NEUTROPENIA FEBRIL (GUÍAS NCCN)

NEUTROPENIA
FEBRIL
EDWIN DANIEL MALDONADO DOMÍNGUEZ
R2 MEDICINA INTERNA

INTRODUCCIÓ
N Hay un riesgo incrementado de infecciones en pacientes
con cancer
 En algunos casos la neoplasia maligna predispone a
infecciones, en otras ocasiones la terapia es la responsable
 Estrategias efectivas para anticipar, prevenir y dar manejo a
las infecciones
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections 2016.

FACTORES DEL HUESPED QUE
PREDISPONENA INFECCIONES
INMUNODEFICIENCIA ASOCIADA A MALIGNIDAD PRIMARIA
Leucemias
agudas o
crónicas
Linfoma no
hodking
Síndromes
mielodisplásicos

Pacientes con
enfermedad avanzada
o enfermedad
refractaria tienen peor
pronóstico
Esto es por falla
medular por la
enfermedad de base o
los esquemas
terapéuticos
Neoplasias sólidas
representan mayor
riesgo de infección

NEUTROPENIA
Ausencia de
granulocitos
Disrupción de
las mucosas y
barreras ciliares
Cambios en la
flora bacteriana
normal por uso
excesivo de
antibióticos

 El paciente puede cursar asintomático
 La fiebre puede ser la primer y única manifestación
 50 a 60% de los pacientes con fiebre tienen
infeción
 10-20% de los pacientes con menos de 100 células
por microlitro van a desarollar una infección

SITIOS PRIMARIOS DE INFECCIÓN EN
PACIENTES CON NEUTROPENIA FEBRIL
Tracto
gastrointestinal
Senos
paranasales
Pulmonares Piel Genitourinario

Infecciones tempranas son
por bacterias comunes
Infecciones tardías son por
bacterias multirresistentes,
hongos y virus
GRAM +:S. coagulasa
negativo,S. aureus,S viridians
y enterococos
GRAM -:Coliformes (como E.
coli,Klebsiella y
Enterobacter)y Pseudomonas
aeruginosa
Virus del herpes simple,virus
sincitial respiratorio,Influenza
A y B son patógenos iniciales
frecuentes
Infecciones por cándida
ocurren en etapas posteriores,
sobre todo relacionadas con
mucositis por cándida.
Aspergillus
ETIOLOGÍA

DISRUPCIÓN DE LAS MUCOSAS
Las mucosas de
los tractos
respiratorio,
gastrointestinal y
genitourinario son
la primer defensa
Son sitios
primarios de daño
por quimio o
radioterapia
Mucositis
predispone a
infección por S.
viridians, gram
negativos y
cándida

CORTICOESTEROIDESY OTROS
ANGENTES LINFOTÓXICOS
Dosis mayores de 20 mg
de prednisona al día
tienen alteraciones en la
distribución y función de
neutrófilos, monocitos y
linfocitos
Considerar demás
terapéutica empleada en
el paciente

PREVENCIÓN DE INFECCIONES
Uso de terapéutica
profiláctica que incluye
antimicrobianos de amplio
expectro que cubra los
patógenos más frecuentes
Vacunación
Minimizar exposición a
patógenos oportunistas

PROFILAXIS CON ANTIMICROBIANOS
Durante neutropenia
Fluoroquinolonas son
los antimicrobianos más
empleados en pacientes
con neutropenia por
quimioterapia
Meta análisis de 18
ensayos demostró
reducción de incidencia
de infección por gram
negativos comparado
con placebo oTMP SMX
No hubo cambios en la
mortalidad o
infecciones por gram
positivos como S.
viridians

• Ensayo clínico aleatorizado:
 Pacientes con trasplante autólogo de células
hematopoyéticas y dosis altas de quimioterapia
 Un grupo se administró 500 mg de
Ciprofloxacino cada 12 horas + 1 gr
Vancomicina diario + Fluconazol y otro grupo
sin profilaxis

 Se inició tratamiento con Amikacina,
Ceftazidima y Fluconazol cuando se presentó
neutropenia febril
 Reducción de neutropenia febril en pacientes
con profilaxis (56 vs 91%, p<.001) y bacteremia
(6 vs 35% p=.005)

 Sin embargo menor respuesta a terapia de
primera línea cuando se presentó neutropenia
febril (66 vs 85% P=0.025), 34% necesitaron
terapia de segunda línea
 Conclusión: menor tasa de infección pero
mayor riesgo de infecciones resistentes

