Sesión Clínica Intercentros de la Unidad de Gestión Clínica Provincial de Farmacia de Granada-curso 2012-2013

1. MANEJO DE NEUTROPENIA
FEBRIL EN ONCO-
HEMATOLOGIA
Bárbara Cancela Díez. Servicio de Farmacia. Hospital Virgen de las Nieves.

2. ANTECEDENTES
Principal factor de riesgo sepsis
bacteriana/fúngica Morbimortalidad
Terapia antibacteriana empírica:
Años 70
• Mortalidad del 90%
Años 90
• Mortalidad< del 10%
48-60% episodios febriles con infección
subyacente oculta
10-20% con ANC<100/µl con sepsis o
bacteriemia

3. DEFINICION
Neutropenia febril:
Fiebre: Temperatura oral ≥ 38.3 Cº o
≥38.0Cº durante al menos 1 hora.
Neutropenia: ANC < 500/mm³ o
< 1000/mm³ con disminución prevista a <
500/mm³ en las próximas 48 horas.

4. PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF
1. Determinar el riesgo de NF
 Tipo de neoplasia
 Esquema quimioterápico
 Características paciente/síntomas NF
INDICE MASCC

5. PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF
1. Determinar el riesgo de NF
 Esquema quimioterápico

6. PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF
1. Determinar el riesgo de NF
 INDICE MASCC
Característica Puntos
Sintomatología de la neutropenia febril
*Síntomas inexistentes o leves 5
*Síntomas moderados 3
Ausencia de hipotensión (sistólica > 90 mmHg) 5
Ausencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica 4
Neoplasia hematológica sin infección fúngica previa o neoplasia sólida 4
Ausencia de deshidratación o de necesidad de fluidos intravenosos 3
Paciente ambulatorio 3
Edad<60 años 2

7. PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF
1. Determinar el riesgo de NF
 INDICE MASCC
*MASCC < 21 PUNTOS: ALTO RIESGO
Terapia antibiótico empírico IV
*MASCC ≥ 21 PUNTOS: BAJO RIESGO
Terapia antibiótica empírica oral
y/o ambulatoria

8. PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF
1. Determinar el riesgo de NF
 Otras medidas (IDSA, NCCN)
 Alto riesgo:
* Neutropenia > 7 días y ANC ≤ 100/mm³
* Comorbilidades
 Bajo riesgo:
* Neutropenia < 7 días
* Pocas/ninguna comorbilidad

9. PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF
2. Instaurar tratamiento empírico
 Precoz: antes de dos horas
 Conocimiento de “flora” en hospital
Tabla 2: Bacterias patógenas más comunes en pacientes neutropénicos.
Patógenos Gram + más comunes
Estafilococos coagulasa-negativos, Estafilococos aureus, incluyendo cepas meticilin-
resistentes
Enterococos sp., incluyendo cepas vancomicin-resistentes
Estreptococos grupo viridans
Streptococcus pneumoniae y pyogenes
Patógenos Gram – más comunes
Escherichia Coli. Klebsiella sp., Enterobacter sp. Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter sp.,
Acinetobacter sp., Stenotrophomonas maltophilia

10. TERAPIA ANTIMICROBIANA EMPIRICA
TAE NCCN IDSA MENSA
NF Alto riesgo
Monoterapia IV CARBAPENEM
(Imipenem o meropenem)
PIPERACILINA/TAZOBACTAM
CEFEPIME
Ceftazidima Doripenem
Politerapia IV AMG SAMR: Catéter/Mucos./SAMR:
+ Vanco/linezolid/Dapto Vanco/Linezolid/Dapto
P. Antipseud. EVR: I. Focal (excepto
+ Linezolid/Dapto catéter):
I. b- lactamasas BLEAs: Amikacina/Ciprofloxac.
Carbapenem Sepsis/distres resp.:
KPCs: Amikacina
Polimixina/colistina/tig. +
Dapto/Linezolid/Vanco
AMG+
Cefepime /Ceftazidima
Cipro+P.antipseud.

