo del
  abdomen, glúteos, cara
  anterior del muslo, brazo
  o dorso.
• La absorción es
  generalmente más rápida
  en la pared abdominal,
  seguida por el brazo, la
  nalga y el muslo.
Factores que afectan la absorción de
               insulina
• Si un paciente está
  dispuesto a inyectar en
  el abdomen, las
  inyecciones se pueden
  girar a lo largo de toda
  el área,
• eliminando así la zona
  de inyección como una
  causa de la variabilidad
  en la velocidad de
  absorción.
Factores que afectan la absorción de
               insulina
• La rotación de los sitios
  de inyección de insulina
  que tradicionalmente se
  ha defendido para evitar
  lipodistrofia o
  lipoatrofia,
• aunque estas
  condiciones son poco
  frecuentes con los
  preparativos actuales de
  la insulina.
Factores que afectan la absorción de
               insulina
• En un pequeño grupo
  de pacientes, la
  degradación
  subcutánea de la
  insulina se ha
  observado,
• y esto ha requerido la
  inyección de grandes
  cantidades de insulina
  para el control
  metabólico adecuado.
Eventos adversos
• La reacción adversa más
  frecuente durante el
  tratamiento con insulina
  es la hipoglucemia.
• La hipoglucemia es el
  principal riesgo que debe
  ser sopesado contra los
  beneficios de los
  esfuerzos por normalizar
  el control de la glucosa.
Eventos adversos
• La insulina es una
  hormona anabólica, y
  el tratamiento con
  insulina se asocia con
  aumento de peso
  moderada.
Eventos adversos
• Paradójicamente, la
  mejora del control
  glucémico inicial puede
  conducir al deterioro de
  la retinopatía en algunos
  pacientes.
• Pero esto es seguido por
  una reducción a largo
  plazo en las
  complicaciones
  relacionadas con la
  diabetes.
Eventos adversos
• Ha habido un
  dramático descenso en
  la incidencia de
  reacciones alérgicas a
  la insulina con la
  transición a la insulina
  humana recombinante.
Bombas de infusiòn contìnua
             subcutàneas
• Las insulinas de acción
  corta son la única forma
  de la hormona utilizada
  en las bombas de
  infusión subcutánea.
• Para los pacientes
  interesados ​ en la terapia
  intensiva de insulina, una
  bomba puede ser una
  alternativa atractiva para
  evitar varias inyecciones
  diarias.
Bombas de infusiòn contìnua
          subcutàneas
• Las bombas de insulina
  proporcionan una
  infusión constante de
  insulina basal,
• Tienen la opción de las
  tasas de infusión
  diferentes durante el día
  y la noche para ayudar a
  evitar el fenómeno del
  amanecer (aumento de
  glucosa en la sangre que
  se produce justo antes de
  despertar del sueño).
Secretagogos de insulina y
          antidiabéticos orales
• Una variedad de
  sufonilureas,
  meglitinidas, los
  agonistas de GLP-1 y
  los inhibidores de la
  dipeptidil peptidasa-4
  (DPP-4) se utilizan
  como secretagogos
  para estimular la
  liberación de insulina.
Moduladores de los canales KATP:
           Sulfonilureas
• La Primera Generación
  de sulfonilureas
  (tolbutamida,
  clorpropamida y
  tolazamida) rara Vez se
  utilizan en la actualidad.
• La segunda generación,
  son las más potentes de
  las sulfonilureas
  hipoglucemiantes
  incluyen glibenclamida,
  glicazida y glimepirida.
Mecanismo de acciòn
• Las sulfonilureas
  estimulan la liberación
  de insulina al unirse a un
  sitio específico en la
  célula, el canal KATP.
• La inhibición del canal
  KATP provoca la
  despolarización de la
  membrana celular y la
  cascada de eventos que
  conduce a la secreción de
  insulina.
Mecanismo de acciòn
• La administración de
  sulfonilureas para la
  diabetes tipo 2 aumenta
  la liberación de insulina
  en el páncreas. Las
  sulfonilureas también
  pueden reducir el
  aclaramiento hepático de
  la insulina, aumentando
  aún más los niveles de
  insulina en plasma.
Mecanismo de acciòn
• Con la administración
  crónica, los niveles
  circulantes de insulina
  disminuyen a los que
  existían antes del
  tratamiento, pero a
  pesar de esta reducción
  en los niveles de insulina,
  la reducción de los
  niveles de glucosa en
  plasma se mantienen.
Mecanismo de acciòn
• Aunque las tasas de
  absorción de las
  diferentes sulfonilureas
  pueden variar, todas
  son efectivamente
  absorbidas por el tracto
  gastrointestinal. Sin
  embargo, los alimentos
  y la hiperglucemia
  pueden reducir la
  absorción.
Mecanismo de acciòn
• El hígado metaboliza
  todas las sulfonilureas,
  y los metabolitos se
  excretan en la orina.
  Por lo tanto, las
  sulfonilureas se deben
  administrar con
  precaución a los
  pacientes, ya sea con
  insuficiencia renal o
  hepática.
Efectos adversos
• Como era de esperarse,
  pueden causar reacciones
  de hipoglucemia,
  incluyendo coma.
• Esta es una preocupación
  particular en pacientes
  ancianos con insuficiencia
  hepática o renal que estén
  tomando sulfonilureas de
  acción prolongada (una
  importante razón por la
  cual la primera generación
  de agentes rara vez se
  utilizan).
Efectos adversos
• Debido a la larga acciòn
  de algunas
  sulfonilureas, puede
  ser necesario para
  controlar o tratar
  pacientes ancianos
  hipoglicémicos durante
  24-48 horas con una
  infusión intravenosa de
  glucosa.
Efectos adversos
• El aumento de peso de
  1.3 kg es un efecto
  secundario común al
  mejorar el control
  glucémico con el
  tratamiento con
  sulfonilurea.
Efectos adversos
• Los efectos secundarios
  menos frecuentes de
  sulfonilureas incluyen
  náuseas y vómitos,
  anemia, ictericia
  colestásica,
  agranulocitosis, anemia
  aplásica y hemolítica,
  reacciones de
  hipersensibilidad
  generalizadas, y las
  reacciones
  dermatológicas.
USOS TERAPÉUTICOS
• Las sulfonilureas se
  utilizan para tratar la
  hiperglucemia en la
  diabetes tipo 2. Entre el
  50% y el 80% de los
  pacientes responden a
  esta clase de agentes.