• Dos estudios aleatorizados controlados:
 Levofloxacino igual cobertura para gram
negativos que Ciprofloxacino aunque cobertura
para algunos gram positivos como estreptococo
 Bucaneve et at evaluó profilaxis con
levofloxacino en pacientes con menos de 1000
netrófilos que se esperaba tuviera duración
mayor de 7 días

• Dos estudios aleatorizados controlados:
Encontró que con levofloxacino hubo
menos tasas de infecciones, bacteremias y
bacteremias por gram negativos que con
placebo

Recomendación de las guías NCCN
sobre la profilaxis con antibióticos
No se recomienda
para pacientes
con bajo riesgo de
infección
No se recomienda
en pacientes con
neutropenia que
se espera dure
más de 7 días que
no reciben terapia
inmunosupresora
Terapia oral para
pacientes con
riesgo bajo de
infecciones
Pacientes con
alto riesgo de
infecciones y
complicaciones se
recomienda
profilaxis con
fluoroquinolonas
(Levofloxacino)

• Pacientes ambulatorios
• Duración corta esperada
de neutropenia
• ECOG 0-1
• No insuficiencia hepática
• No insuficiencia renal
• Índice de MASCC igual o
mayor de 21
PACIENTES CON
BAJO RIESGO DE
COMPLICACIONES

• Índice de MASCC menor de 21
• Paciente hospitalizado al
momento de la fiebre
• Neutropenia esperada
importante(menos de 100
células/mcL) por > de 7 días
• Falla renal(TFG <30 ml/min)
• Neoplasia de rápida evolución
• Mucositis grado 3-4
PACIENTES CON
ALTO RIESGO DE
COMPLICACIONES

PROFILAXIS CON ANTIFÚNGICOS
Durante neutropenia
No se debe
usar de rutina
Se usa en
pacientes con
alto riesgo de
complicaciones
La selección de
antifúngico
depende de la
enfermedad

AZOLES
Ketoconazol e
Itraconazol no se
emplean por su
toxicidad
Azoles de primera
generación como
Fluconazol son la mejor
opción aunque se ha
visto resistencia

ANFOTERICINA B
Antifúngico de amplio
expectro que actua
provocando daño en la
pared celular de los
hongos
3 formulaciones:
Anfotericina B
complejo lipídico,
liposomal y dispersión
coloidal
A dosis bajas no se ha
visto mayor beneficio
que con Fluconazol
Mayores efectos
secundarios como falla
renal
No se recomiendan
como profilaxis

EQUINOCANDINAS
Antifúngicos que dañan
la pared celular por
inhibición no
competitiva de la Beta-
(1,3)-D-glucan sintetasa
Caspofungina,
Micafungina y
Anidulafungina
Actividad contra
Candida y Aspergillus
Poca toxicidad y pocas
interacciones
Tratamiento de
candidiasis esofágica,
pleural,Aspergilosis
sistémica cuando falla
otra terapéutica

sobre la profilaxis con antifúngicos
Posaconazol para
profilaxis antifúngica
en pacientes con
leucemia mieloide
aguda y síndromes
mielodisplásicos
Pacientes con
trasplante de células
hematopoyéticas
autólogo CON
mucositis se
recomienda
Fluconazol o
Micafungina
Pacientes con
trasplante de células
hematopoyéticas
alogénico se
recomienda
Fluconazol o
Micafungina

sobre la profilaxis con antifúngicos
Pacientes con neutropenia
severa crónica por la
enfermedad de base (<500
neutrófilos) tienen riesgo de
infección por Aspergillus por lo
que algunos estudios
recomiendan uso de
Posaconazol oVoriconazol
PROFILAXIS SECUNDARIA:
pacientes con candidiasis
diseminada previa durante
ciclos subsecuentes de
quimioterapia

PROFILAXIS CON ANTIVIRALES
Durante neutropenia
VIRUS DEL HERPES
SIMPLE
Reactivación de virus
latente
Debemos realizar
serología para virus
del HS
Reactivación ocurre en
60 a 80% de los
pacientes receptores
de trasplante de
células
hematopoyéticas o
pacientes con
leucemia aguda que
son seropositivos

PRESENTACIÓN CLÍNICA,
DIAGNÓSTICOYTRATAMIENTO
 FIEBRE: Temperatura mayor a 38.3° oral o
equivalente a más de 38°oral por 1 hora o más
 NEUTROPENIA: Menos de 500 neutrófilos por ml o
menos de 1000 neutrófilos y descenso predicho de
menos de 500 en las próximas 48 horas