11. TERAPIA ANTIMICROBIANA EMPIRICA
TAE NCCN IDSA MENSA
NF Bajo riesgo
Terapia oral CIPROFLOXACINO+AMOXI/CLAVULANICO CIPROFLOXACINO
+
AMOCI/CLAVULANICO
*Alérgicos penicilina:Ciprofloxacino + Clindamicina O
* Profilaxis con FQ: No tratar empíricamente con CEFDIBUTENO/CEFDIT.
FQ +
LINEZOLID

12. PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF
3. Observación durante 2-4 días:
 Reevaluar al paciente (clínica)
 Resultados de cultivos
 Modificación tratamiento
 ¿Paciente febril > 4 días y no
recuperación mieloide?
NO SI
CONTINUAR TERAPIA
TRATAMIENTO ANTIFUNGICA

13. PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF
¿Hasta cuando continuar el tratamiento?
 Infección documentada:
 Mientras dure la neutropenia (ANC>500 cel./mm³)
 No evolución favorable de paciente
 Fiebre de origen desconocido:
 Hasta recuperación MO (ANC>500 cel./mm³)
 Infecciones documentadas resueltas:
 Reanudar profilaxis con FQ hasta recuperación de
MO (ANC>500 cel./mm³ si persiste la neutropenia

14. TERAPIA ANTIFUNGICA EMPIRICA
 Indicada en NF de alto riesgo
 Fiebre persistente > 4 días
 Especies mas frecuentes:
 Candida sp.
 Aspergillus
 Fusarium
 Zigomicetos

15. TERAPIA ANTIFUNGICA EMPIRICA
 Antifúngicos y sus indicaciones en NF
AZOLES INDICACION EN NF COMENTARIOS
Fluconazol Terapia empirica sin C. Krusei y glabrata
profilaxis previa resistentes
Profilaxis candidiasis TACH No activo Aspergillus ni
zigomicetos
Itraconazol Profilaxis micosis sistémica Mala BD oral capsulas
No indicación en capsulas Resistencia cruzada
Fluconazol
Voriconazol No indicado en NF Buen perfil actividad en
hongos filamentosos
Profilaxis antifungica TACH
Posaconazol Profilaxis infección fúngica 1ª Elección en profilaxis
invasora en LMA, SM y primaria
TACH con EICH Activo en Candida,
Aspergillus, zigomicetos
Solución oral

16. TERAPIA ANTIFUNGICA EMPIRICA
 Antifúngicos y sus indicaciones en NF
FARMACO INDICACION EN NF COMENTARIOS
Anfotericina B liposomial Tratamiento empírico Amplio espectro: Candida,
candidemia de 1ª línea aspergillus, zigomicetos,
Profilaxis fúngica en NF C . Neoformans y hongos
Profilaxis 2ª aspergilosis y dimórficos.
mucormicosis
Caspofungina Tratamiento empírico 1ª < tasa mortalidad y <
línea toxicidad que Anfotericina
Profilaxis I. fúngica B liposomial
Micafungina Profilaxis Candida sp. NF y >Eficacia que Fluconazol
TACH en profilaxis Candida en
TACH
Similar a caspo y anf.B en
candidiasis en 1ª línea
Anidulafungina No indicación aprobada >Eficacia que Fluconazol
en NF en tto.1ª línea candidiasis
No interacciones
No ajuste dosis en IH

17. TERAPIA ANTIFUNGICA EMPIRICA
En resumen…
 TRATAMIENTO EMPÍRICO candidiasis NF:
 1ª Línea: Anfotericina B liposomial o Equinocandinas
 Alternativas: Fluconazol o voriconazol
 TRATAMIENTO EMPÍRICO aspergilosis:
 1ª Línea: Anfotericina B liposomial, Caspofungina o
voriconazol.
 TRATAMIENTO PROFILÁCTICO frente a Candida sp. y
Aspergillus
 Fluconazol, Posaconazol y Anfotericina B liposomial

18. TERAPIA ANTIFUNGICA EMPIRICA
Duración del tratamiento:
 NO CONSENSUADA
 Leucemia aguda: Hasta recuperación MO
 TACH:
 Hasta 75 días post-trasplante
 Hasta cese de terapia inmunosupresora

19. TERAPIA ANTIVIRICA
Virus mas frecuentes en NF:
 Herpes simple (VHS)
 Virus herpes humano-VI(VHH-6) y CMV:
En TACH
 Virus respiratorios (gripe, parainfluenza, VRS)
 Parvovirus B 19
 Adenovirus: receptores de trasplante de
precursores hematopoyéticos.