  Todos los miembros de
  la clase parecen ser
  igualmente eficaces.
USOS TERAPÉUTICOS
• Un número significativo de
  pacientes dejará de
  responder a la sulfonilurea
  y desarrollar hiperglucemia
  inaceptable (fallo
  secundario).
• Esto puede ocurrir como
  resultado de un cambio en
  el metabolismo del
  fármaco o más
  probablemente a partir de
  una progresión de la
  insuficiencia de células.
Biguanidas METFORMINA
• Mecanismo de acción
• La metformina es el
  único miembro de la
  clase biguanida de
  hipoglucemiantes orales
  disponibles para su uso
  en la actualidad.
• La metformina aumenta
  la actividad de la
  proteína quinasa
  dependiente de AMP
  (AMPK).
Biguanidas METFORMINA
• La AMPK es activada
  por la fosforilación
  cuando las reservas de
  energía celular se
  reducen (es decir, hay
  disminución de las
  concentraciones de
  ATP y fosfocreatina).
Biguanidas METFORMINA
• Activada la AMPK
  estimula la oxidación
  de ácidos grasos, la
  captación de glucosa y
  el metabolismo no
  oxidativo y reduce la
  lipogénesis y la
  gluconeogénesis.
Tratamiento con insulina
Biguanidas METFORMINA
• El resultado neto de estas
  acciones es:
• Se incrementa el
  almacenamiento de
  glucógeno en el músculo
  esquelético,
• tasas más bajas de la
  producción hepática de
  glucosa,
• aumento de la sensibilidad
  a la insulina
• y los niveles más bajos de
  glucosa en sangre.
Biguanidas METFORMINA
• La metformina se ha
  demostrado que inhibe
  la respiración celular
  mediante acciones
  concretas en complejo
  mitocondrial .
• La metformina tiene
  poco efecto sobre la
  glucosa en sangre en
  los estados
  normoglucémicos .
Biguanidas METFORMINA
• No afecta a la
  liberación de insulina u
  otras hormonas de los
  islotes y rara vez causa
  hipoglucemia.
Biguanidas METFORMINA
• Sin embargo, incluso en
  las personas con sólo
  hiperglucemia leve,
• la metformina reduce
  la glucosa en la sangre
  al reducir la producción
  hepática de glucosa
• y el aumento de la
  captación de glucosa
  periférica.
Tratamiento con insulina
Absorción, Distribución, Y eliminaciòn
• La metformina se
  absorbe
  principalmente en el
  intestino delgado.
• La droga es estable, no
  se une a las proteínas
  plasmáticas y se
  excreta sin cambios por
  la orina.
USOS TERAPÉUTICOS Y DOSIS
• La metformina es el
  fármaco más
  comúnmente utilizado
  por vía oral para tratar
  la diabetes tipo 2
• y es generalmente
  aceptado como el
  tratamiento de primera
  línea para esta
  condición.
USOS TERAPÉUTICOS Y DOSIS
• La metformina es eficaz
  como monoterapia y
  en combinación con
  casi todos los otros
  tratamientos para la
  diabetes tipo 2, y su
  utilidad es compatible
  con los datos de un
  gran número de
  ensayos clínicos.
USOS TERAPÉUTICOS Y DOSIS
• La dosis actualmente
  recomendada es de
  0.5-1.0 g dos veces al
  día, con una dosis
  máxima de 2550 mg.
Efectos adversos e interacciones
            medicamentosas
• Los efectos secundarios
  más comunes de la
  metformina son los
  gastrointestinales.
  Náuseas, indigestión,
  dolor abdominal o
  distensiòn, diarrea o
  alguna combinación de
  estos.
USOS TERAPÉUTICOS Y DOSIS
• La metformina se ha
  asociado con acidosis
  láctica.
• El aclaramiento del
  fármaco no se altera de
  manera significativa
  hasta que la depuraciòn
  de creatinina es inferior
  a 50 ml / minuto,
• La metformina es
  probablemente segura
  en pacientes con este
  nivel de función renal.
USOS TERAPÉUTICOS Y DOSIS
• La metformina no se
  debe utilizar en la
  enfermedad pulmonar
  severa, insuficiencia
  cardiaca
  descompensada,
  enfermedad hepática
  grave o abuso crónico
  de alcohol.
TIAZOLIDINEDIONAS Química y
         Mecanismo de Acción
• Las tiazolidinedionas son
  ligandos para los
  receptores activadores
  de la proliferación de
  peroxisomas (PPAR),
• un grupo de receptores
  nucleares de hormonas
  que están involucradas
  en la regulación de genes
  relacionados con la
  glucosa y el metabolismo
  de los lípidos
TIAZOLIDINEDIONAS Química y
      Mecanismo de Acción
• Dos tiazolidinedionas
  están actualmente
  disponibles para tratar a
  pacientes con diabetes
  tipo 2, la rosiglitazona
  (Avandia) y pioglitazona
  (Actos).
• Estos compuestos son
  generalmente similares
  pero tienen varias
  diferencias importantes.
TIAZOLIDINEDIONAS Química y
       Mecanismo de Acción
• Los PPAR se expresan
  principalmente en el tejido
  adiposo
• con una menor expresión
  en las células del músculo
  cardíaco, esquelético y liso,
  las células de los islotes, los
  macrófagos y las células
  endoteliales vasculares.
TIAZOLIDINEDIONAS Química y
      Mecanismo de Acción
• Los ligandos endógenos
  para PPAR son pequeñas
  moléculas lipofílicas,
  tales como el ácido
  linoleico oxidado, ácido
  araquidónico y
  metabolitos de la
  prostaglandina.
• La rosiglitazona y la
  pioglitazona son ligandos
  sintéticos de PPAR.
TIAZOLIDINEDIONAS Química y
      Mecanismo de Acción
• Todavía no está claro si
  tiazolidinediona
  mejoran la resistencia
  a la insulina por efectos
  directos sobre los
  tejidos diana clave
  (músculo esquelético y
  el hígado).
TIAZOLIDINEDIONAS Química y
      Mecanismo de Acción
• Los efectos indirectos
  mediados por
  productos secretados
  de los adipocitos (por
  ejemplo, la
  adiponectina), o alguna
  combinación de éstos.