BOCA / MUCOSA ORAL
Úlceras
necróticas:
infección
viral por
herpes virus
Aftas Vesículas
Considerar
infliltrado
de
enfermedad
de base
Biopsia de
lesiones
sospechosas

Antibióticos con cobertura para anaerobios
Considerar terapia para herpes virus
Considerar terapia antifúngica
Si hay datos de candidiasis: Fluconazol es la
primera línea
Voriconazol, posaconazol o equinocandina si es
refractario a fluconazol

ESOFAGO
Dolor
retroesterna
Disfagia Odinofagia
Sospechar
infección
viral, hacer
endoscopia,
descartar
esofagitis
por CMV

Si hay datos de candidiasis a otro nivel
inicial Fluconazol
Voriconazol, Posaconazol o
Equinocandina si hay infección refractaria
 Considerar valganciclovir

SENOS PARANASALES /NASAL
Dolor facial
Celulitis
periorbital
Ulceras
nasales
Epífora
unilateral
Realizar
o RM de
senos
paranasales
orbital
Biopsia,
cultivos,
valoración
por
oftalmología

Agregar Vancomicina si hay celulitis
periorbital
Agregar anfotericina B lipídica para
cobertura de Aspergillus o
micormicosis en pacientes con alto
riesgo y datos por TAC o RM
sugestivosNCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections 2016.

DOLOR ABDOMINAL
Realizar TAC
ultrasonido
Pruebas de
funcionamiento
que incluyen fosfatasa
alcalina,
bilirrubinas, amilasa y
lipasa

DOLOR PERIRRECTAL
Inspección
TAC
abdominopélvic

DIARREA
Pruebas para C.
difficile
Considerar prueba
para Rotavirus y
Norovirus.
coprocultivo y
coproparasitoscópic
El tratamiento
consiste en
Vancomicina oral o
Metronidazol si se
sospecha C.

SÍNTOMAS URINARIOS
Cultivo Urianalisis
Tratar de
acuerdo al
patógeno
encontrad

SOSPECHA DE NEUMONÍA
Hemocultivo y
cultivo de
expectoración
Radiografía de
tórax
Tomografía de
tórax
Agregar
Azitromicina o
Fluoroquinolonas
para cubertura de
bacterias atípicas
Antifúngico si alto
riesgo de
infección
Terapia antiviral si
sospecha de
influenza

Celulitis: agregar
cobertura para gram+
Infecciones de accesos
vasculares: vancomicina,
cultivos, si retiro del
Lesiones vasculares:
Varicela,Herpes, Herpes
Zooster
Síntomas neurológicos:
o RM, punción lumbar:
cobertura para
pseudomonas (Cefepime,
Ceftazidima, Meropenem)
Vancomicina +

EVALUACIÓN INICIAL
Determinar de donde proviene el foco infeccioso
Determinar el riesgo del paciente de desarollar una
complicación relacionada con la infección
Realizar el MASCC score

o Resultados > de 21 puntos indican bajo
riesgo de complicaciones como muerte,
ingreso a UCI, confusión, complicaciones
cardiacas, respiratorias y renales
o El paciente puede ser majeado de forma
ambulatoria

Debemos tomar laboratorios de inicio: biometría
hemática, química sanguínes, pruebas de función
hepática, sarturación de oxígeno y examen de orina
 Si hay signos respiratorios radiografía de tórax
No siempre vamos a encontrar hallazgos
radiográficos

CULTIVOS
• Obtener dos muestras de diferentes sitios
• Preferentemente una muestra periférica y una
muestra de cateter
• En ausencia de síntomas cultivos de secreción nasal,
orofaringe, orina, heces o recto son útiles

TERAPIA ANTIMICROBIANA INICIAL
PARA PACIENTES ESTABLES
TODOS los pacientes
neutropénicos con fiebre
deben ser tratados con
antimicrobianos de amplio
expectro
La selección inicial del
antimicrobiano debe tener
en cuenta: tipo de infección,
susceptibilidad local,
inestabilidad
hemodinámica,uso reciente
de antibióticos
Haz clic para agregar texto

o La primera opción es antimicrobianos IV en
monoterapia: imipenem/cilastatina, meropenem,
piperacilina/tazobactam o una cefalosporina con
actividad anti pseudomonas como Cefepime o
Ceftazidima para infecciones no complicadas
o Realizar ajustes de acuerdo a susceptibilidad local
o Segunda línea terapia combinada: Ciprofloxacino
+ Amocicilina/Clavulanato ó Clindamicina

o Si hay fallo en el regimen inicial se
puede agregar un aminoglucósido a un
antimicrobiano antipseudomónico
o No se recomienda el uso rutinario de
Vancomicina, Linezolid, Daptomicina o
Quinupristina/Dalfopristina