20. TERAPIA ANTIVIRICA:PROFILAXIS
Virus Tipo Neoplasia Riesgo de Profilaxis/Tratamiento Duración terapia
infección
VHS Tumores sólidos con Bajo Profilaxis: Durante la neutropenia
quimioterapia estándar Ninguno excepto en episodio
previo de VHS
VHS TCH autólogo Medio -Profilaxis: Hasta recuperación del
VVZ Linfoma Aciclovir, recuento de células blancas o
Mieloma múltiple Famciclovir resolución de mucositis.
LLC Valaciclovir *Duración extendida:
Terapia análogos purina -VHS recurrente
-EICH: profilaxis de VVZ
durante un año.17
VHS Leucemia aguda bajo Alto -Profilaxis: Hasta recuperación del
terapia inducción o Aciclovir, Famciclovir recuento de células blancas o
consolidación Valaciclovir resolución de mucositis.
VVZ Bortezomib Alto -Profilaxis: Durante la neutropenia
Aciclovir, Famciclovir,
Valaciclovir
VHS TCH alogénico Alto -Profilaxis: -VHS profilaxis: durante la
VVZ -VHS Y VVZ: Aciclovir, neutropenia y 30 días después
CMV Famciclovir*/Valaciclovir del TCH.
-CMV: Aciclovir, Foscarnet -CMV: 1-6 meses post-
/Valaciclovir trasplante
Virus Paciente neutropénico - Tratamiento empírico: -5 días post-exposición
Influenza en general Zanamivir/Oseltamivir
*Menor experiencia en TCH alogénico que con aciclovir o valaciclovir. VVZ: Virus varicela-zoster

21. OTRAS TERAPIAS
Prevención Pneumocistys Jirovencii:
Elección: TMX/SMX
Intolerancia a TMX/SMX:
Dapsona
Pentamidina aerosol
Atovacuona
Duración:
TACH: Al menos 6 meses y durante TI
LLA: Durante la terapia antileucémica

22. TERAPIA PROFILACTICA GENERAL NF
Riesgo global de infección Enfermedad/Terapia Riesgo de neutropenia Profilaxis
en pacientes oncológicos febril
Bajo -Regimenes de quimioterapia Bajo *Bacteriana:NO
estandar para tumores sólidos *Fúngica:NO
-Neutropenia <7 días *Vírica:NO excepto episodio
prévio de VHS
Medio -Trasplante autólogo de células Alto excepto: *Bacteriana: profilaxis con FQ
hematopoyéticas *Monoterapia con *Fúngica: Fluconazol durante
-Linfoma análogos de purina: neutropenia y en mucositis
-Mieloma múltiple riesgo intermedio (en previa.
-Leucemia linfocítica crónica combinación con *Viral: durante la
-Terapia con análogos de quimioterapia intensiva neutropenia y 30 días antes
purina (fludarabina, etc.) el riesgo es alto) al TCH.
-Neutropenia 7-10 días
Alto -Trasplante alogénico de Alto *Bacteriana: profilaxis con FQ
células hematopoyeticas * Puede ser variable *Fúngica*
-Inducción y consolidación en según: *Viral: durante la
leucemia aguda - Duración de la neutropenia y 30 días antes
-Terapia con alentuzumab neutropenia de TCH.
- EICH tratada con altas dosis - Agentes -Considerar TMP/SMX en
de esteroides inmunosupresores EICH.
-Neutropenia>10 días - Estado y tipo de
neoplasia maligna