TIAZOLIDINEDIONAS Química y
      Mecanismo de Acción
• Además de promover
  la captación de glucosa
  en el músculo y el
  tejido adiposo,
• las tiazolidinedionas
  reducen la producción
  de glucosa hepática.
Absorción, Distribución, y eliminaciòn
• Ambos agentes son
  absorbidos dentro de las
  2-3 horas, y la
  biodisponibilidad no
  parece ser afectada por
  los alimentos.
• Las tiazolidinedionas son
  metabolizadas por el
  hígado y puede ser
  administrado a pacientes
  con insuficiencia renal.
Usos terapéuticos y dosis
• La rosiglitazona y la
  pioglitazona se
  administra una vez al día.
• La dosis inicial de
  rosiglitazona es de 4 mg
  y no deberá exceder de 8
  mg al día. La dosis inicial
  de pioglitazona es 15-30
  mg, hasta un máximo de
  45 mg al día.
Usos terapéuticos y dosis
• Las tiazolidinedionas
  tienen efectos probados
  para mejorar la acción de
  la insulina en el hígado,
  tejido adiposo y el
  músculo esquelético.
• Estos efectos sobre el
  metabolismo de la
  glucosa confieren
  mejoras en el control
  glucémico en personas
  con diabetes tipo 2.
Usos terapéuticos y dosis
• Tiazolidindionas requieren
  la presencia de insulina
  para la actividad
  farmacológica y no están
  indicados para el
  tratamiento de la diabetes
  tipo 1.
• Tanto la pioglitazona y
  rosiglitazona son eficaces
  como monoterapia y como
  tratamiento adicional a la
  metformina, sulfonilureas
  o insulina
Usos terapéuticos y dosis
• El inicio de la acción de
  las tiazolidinedionas es
  relativamente lenta,
• los efectos máximos
  sobre la homeostasis
  de la glucosa se ​
  desarrollan
  gradualmente a lo
  largo de 1-3 meses.
EFECTOS adversos e interacciones
          medicamentosas
• Los efectos adversos más
  comunes de las
  tiazolidinedionas son el
  aumento de peso y
  edema.
• De mayor preocupación
  entre los efectos
  adversos de las
  tiazolidinedionas es el
  aumento en la incidencia
  de insuficiencia cardíaca
  congestiva.
EFECTOS adversos e interacciones
       medicamentosas
• La evidencia reciente
  sugiere que la
  rosiglitazona, pero no
  la pioglitazona,
  aumenta el riesgo de
  eventos
  cardiovasculares
  (infarto de miocardio,
  accidente
  cerebrovascular).
EFECTOS adversos e interacciones
       medicamentosas
• Las pruebas de ensayos
  clínicos indican que el
  tratamiento con
  tiazolidinedionas
  pueden aumentar el
  riesgo de fracturas
  óseas en mujeres.
Incretinas

• Las incretinas son una
  serie de hormonas que
  se producen en
  el intestino en
  respuesta a la ingesta de
  alimentos.
• Uno de sus efectos más
  importantes es la
  secreción de insulina por
  el páncreas y la
  disminución en los
  niveles de glucosa en
  sangre.
Incretinas
• Las dos incretinas
  principales son el
  polipéptido inhibidor
  gástrico GIP y el
  péptido-1 similar al
  glucagón GLP-1.
Incretinas
• El GIP es producido por
  las células K que se
  encuentran en
  el duodeno y la
  primera parte
  del yeyuno, mientras
  que el GLP-1 se
  sintetiza por las célula L
  que se encuentran
  principalmente en
  el íleon y el colon.
Incretinas
• Ambos son secretados en
  respuesta al consumo oral
  de alimentos, sobre todo
  los ricos en grasas e
  hidratos de carbono.
• Tras su liberación pasan a
  sangre y se unen a sus
  receptores específicos
  antes de ser metabolizados
  por la enzima dipeptidil
  peptidasa-IV, la DPP-IV.
Incretinas
• Tanto el GIP como el
  GLP-1 actúan sobre el
  páncreas y estimulan la
  producción de insulina.
  Debido a ello
  disminuyen la
  glucemia, pues la
  insulina es la principal
  hormona
  hipoglucemiante.
Incretinas
• El GLP-1 tiene también
  otras acciones:
• Inhibe la secreción
  de glucagón (hormona
  que eleva la glucemia) ,
  retrasa el vaciamiento
  del estomago y
  disminuye el consumo
  de alimentos.
FORMAS FARMACÉUTICAS
• Varios agentes
  proporcionan
  inhibición casi
  completa y duradera
  de la DPP-4, lo que
  aumenta la proporción
  de GLP-1 activo. La
  sitagliptina (Januvia) y
  la vildagliptina
  (Galvus).
Absorción, distribución, metabolismo
             y excreción
• DPP-4 inhibidores se
  absorben eficazmente
  desde el intestino
  delgado.
• Circulan en el primer
  lugar en forma no
  ligada y se excreta
  principalmente
  inalterada en la orina.
Absorción, distribución,
       metabolismo y excreción
• Los inhibidores de DPP-
  no se unen a la
  albúmina, ni afectan el
  sistema hepático de la
  citocromo oxidasa.
• Se excretan por vía
  renal. La sitagliptina
  tiene un metabolismo
  mínimo, por las
  enzimas microsomales
  hepáticas.
EFECTOS adversos e interacciones
          medicamentosas
• No hay efectos adversos
  consistentes que se
  hayan observado en los
  ensayos clínicos con
  cualquiera de los
  inhibidores de DPP-4.
• Con pocas excepciones,
  la incidencia de efectos
  adversos en pacientes
  tratados con el fármaco y
  con placebo ha sido
  similar.
Sitagliptina
• La sitagliptina evita la
  hidrólisis de las
  hormonas incretinas
  por la DPP-4, con lo
  que aumentan las
  concentraciones
  plasmáticas de las
  formas activas de
  GLP-1 y GIP.
Tratamiento con insulina
Sitagliptina
• La sitagliptina está indicada
  en asociación
  con metformina en
  aquellos pacientes
  con diabetes mellitus tipo
  2.
• En los que la monoterapia
  con metformina junto a la
  dieta y el ejercicio no
  consigan un control
  glucémico adecuado.
Sitagliptina
• Está indicado también
  en combinación con
  una sulfonilurea
   cuando no se logre el
  control glucémico
  adecuado y cuando la
  metformina no sea
  adecuada debido a
  contraindicaciones o
  intolerancia.