El uso indiscrimidado
deVancomicina puede
ocasionar organismos
resistentes como
enterococos
Sin embargo la
mortalidad de gram +
es alta por lo que
debemos considerar su
uso
Infecciones
relacionadas a cateter
clínicamente aparentes
o celulitis
Cultivos positivos para
bacterias gram+
Colonización conocida
por neumococo o
SARM
Inestabilidad
hemodinámica

TERAPIA ANTIMICROBIANA INICIAL
PARA PACIENTES INESTABLES
Sepsis: se sospecha
con hipotensión,
taquipnea,
taquicardia, cambios
en el estado mental,
disminución del gasto
urinario, disfunción
orgánica
Antibióticos de
primera línea: beta
lactámicos de
espectro extendido
como imipenem
cilastatina,
meropenem,
piperacilina
tazobactam +
aminoglucósido y
vancomicina
Se debe considerar
uso de antifúngico
Agregar
aminoglucósido o
ciprofloxacino si
riesgo de
pseudomonas

o Si hay choque séptico valorar necesidad
de resucitación, oxígeno, monitorización
hemodinámica y vasopresores
o Hidrocortisona 50 mg IV cada 6 horas
con reserva adrenal insuficiente se
asocia con mejor pronóstico

Dejar el antimicrobiano
hasta que el paciente
tiene más de 500
células si está
clínicamente estable
Evaluar del 3er al 5to
día eficacia de
antimicrobianos
Seguimiento diario,
vigilancia de fiebre,
signos y síntomas
SEGUIMIENTO

La duración de la
terapia depende
también del sitio de
infección
Infecciones no
complicadas de piel: 17
a 14 días
Infecciones no
complicadas del
torrente sanguíneo:7 a
14 días
Infecciones por S.
aureus al menos 4
semanas después del
primer cultivo negativo
Infecciones micóticas: 2
semanas a partir del
primer cultivo negativo
Infecciones
pulmonares: 7 a 14 días

¿Qué hacer ante un paciente estable que
continua con fiebre?
 Determinar si se requiere cambio de antibiótico,
generalmente no es necesario
 Revalorar sitio de infección
 Del 4to al 7mo día agregar terapia antifúngica

¿Qué hacer ante un paciente inestable que
continua con fiebre?
 Pensar que se trate de proceso fúngico o viral
 Extender el expectro de antimicrobianos para que cubran
anaerobios, gram negativos resistentes y gram positivos
resistentes
 Cobertura de cándida
 Infecciones de sitios vasculares, segunda infección. Solicitar
apoyo

Las guías NCCN recomiendan
el uso conjunto de factor
estimulante de colonias de
granulocitos o factor
estimulante de colonias de
granulocitos-macrófagos
Uso en pacientes con
neutropenia con infecciones
complicadas como neumonia
o infección fúngica

DOSIS RECOMENDADA DE ANTIMICROBIANOS,
ANTIFÚNGICOS Y ANTIVIRALES
ANTIBIÓTICO DOSIS ESPECTRO COMENTARIOS
VANCOMICINA 15 mg/kg IV cada 12
horas
Para C. difficile: 125
VO cada 6 horas
Gram positivos No recomendada de
rutina
LINEZOLID 600 mg VO/IV cada
horas
Gram positivos
incluyendo SARM
Toxicidad
hematológica si
duración > 2

CEFEPIME 2 gr IV cada 8 horas Amplio espectro, Gram
+ y Gram -
No activo contra
anaerobios y
Enterococcus
Terapia empírica
CEFTAZIDIMA 2 gr IV cada 8 horas Poca actividad contra
Gram +, anaerobios y
Enterococcus
Terapia empírica

IMIPENEM/CILASTATINA
A
500 mg IV cada 6
Amplio espectro contra
gram positivos, gram
negativos y anaerobios
De elección en
pacientes con
productorias de
bectalactamasas de
espectro extendido
Infecciones intra
abdominales y
neumonía
Terapia empírica
Meropenem se prefiere
a Imipenem
MEROPENEM 1 gr IV cada 8 horas
2 gr IV cada 8 horas
para meningitis
DORIPENEM 500 mg IV cada 8