23. ALGORITMO DE MANEJO DE NF
PACI ENTE
Fiebre ! 38.3 ºC y Neutropenia ANC"500/mm3
ALTO
BAJO RIESGO
RIESGO
Con tolerancia oral Sin tolerancia oral
I niciar tratamiento empírico antibiótico I V
· Piperacilina/Tazobactam
· Carbapenem
· Ceftazidima o Cefepime
Tratamiento
ambulatorio:
Ciprofloxacino Tratamiento I V
+ hospitalario
Amoxi-clavulánico Sin respuesta
Con respuesta
Observación durante 2-4 días
Considerar adición de otros antibióticos
Sepsis/Shock
¿Fiebre origen desconocido séptico/Distress
Infección SAM R/I nfección
persiste/inestabilidad documentada I nfección focal: Amikacina
catéter/mucositis +
clínica/cultivos +? -Amikacina o ciprofloxacino
-Vancomicina daptomicina
-Celulitis o neumonía: Vancomicina o linezolid
-Linezolid (excepto neumonía)
-Sospecha C.difficile: Metronidazol
-Daptomicina O linezolid
Modificación de antibióticos según
Si No cultivos o sitio de infección O vancomicina
¿Febril >4 días y NO recuperación mieloide?
Hospitalización con Con respuesta Sin respuesta
terapia de amplio No
espectro
Añadir
antimicótico
¿Profilaxis previa con ¿Profilaxis con anti -
Continuar tratamiento 7-14 Cobertura antifúngica fluconazol -Considerar moho/hongo
días o hasta ANC>500/mm 3 Revisar cobertura antibiótica
Modificación de cobertura antifúngica filamentoso?
antibióticos según Repetir estudios de imagen (Antilevadura)?
cultivos o sitio de Repetir cultivos/biopsia
infección
Cambio a una clase
Terapia anti moho
diferente de fármaco
-Equinocandina
anti-moho.
-Voriconazol
-Anfotericina B

24. USO DE CSFs EN NF
VENTAJAS
Disminución de incidencia de NF
Duración de hospitalización
Disminución de infecciones documentada
Duración de tratamiento antibiótico
Mortalidad relacionada con infección
DESVENTAJAS
Respuesta tumoral
Supervivencia

25. USO DE CSFs EN NF
Uso en profilaxis primaria
Regímenes quimioterápicos asociados a NF≥20%
Dosis densas
> 65 años + linfoma difuso + quimioterapia
curativa agresiva
Factores de riesgo de complicaciones infecciosas:
Edad > 65 años, mal estado general y nutricional y comorbilidades
graves
Episodio previo de NF
Pobre estado nutricional
Considerable tratamiento previo, incluyendo amplios cambios de
tratamiento radioterápico
Administración de quimio-radioterapia combinada
Cáncer avanzado
Citopenias por afectación tumoral nodular

26. USO DE CSFs EN NF
Uso en profilaxis secundaria
Episodio previo de NF en ciclo previa sin
profilaxis primaria con CSFs
Si la reducción de dosis compromete
supervivencia
Uso terapéutico
NF con alto riesgo de complicaciones infecciosas
Factores pronostico de pobre curso clínico:
Neutropenia prolongada y profunda
Edad > 65
Enfermedad primaria no controlada
Neumonía/Hipotensión/Disfunción multiorgánica
IFI
Estar hospitalizado en el momento de la fiebre

27. USO DE CSFs EN NF
Arsenal terapéutico
Filgrastim, lenograstim, Peg-filgrastim
EORTC recomienda INDISTINTAMENTE cualquiera
de ellos para la prevención de NF
¿Cómo se utilizan en la práctica clínica?
Prevención de NF:
Peg-filgrastim 6 mg por ciclo
Tratamiento episodio de NF:
Filgrastim 5 mcg/Kg/día 1-3 días post-quimio

28. ALGORITMO DE USO PROFILACTICO DE CSFs
PASO 1:
Determinar la frecuencia de NF asociado al régimen de quimioterapia empleado
Riesgo NF≥20% Riesgo NF 10-20% Riesgo NF<10%
PASO 2
Determinar factores que incrementan el riesgo de NF
Reevaluar en
-Alto riesgo: Edad>65 años
cada ciclo
-Riesgo medio: Enfermedad avanzada, NF previa, no profilaxis antibiótica, no uso G-CSF
-Otros factores: Pobre estado general y nutricional, género femenino, hemoglobina<12g/dl,
enfermedad renal, hepática o cardiovascular.
PASO 3:
Determinar el riesgo global de NF para el régimen de quimioterapia empleado
Riesgo global NF≥20% Riesgo global NF<10%
Uso profiláctico con G-csf Uso profiláctico con G-CSF no
recomendado recomendado

29. PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF
1.Monitorizacion y ajuste de dosis de antibióticos y
azoles
Antibióticos AMG, glucopéptidos y B-lactámicos:
AMG: Dosificación en intervalo extendido
Amikacina y gentamicina: CL y Vd aumentados C pico ineficaz
Vancomicina: CL y Vd aumentados, t1/2 acortada D mayores
en NF
Ceftazidima 2gr/8h, cefepime 2gr/12h e imipenem 500 mg/6h
Niveles valle insufiencientes en infección crítica

30. PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF
Azoles:
Itraconazol:
Alta variabilidad individual en la Cp :MT
Administrar dosis de carga. C mín. eficaz 500 µg/l
MT con ciclosporina
Voriconazol
MT con ciclosporina en co-administración o discontinuación
voriconazol
MT con warfarina y fenitoina para evitar toxicidad.
Posaconazol
Relación D-Cp impredecible y BD variable:MT(diarrea/EICH)
Cp>700 ng/ml minimiza riesgo de IFI. Monitorizar 7º día.
Ante niveles subterapéuticos:
Incrementar frecuencia de administración. Límite 800.
Administrar junto a suplementos nutricionales
Vigilar interacciones

31. PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF
2. Monitorización de RA
Anfotericina B
Nefrotoxicidad: MT con otros nefrotóxicos
Parámetros bioquímicos: K, Mg y creatinina
Ciclosporina y magnesio:
Aumenta Cl de magnesio periodo peritrasplante
Controlar niveles Mg y signos/síntomas
neurologicos
Administrar suplementos de Mg
Factores estimuladores de colonias:
Aumento niveles de neutrofilos: hemograma
diario

32. PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF
3. Monitorización de interacciones
Azoles-Inhibidores de la calcineurina
Aumento de los niveles del inmunosupresor
Interacción mínima fluconazol IV(D> 400mg)
Fluconazol-Estatinas:
Toxicidad muscular por aumento de Cp estatina
Evitar Simvastatina/Atorvastastina/Fluvastatina
Alternativas: Rosuvastatina o pravastatina
Azoles- Fenitoina
Acumulación de fenitoina y reducción Cp azol
Azoles- Alimentos
Voriconazol: en ausencia de alimentos
Posaconazol: con comidas ricas en grasa/Suplementos

33. PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF
3. Monitorización de interacciones
Itraconazol-Digoxina
Aumento de los niveles de digoxina
Itraconazol-Vincristina-Vinblastina:
Toxicidad neurologica,GI,hiponatremia,SIADH
Inicio a las 2.5 semanas del inicio itraconazol
Anfotericina B-Digoxina
Toxicidad por hipopotasemia
Caspofungina-Ciclosporina
Aumento de transaminasas. Monitorizar F. hepática
Daptomicina-Estatinas
Toxicidad por aumento de CPK(miopatía)

34. PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF
3. Monitorización de interacciones
Linezolid-Opiaceos-ISRS
Neurotoxicidad por acumulo serotonina SNC
AMG-platinos-vancomicina:
Potenciacion nefro y ototoxicidad
B –lactamicos- Fármacos convulsionantes
Carbapenems,Pieracilina/tazobactam,cefepime..
Potenciación neurotoxicidad
Amoxi-clavulánico-MTX
Aumento de los niveles de MTX
CSFs-Vincristina
Aumento de riesgo neuropatía atípica severa

35. PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF
4. Monitorización de indicación y duración de los
fármacos
Monitorización de la duración de antibióticos y
antifúngicos
Recuperación MO
TACH
Profilaxis VHS y CMV en TACH
Factores estimuladores de colonias
Administrar 1-3 días post-quimioterapia
En episodio de NF hasta recuperación MO
Peg-filgrastim: dosis única o cada 2-3 semanas
post-quimioterapia

36. PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF
5. Educación al paciente sobre posibles EA y actuación
ante los mismos
Pacientes polimedicados/crónicos con regímenes
complejos y hospitalizados.
Mejora de la adherencia mediante educación
antes y durante los ciclos de quimioterapia
Ejemplo:
Información sobre el dolor musculo-
esquelético después de la administración de
filgrastim o peg-filgrastim.
Administración de 1gr de paracetamol previo

37. HERRAMIENTAS DE TRABAJO
GUÍAS CLINICAS
Americanas:
IDSA
NCCN
ASCO
Europeas:
EORTC
ECIL
Internacionales:
MASCC
CALCULADORAS ON LINE
Índice MASCC:
http://www.qxmd.com/calculate-online/hematology/febrile-neutropenia-mascc
Calculadora función renal