Sitagliptina
• También está indicado en
  combinación con un
  agonista PPARγ en
  pacientes con diabetes
  mellitus tipo 2 en los que
  es adecuado el uso de una
  glitazona
• y cuando la monoterapia
  con glitazona junto a la
  dieta y el ejercicio no
  consigan un control
  glucémico adecuado.
Vildagliptina
• Vildagliptina inhibe la
  inactivación
  del GLP-1 por DPP-4,
  permitiendo que
  el GLP-1 y GIP
  potencien la secreción de
  insulina por las células
  beta del páncreas
• y suprimiendo la
  liberación
  de glucagón por las
  células alfa. Puede
  emplearse asociado
  a metformina.
• Biguanidas-biguanidas tales como metformina reducir la 
  producción de glucosa hepática (principalmente a través de la 
  inhibición de la gluconeogénesis y, en menor 
  medida, glucogenolisis) y aumentar la insulina estimula 
  la captación de glucosa en el músculo esquelético y los 
  adipocitos. En los tejidos sensibles a la insulina (como el 
  músculo esquelético), metformina facilita el transporte de 
  glucosa mediante el aumento de la actividad tirosina 
  quinasa de los receptores de insulina y el tráfico de la mejora 
  de transportador de glucosa a la membrana celular.
•
• Tiazolidinedionas Tiazolidinedionas de reducir la resistencia 
  a la insulina en el músculo esquelético mediante la 
  activación de la isoforma de la peroxisomaproliferador 
  activado del receptor en el núcleo, lo que afecta a la 
  transcripción devarios genes implicados en el metabolismo de 
  la glucosa y los lípidos y el equilibrio energético. Entre los 
  genes que se ven afectados son los que codificanpara 
  la proteína de la lipoproteína lipasa, transportadores de 
  ácidos grasos,ácidos grasos de los adipocitos de proteínas de 
  unión, graso sintasa acetil-CoA,la enzima málica, la 
  glucoquinasa, y el transportador de glucosa GLUT-4.
•

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Tratamiento con insulina

  • 1. • No me quites • El dulce de la vida
  • 3. Insulina • La cèlula beta tiene 2 canales que contribuyen a la liberaciòn de insulina. • Uno de ellos es un canal de calcio regulado por voltaje. • Este canal està cerrado en presencia del potencial de membrana de reposo.
  • 5. Insulina • El otro es un canal permeable al K+, està generalmente abierto y sòlo se cierra cuando el ATP se une a èl. • Recibe el nombre de canal Katp.
  • 7. Insulina • En la cèlula en reposo,cuando las concentraciones de glucosa son bajas, la cèlula fabrica menos ATP. • Existe poco ATP para unirse al canal Katp y el canal permanece abierto,lo que permite que el K+ se escape fuera de la cèlula.
  • 9. Insulina • En presencia del potencial de membrana de reposo los canales de calcio regulados por voltaje estàn cerrados y no existe secreciòn de insulina.
  • 10. Insulina • Luego de una comida copiosa los niveles de glucosa ascienden a medida que la glucosa se absorbe en el intestino. • La glucosa alcanza el interior de la cèlula beta por un transportador GLUT. • El incremento de glucosa aumenta la producciòn de ATP.
  • 12. Insulina • Cuando el ATP se une al canal Katp,la compuerta que comunica con el canal se cierra,evitando que el K+ escape al exterior de la cèlula • La retenciòn de K+ despolariza a la cèlula lo que entonces produce la apertura de los canales de calcio sensibles al voltaje.
  • 14. Insulina • Los iones de calcio ingresan a la cèlula desde el lìquido extracelular, desplazandose a favor de su gradiente electroquìmico. • El calcio se une a proteìnas que inician la exocitosis de las vèsiculas que contienen la insulina.
  • 16. Insulina • La insulina es la hormona dominante en el estado postprandial. • Es una hormona peptìdica tìpica sintetizada como prohormona y activada antes de ser secretada por la cèlula beta.
  • 17. Estìmulos • Una concentraciòn plasmàtica de glucosa mayor de 100mgs/dl. • La glucosa absorbida por el intestino degado, alcanza las cèlulas beta del pàncreas donde es captada por los transportadores GLUT 2
  • 18. Figure 5-38 - Overview
  • 19. Insulina • Con màs glucosa disponible,la producciòn de ATP aumenta y los canales de K+ regulados por ATP se cierran. • La cèlula se despolariza,los canales de calcio regulados por voltaje se abren y la entrada de calcio inicia la exocitosis de la cèlula.
  • 20. Aumento de las concentraciones de aminoàcidos • Tambièn desencadena la producciòn de insulina.
  • 22. Prealimentaciòn de hormonas intestinales • Las hormonas incretinas producidas por cèlulas del ìleon y yeyuno en respuesta a la ingestiòn de nutrientes, estimulan la producciòn de insulina. • Son la GLP-1 y el GIP.
  • 23. Sistema autònomo • La aferencias parasimpàticas aumentan la producciòn de insulina y es inhibida por las neuronas simpàticas.
  • 24. Acciòn de la insulina • La insulina se combina con un receptor de membrana en las cèlulas diana. • Este receptor tiene actividad de tirosincinasa que inicia cascadas intracelulares. • El receptor de insulina activado fosforila los sustratos insulina-receptor.
  • 25. Figure 22-11 - Overview
  • 26. • 1) La insulina se une al receptor de tirosina cinasa. • 2) El receptor fosforila sustratos insulina- receptor. • 3) las vìas de 2 mensajeros modifican la sìntesis de proteìnas existentes. • 4) Se modifica el transporte de membrana. • 5) Se modifica el metabolismo celular.
  • 27. Figure 22-11 - Overview
  • 28. Acciones de la insulina • Aumenta el transporte de glucosa en la mayorìa de las cèlulas sensibles a la insulina • El tejido adiposo y el mùsculo esquelètico en reposo, requieren insulina para la captaciòn de glucosa. • Sin insulina los transportadores GLUT son retirados de la membrana.
  • 30. Acciones de la insulina • Cuando la insulina se une al receptor y lo activa, las vesìculas se mueven hacia la membrana celular e insertan los transportadores GLUT4 por exocitosis. • Las cèlulas captan la glucosa por difusiòn facilitada.
  • 32. Acciones de la insulina • El mùsculo esquelètico durante el ejercicio no depende de la actividad de insulina para captar glucosa. • Cuando los mùsculos se contraen, los transportadores GLUT4 son insertados en la membrana incluso en ausencia de insulina y aumenta la captaciòn de glucosa.