PIPERACILINA /
TAZOBACTAM
4.5 gr IV cada 6 horas Amplio espectro contra
la mayoría de los Gram
+, Gram – y Anaerobios
Infección intra
abdominal
No recomendado para
meningitis
Terapia empírica
AMINOGLUCÓSIDOS
Amikacina
Gentamicina
Tobramicina
Dosis variable Activos contra
organismos gram -
Usuado como terapia
empírica en pacientes
hemodinamicamente
inestables con otro
antibiótico
CIPROFLOXACINO en
combinación con
AMOXICILINA / ÁCIDO
CLAVULÁNICO
500-750 mg VO cada
horas o 400 mg IV
8-12 horas
875 mg VO cada 12
horas
Buena actividad contra
gram – y atípicos
(Legionella)
Menos activos contra
gram +
Evitar si el paciente ha
tratado recientemente
fluoroquinolonas
Pacientes con bajo riesgo
de complicaciones

LEVOFLOXACINO 500 – 750 mg VO o IV
diariamente
Gram – y atípicos
Mejor acción contra
Gram + que
Ciprofloxacino
Levofloxacino no tiene
actividad contra
anaerobios
Moxifloxacino no
actividad contra
Pseudomonas
Profilaxis puede
incrementar el riesgo
resistencia bacteriana
No recomendada
tratamiento empírico
para pacientes con
neutropenia febril
Se usa como profilaxis
MOXIFLOXACINO 400 mg VO o IV cada
diariamente

METRONIDAZOL 500 mg IV cada 6
o 500 mg VO cada 6-8
horas
anerobios
TRIMETROPIM /
SULFAMETOXAZOL
Profilaxis: dosis única
doble 3 veces por
semana
Terapia: 15 mg/kg
dividido en 2 dosis
Actividad contra P.
jiroveccii
Alta efectividad como
profilaxis para P.
jiroveccii
Monitorizar
mielosupresión,
hepatotoxicidad e
hiperkalemia

ANTIMICÓTICO DOSIS ESPECTRO COMENTARIOS
FLUCONAZOL Función renal normal:
400 mg VO o IV
diariamente
Activo contra cándida
Activo contra
coccidioidomicosis y C.
neoformans
Cándida glabrata tiene
resistencia variable y
cándida krusei es
siempre resistente
No actividad contra
Aspergillus
ITRACONAZOL 400 mg VO Activo contra cándida y
Aspergillus
Actividad inotrópica
negativa,
contraindicado en
pacientes con falla
cardiaca sistólica
VORICONAZOL 6 mg/kg IV cada 12
horas por 2 dosis,
4 mg/kg cada 12
Activo contra cándida,
Aspergillus
Vigilar función renal

DESOXICOLATO DE
ANFOTERICINA B
Generalmente 0.5 - 1.5
mg/kg/día
Amplio espectro
antifúngico incluido
cándida, Aspergillus,
Zigomicetos,
Criptococcus
neoformans y hongos
dismórficos
Vigilar función renal
COMPLEJO LIPIDICO
DE ANFOTERICINA B
5 mg/kg/día IV para
infecciones invasivas
Menor toxicidad renal
COMPLEJO LIPOSOMAL
LIPOSOMAL DE
ANFOTERICINA B
3 – 5 mg/kg/día IV Menor toxicidad renal

ANTIVIRAL DOSIS ESPECTRO COMENTARIOS
ACICLOVIR Profilaxis: Herpes (400-800
VO o 250 mg IV cada 12
Tratamiento: Herpes (5
IV cada 8 horas por 7-10
Herpes
Zooster
Hidratación para evitar
nefropatia
Dosis basada en el
ideal
VALGANCICLOVIR Profilaxis: CMV (900 mg
Terapia: Inducción con 900
VO por 2 semanas
CMV
Herpes
Zooster
HHV-6
Puede causar
mielosupresión

ANIDULAFUNGINA 200 mg IV x 1 dosis,
luego 100 mg IV diario
Activo contra Cándida,
Aspergillus que no
responde a terapia
previa
Profilaxis de
y candidiasis invasiva
CASPOFUNGINA 70 mg IV x 1 dosis,
50 mg IV diario
Terapia primaria para
candidemia y
candidiasis invasiva,
pacientes con
enfermedad refractaria
MICAFUNGINA 100 mg IV diario por
candidemia, 50-100
mg/día IV como
profilaxis
Terapia primeria para
candidemia y
candidiasis invasiva
Buen perfil de

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