  • 34. Acciones de la insulina • El transporte de glucosa en los hepatocitos no es directamente dependiente de la insulina pero està influenciado por èsta.
  • 36. Acciones de la insulina • Los hepatocitos tienen transportadores GLUT2 siempre presentes en la membrana celular. En el estado postprandial la insulina activa una hexocinasa, enzima que fosforila la glucosa a glucosa 6 fosfato.
  • 38. Acciones de la insulina • Esta reacciòn de fosforilaciòn mantiene las concentraciones de glucosa intracelular libres bajas en relaciòn con las concentraciones plasmàticas • De modo que la glucosa fluye libremente al interior del hepatocito por en transportador GLUT2.
  • 40. Acciones de la insulina • En el estado de ayuno, la cèlula hepàtica fabrica glucosa a partir de los depòsitos de glucògeno y aminoàcidos y la pasa a la sangre.
  • 42. Acciones de la insulina • En el estado postprandial, bajo la influencia de la insulina se promueve el metabolismo por parte de las cèlulas.
  • 44. Acciones de la insulina • La insulina promueve la sìntesis de grasas.
  • 48. Tratamiento con insulina • La insulina es la base del tratamiento de todos los casos de diabetes tipo 1 y muchos pacientes con diabetes tipo 2. • La insulina se puede administrar por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. • El tratamiento a largo plazo se basa principalmente en inyección subcutánea.
  • 49. Tratamiento con insulina • Fuè descubierta por Banting y Best en 1921, aunque otros investigadores tambièn participaron en el proceso.
  • 50. Tratamiento con insulina • La insulina humana se produce por la tècnica del DNA recombinante, a un pH neutro que mejora su estabilidad aùn a la temperatura ambiental.
  • 51. Definiciòn de unidades • Una unidad de insulina es igual a la que se requiere para disminuir la glucemia de un conejo en ayuno a 45 mg/100 ml. • Casi todas las presentaciones traen 100 UI/ml.
  • 52. Clasificaciòn de las insulinas • Acciòn corta: • Insulina regular o zinc cristalina. • Inicio de acciòn a los 30 minutos por vìa subcutànea. • Por vìa IV alcanza su màximo pico a los 20 minutos. • Su acciòn dura 2 horas.
  • 53. Clasificaciòn de las insulinas • Análogos de insulina de acciòn corta • Son absorbidos más rápidamente de los sitios subcutáneos que la insulina regular. Por consiguiente, existe un aumento más rápido de la concentración de insulina en plasma y una respuesta precoz. Se deben inyectar 15 minutos antes de una comida.
  • 54. Clasificaciòn de las insulinas • La insulina lispro (Humalog), es casi idéntica a la insulina humana. • A diferencia de la insulina regular, lispro se disocia en monómeros casi instantáneamente después de la inyección. Esta propiedad da lugar a la absorción característica rápida y más corta duración de acción en comparación con la insulina regular.
  • 55. Clasificaciòn de las insulinas • Dos ventajas terapéuticas han surgido con lispro, en comparación con la insulina regular. En primer lugar, la prevalencia de hipoglucemia se reduce con lispro. El control, de la glucemia, es significativamente mejor.
  • 56. Clasificaciòn de las insulinas • Insulinas de acción prolongada • La insulina NPH es una suspensión de insulina natural compleja con zinc y protamina en un tampón fosfato. Esto produce una solución turbia o blanquecina. Se disuelve más gradualmente cuando se inyecta por vía subcutánea y por lo tanto su duración de acción es prolongada.
  • 57. Clasificaciòn de las insulinas • La insulina NPH se administra ya sea una vez al día (al acostarse) o dos veces al día en combinación con insulina de acción corta. • En los pacientes con diabetes tipo 2, la insulina de acción prolongada se da a menudo antes de acostarse para ayudar a normalizar la glucemia en ayunas.
  • 58. Clasificaciòn de las insulinas • La insulina glargina (Lantus) es un análogo de acción prolongada de la insulina humana. • La insulina glargina es una solución clara con un pH de 4,0, lo que estabiliza el hexámero de insulina.Debido al pH ácido de la insulina glargina, no se puede mezclar con las preparaciones de insulina de acción corta.
  • 59. Indicaciones • La administraciòn de insulina por vìa subcutànea es la terapèutica primaria para todo paciente con diabetes tipo 1. • Para pacientes con diabetes tipo 2 que no se controlan con dieta e hipoglucemiantes orales.
  • 60. Indicaciones • Para personas con diabetes pospancreatectomìa o diabetes gestacional. • Es crìtica en el tratamiento de la cetoacidosis diabètica y posee importancia en el tratamiento del estado hiperglucèmico no cetòsico.
  • 61. Indicaciones • En la terapèutica perioperatoria de enfermos con diabetes tipo 1 o 2.
  • 62. Objetivos • Normalizaciòn no sòlo de la glucemia, sino tambièn de todos los aspectos del metabolismo. • Glucemia en ayunas: • Entre 90 y 120 mgs/100 ml.
  • 63. Objetivos • Postprandial a las 2 horas menor de 150 mgs/100 ml. • Hemoglobina A1c por debajo del 7%.
  • 64. Requerimientos diarios • En la mayoría de los pacientes, la terapia de reemplazo de insulina incluye insulina de acción prolongada y una insulina de acción corta para cubrir las necesidades postprandial.
  • 65. Requerimientos diarios • En una población mixta de pacientes con diabetes tipo 1, la dosis media de insulina es generalmente: • 0,6-0,7 unidades / kg de peso corporal por día, con un rango de 0.2-1 unidades / kg por día.
  • 66. Requerimientos diarios • Los adolescentes obesos en general y la pubertad requieren más insulina ( 1-2 unidades / kg por día) debido a la resistencia de los tejidos periféricos a la insulina.
  • 67. Requerimientos diarios • La insulina se administra como una dosis única diaria de insulina de acción prolongada, sola o en combinación con insulina de acción corta, pero rara vez es suficiente para lograr euglicemia.
  • 68. Requerimientos diarios • Los tratamientos complejos que incluyen múltiples inyecciones de insulina de acción prolongada o de acción corta se necesitan para llegar a este objetivo.
  • 69. Requerimientos diarios • En todos los pacientes, el seguimiento cuidadoso dirige la dosis de insulina utilizada. • Este enfoque se ve facilitado por las actividades de autocontrol de la glucosa y las mediciones del nivel de A1C.
  • 70. Factores que afectan la absorción de insulina • Los factores que determinan la velocidad de absorción de la insulina después de la administración subcutánea incluyen: • El sitio de la inyección, el tipo de insulina, el flujo sanguíneo subcutáneo, fumar, la actividad regional muscular en el sitio de la inyección.
  • 71. Factores que afectan la absorción de insulina • La profundidad de la inyección (inyección de insulina tiene un inicio de acción más rápido, si se aplica por vía intramuscular en lugar de por vía subcutánea).
  • 72. Factores que afectan la absorción de insulina • El aumento del flujo sanguíneo subcutáneo (provocado por el masaje, baños calientes o el ejercicio) aumenta la velocidad de absorción.
  • 73. Factores que afectan la absorción de insulina • La insulina generalmente se inyecta en el tejido subcutáneo del abdomen, glúteos, cara anterior del muslo, brazo o dorso. • La absorción es generalmente más rápida en la pared abdominal, seguida por el brazo, la nalga y el muslo.
  • 74. Factores que afectan la absorción de insulina • Si un paciente está dispuesto a inyectar en el abdomen, las inyecciones se pueden girar a lo largo de toda el área, • eliminando así la zona de inyección como una causa de la variabilidad en la velocidad de absorción.
  • 75. Factores que afectan la absorción de insulina • La rotación de los sitios de inyección de insulina que tradicionalmente se ha defendido para evitar lipodistrofia o lipoatrofia, • aunque estas condiciones son poco frecuentes con los preparativos actuales de la insulina.
  • 76. Factores que afectan la absorción de insulina • En un pequeño grupo de pacientes, la degradación subcutánea de la insulina se ha observado, • y esto ha requerido la inyección de grandes cantidades de insulina para el control metabólico adecuado.
  • 77. Eventos adversos • La reacción adversa más frecuente durante el tratamiento con insulina es la hipoglucemia. • La hipoglucemia es el principal riesgo que debe ser sopesado contra los beneficios de los esfuerzos por normalizar el control de la glucosa.
  • 78. Eventos adversos • La insulina es una hormona anabólica, y el tratamiento con insulina se asocia con aumento de peso moderada.
  • 79. Eventos adversos • Paradójicamente, la mejora del control glucémico inicial puede conducir al deterioro de la retinopatía en algunos pacientes. • Pero esto es seguido por una reducción a largo plazo en las complicaciones relacionadas con la diabetes.
  • 80. Eventos adversos • Ha habido un dramático descenso en la incidencia de reacciones alérgicas a la insulina con la transición a la insulina humana recombinante.
  • 81. Bombas de infusiòn contìnua subcutàneas • Las insulinas de acción corta son la única forma de la hormona utilizada en las bombas de infusión subcutánea. • Para los pacientes interesados ​ en la terapia intensiva de insulina, una bomba puede ser una alternativa atractiva para evitar varias inyecciones diarias.
  • 82. Bombas de infusiòn contìnua subcutàneas • Las bombas de insulina proporcionan una infusión constante de insulina basal, • Tienen la opción de las tasas de infusión diferentes durante el día y la noche para ayudar a evitar el fenómeno del amanecer (aumento de glucosa en la sangre que se produce justo antes de despertar del sueño).
  • 83. Secretagogos de insulina y antidiabéticos orales • Una variedad de sufonilureas, meglitinidas, los agonistas de GLP-1 y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) se utilizan como secretagogos para estimular la liberación de insulina.
  • 84. Moduladores de los canales KATP: Sulfonilureas • La Primera Generación de sulfonilureas (tolbutamida, clorpropamida y tolazamida) rara Vez se utilizan en la actualidad. • La segunda generación, son las más potentes de las sulfonilureas hipoglucemiantes incluyen glibenclamida, glicazida y glimepirida.
  • 85. Mecanismo de acciòn • Las sulfonilureas estimulan la liberación de insulina al unirse a un sitio específico en la célula, el canal KATP. • La inhibición del canal KATP provoca la despolarización de la membrana celular y la cascada de eventos que conduce a la secreción de insulina.
  • 86. Mecanismo de acciòn • La administración de sulfonilureas para la diabetes tipo 2 aumenta la liberación de insulina en el páncreas. Las sulfonilureas también pueden reducir el aclaramiento hepático de la insulina, aumentando aún más los niveles de insulina en plasma.
  • 87. Mecanismo de acciòn • Con la administración crónica, los niveles circulantes de insulina disminuyen a los que existían antes del tratamiento, pero a pesar de esta reducción en los niveles de insulina, la reducción de los niveles de glucosa en plasma se mantienen.
  • 88. Mecanismo de acciòn • Aunque las tasas de absorción de las diferentes sulfonilureas pueden variar, todas son efectivamente absorbidas por el tracto gastrointestinal. Sin embargo, los alimentos y la hiperglucemia pueden reducir la absorción.
  • 89. Mecanismo de acciòn • El hígado metaboliza todas las sulfonilureas, y los metabolitos se excretan en la orina. Por lo tanto, las sulfonilureas se deben administrar con precaución a los pacientes, ya sea con insuficiencia renal o hepática.
  • 90. Efectos adversos • Como era de esperarse, pueden causar reacciones de hipoglucemia, incluyendo coma. • Esta es una preocupación particular en pacientes ancianos con insuficiencia hepática o renal que estén tomando sulfonilureas de acción prolongada (una importante razón por la cual la primera generación de agentes rara vez se utilizan).
  • 91. Efectos adversos • Debido a la larga acciòn de algunas sulfonilureas, puede ser necesario para controlar o tratar pacientes ancianos hipoglicémicos durante 24-48 horas con una infusión intravenosa de glucosa.
  • 92. Efectos adversos • El aumento de peso de 1.3 kg es un efecto secundario común al mejorar el control glucémico con el tratamiento con sulfonilurea.
  • 93. Efectos adversos • Los efectos secundarios menos frecuentes de sulfonilureas incluyen náuseas y vómitos, anemia, ictericia colestásica, agranulocitosis, anemia aplásica y hemolítica, reacciones de hipersensibilidad generalizadas, y las reacciones dermatológicas.
  • 94. USOS TERAPÉUTICOS • Las sulfonilureas se utilizan para tratar la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Entre el 50% y el 80% de los pacientes responden a esta clase de agentes. Todos los miembros de la clase parecen ser igualmente eficaces.
  • 95. USOS TERAPÉUTICOS • Un número significativo de pacientes dejará de responder a la sulfonilurea y desarrollar hiperglucemia inaceptable (fallo secundario). • Esto puede ocurrir como resultado de un cambio en el metabolismo del fármaco o más probablemente a partir de una progresión de la insuficiencia de células.
  • 96. Biguanidas METFORMINA • Mecanismo de acción • La metformina es el único miembro de la clase biguanida de hipoglucemiantes orales disponibles para su uso en la actualidad. • La metformina aumenta la actividad de la proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK).
  • 97. Biguanidas METFORMINA • La AMPK es activada por la fosforilación cuando las reservas de energía celular se reducen (es decir, hay disminución de las concentraciones de ATP y fosfocreatina).
  • 98. Biguanidas METFORMINA • Activada la AMPK estimula la oxidación de ácidos grasos, la captación de glucosa y el metabolismo no oxidativo y reduce la lipogénesis y la gluconeogénesis.
  • 100. Biguanidas METFORMINA • El resultado neto de estas acciones es: • Se incrementa el almacenamiento de glucógeno en el músculo esquelético, • tasas más bajas de la producción hepática de glucosa, • aumento de la sensibilidad a la insulina • y los niveles más bajos de glucosa en sangre.
  • 101. Biguanidas METFORMINA • La metformina se ha demostrado que inhibe la respiración celular mediante acciones concretas en complejo mitocondrial . • La metformina tiene poco efecto sobre la glucosa en sangre en los estados normoglucémicos .
  • 102. Biguanidas METFORMINA • No afecta a la liberación de insulina u otras hormonas de los islotes y rara vez causa hipoglucemia.
  • 103. Biguanidas METFORMINA • Sin embargo, incluso en las personas con sólo hiperglucemia leve, • la metformina reduce la glucosa en la sangre al reducir la producción hepática de glucosa • y el aumento de la captación de glucosa periférica.
  • 105. Absorción, Distribución, Y eliminaciòn • La metformina se absorbe principalmente en el intestino delgado. • La droga es estable, no se une a las proteínas plasmáticas y se excreta sin cambios por la orina.
  • 106. USOS TERAPÉUTICOS Y DOSIS • La metformina es el fármaco más comúnmente utilizado por vía oral para tratar la diabetes tipo 2 • y es generalmente aceptado como el tratamiento de primera línea para esta condición.
  • 107. USOS TERAPÉUTICOS Y DOSIS • La metformina es eficaz como monoterapia y en combinación con casi todos los otros tratamientos para la diabetes tipo 2, y su utilidad es compatible con los datos de un gran número de ensayos clínicos.
  • 108. USOS TERAPÉUTICOS Y DOSIS • La dosis actualmente recomendada es de 0.5-1.0 g dos veces al día, con una dosis máxima de 2550 mg.
  • 109. Efectos adversos e interacciones medicamentosas • Los efectos secundarios más comunes de la metformina son los gastrointestinales. Náuseas, indigestión, dolor abdominal o distensiòn, diarrea o alguna combinación de estos.
  • 110. USOS TERAPÉUTICOS Y DOSIS • La metformina se ha asociado con acidosis láctica. • El aclaramiento del fármaco no se altera de manera significativa hasta que la depuraciòn de creatinina es inferior a 50 ml / minuto, • La metformina es probablemente segura en pacientes con este nivel de función renal.
  • 111. USOS TERAPÉUTICOS Y DOSIS • La metformina no se debe utilizar en la enfermedad pulmonar severa, insuficiencia cardiaca descompensada, enfermedad hepática grave o abuso crónico de alcohol.
  • 112. TIAZOLIDINEDIONAS Química y Mecanismo de Acción • Las tiazolidinedionas son ligandos para los receptores activadores de la proliferación de peroxisomas (PPAR), • un grupo de receptores nucleares de hormonas que están involucradas en la regulación de genes relacionados con la glucosa y el metabolismo de los lípidos
  • 113. TIAZOLIDINEDIONAS Química y Mecanismo de Acción • Dos tiazolidinedionas están actualmente disponibles para tratar a pacientes con diabetes tipo 2, la rosiglitazona (Avandia) y pioglitazona (Actos). • Estos compuestos son generalmente similares pero tienen varias diferencias importantes.
  • 114. TIAZOLIDINEDIONAS Química y Mecanismo de Acción • Los PPAR se expresan principalmente en el tejido adiposo • con una menor expresión en las células del músculo cardíaco, esquelético y liso, las células de los islotes, los macrófagos y las células endoteliales vasculares.
  • 115. TIAZOLIDINEDIONAS Química y Mecanismo de Acción • Los ligandos endógenos para PPAR son pequeñas moléculas lipofílicas, tales como el ácido linoleico oxidado, ácido araquidónico y metabolitos de la prostaglandina. • La rosiglitazona y la pioglitazona son ligandos sintéticos de PPAR.
  • 116. TIAZOLIDINEDIONAS Química y Mecanismo de Acción • Todavía no está claro si tiazolidinediona mejoran la resistencia a la insulina por efectos directos sobre los tejidos diana clave (músculo esquelético y el hígado).
  • 117. TIAZOLIDINEDIONAS Química y Mecanismo de Acción • Los efectos indirectos mediados por productos secretados de los adipocitos (por ejemplo, la adiponectina), o alguna combinación de éstos.
  • 118. TIAZOLIDINEDIONAS Química y Mecanismo de Acción • Además de promover la captación de glucosa en el músculo y el tejido adiposo, • las tiazolidinedionas reducen la producción de glucosa hepática.
  • 119. Absorción, Distribución, y eliminaciòn • Ambos agentes son absorbidos dentro de las 2-3 horas, y la biodisponibilidad no parece ser afectada por los alimentos. • Las tiazolidinedionas son metabolizadas por el hígado y puede ser administrado a pacientes con insuficiencia renal.
  • 120. Usos terapéuticos y dosis • La rosiglitazona y la pioglitazona se administra una vez al día. • La dosis inicial de rosiglitazona es de 4 mg y no deberá exceder de 8 mg al día. La dosis inicial de pioglitazona es 15-30 mg, hasta un máximo de 45 mg al día.
  • 121. Usos terapéuticos y dosis • Las tiazolidinedionas tienen efectos probados para mejorar la acción de la insulina en el hígado, tejido adiposo y el músculo esquelético. • Estos efectos sobre el metabolismo de la glucosa confieren mejoras en el control glucémico en personas con diabetes tipo 2.
  • 122. Usos terapéuticos y dosis • Tiazolidindionas requieren la presencia de insulina para la actividad farmacológica y no están indicados para el tratamiento de la diabetes tipo 1. • Tanto la pioglitazona y rosiglitazona son eficaces como monoterapia y como tratamiento adicional a la metformina, sulfonilureas o insulina
  • 123. Usos terapéuticos y dosis • El inicio de la acción de las tiazolidinedionas es relativamente lenta, • los efectos máximos sobre la homeostasis de la glucosa se ​ desarrollan gradualmente a lo largo de 1-3 meses.
  • 124. EFECTOS adversos e interacciones medicamentosas • Los efectos adversos más comunes de las tiazolidinedionas son el aumento de peso y edema. • De mayor preocupación entre los efectos adversos de las tiazolidinedionas es el aumento en la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva.
  • 125. EFECTOS adversos e interacciones medicamentosas • La evidencia reciente sugiere que la rosiglitazona, pero no la pioglitazona, aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular).
  • 126. EFECTOS adversos e interacciones medicamentosas • Las pruebas de ensayos clínicos indican que el tratamiento con tiazolidinedionas pueden aumentar el riesgo de fracturas óseas en mujeres.
  • 127. Incretinas • Las incretinas son una serie de hormonas que se producen en el intestino en respuesta a la ingesta de alimentos. • Uno de sus efectos más importantes es la secreción de insulina por el páncreas y la disminución en los niveles de glucosa en sangre.
  • 128. Incretinas • Las dos incretinas principales son el polipéptido inhibidor gástrico GIP y el péptido-1 similar al glucagón GLP-1.
  • 129. Incretinas • El GIP es producido por las células K que se encuentran en el duodeno y la primera parte del yeyuno, mientras que el GLP-1 se sintetiza por las célula L que se encuentran principalmente en el íleon y el colon.
  • 130. Incretinas • Ambos son secretados en respuesta al consumo oral de alimentos, sobre todo los ricos en grasas e hidratos de carbono. • Tras su liberación pasan a sangre y se unen a sus receptores específicos antes de ser metabolizados por la enzima dipeptidil peptidasa-IV, la DPP-IV.
  • 131. Incretinas • Tanto el GIP como el GLP-1 actúan sobre el páncreas y estimulan la producción de insulina. Debido a ello disminuyen la glucemia, pues la insulina es la principal hormona hipoglucemiante.
  • 132. Incretinas • El GLP-1 tiene también otras acciones: • Inhibe la secreción de glucagón (hormona que eleva la glucemia) , retrasa el vaciamiento del estomago y disminuye el consumo de alimentos.
  • 133. FORMAS FARMACÉUTICAS • Varios agentes proporcionan inhibición casi completa y duradera de la DPP-4, lo que aumenta la proporción de GLP-1 activo. La sitagliptina (Januvia) y la vildagliptina (Galvus).
  • 134. Absorción, distribución, metabolismo y excreción • DPP-4 inhibidores se absorben eficazmente desde el intestino delgado. • Circulan en el primer lugar en forma no ligada y se excreta principalmente inalterada en la orina.
  • 135. Absorción, distribución, metabolismo y excreción • Los inhibidores de DPP- no se unen a la albúmina, ni afectan el sistema hepático de la citocromo oxidasa. • Se excretan por vía renal. La sitagliptina tiene un metabolismo mínimo, por las enzimas microsomales hepáticas.
  • 136. EFECTOS adversos e interacciones medicamentosas • No hay efectos adversos consistentes que se hayan observado en los ensayos clínicos con cualquiera de los inhibidores de DPP-4. • Con pocas excepciones, la incidencia de efectos adversos en pacientes tratados con el fármaco y con placebo ha sido similar.
  • 137. Sitagliptina • La sitagliptina evita la hidrólisis de las hormonas incretinas por la DPP-4, con lo que aumentan las concentraciones plasmáticas de las formas activas de GLP-1 y GIP.
  • 139. Sitagliptina • La sitagliptina está indicada en asociación con metformina en aquellos pacientes con diabetes mellitus tipo 2. • En los que la monoterapia con metformina junto a la dieta y el ejercicio no consigan un control glucémico adecuado.
  • 140. Sitagliptina • Está indicado también en combinación con una sulfonilurea  cuando no se logre el control glucémico adecuado y cuando la metformina no sea adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia.
  • 141. Sitagliptina • También está indicado en combinación con un agonista PPARγ en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en los que es adecuado el uso de una glitazona • y cuando la monoterapia con glitazona junto a la dieta y el ejercicio no consigan un control glucémico adecuado.
  • 142. Vildagliptina • Vildagliptina inhibe la inactivación del GLP-1 por DPP-4, permitiendo que el GLP-1 y GIP potencien la secreción de insulina por las células beta del páncreas • y suprimiendo la liberación de glucagón por las células alfa. Puede emplearse asociado a metformina.
  • 143. • Biguanidas-biguanidas tales como metformina reducir la  producción de glucosa hepática (principalmente a través de la  inhibición de la gluconeogénesis y, en menor  medida, glucogenolisis) y aumentar la insulina estimula  la captación de glucosa en el músculo esquelético y los  adipocitos. En los tejidos sensibles a la insulina (como el  músculo esquelético), metformina facilita el transporte de  glucosa mediante el aumento de la actividad tirosina  quinasa de los receptores de insulina y el tráfico de la mejora  de transportador de glucosa a la membrana celular. •
  • 144. • Tiazolidinedionas Tiazolidinedionas de reducir la resistencia  a la insulina en el músculo esquelético mediante la  activación de la isoforma de la peroxisomaproliferador  activado del receptor en el núcleo, lo que afecta a la  transcripción devarios genes implicados en el metabolismo de  la glucosa y los lípidos y el equilibrio energético. Entre los  genes que se ven afectados son los que codificanpara  la proteína de la lipoproteína lipasa, transportadores de  ácidos grasos,ácidos grasos de los adipocitos de proteínas de  unión, graso sintasa acetil-CoA,la enzima málica, la  glucoquinasa, y el transportador de glucosa GLUT-4. •