Procedimiento normalizado de trabajo en ensayos clínicos del Servicio de Farmacia Hospitalaria

1. PROTOCOLO DE ACTUACIÓN EN
ENSAYOS CLINICOS (EECC)
Procedimientos Normalizados
Carmen Arquelladas Ruiz
FEA Farmacia Hospitalaria
Servicio de Farmacia
Hospital Universitario San Cecilio

2. INDICE
1.- Introducción
2.- Objetivos
3.- Alcance
4.- Marco Normativo
5.- Cuerpo principal. Diagrama de flujo
6.- Registros de calidad
7.- Indicadores
8.- Anexos. Definiciones

3. 1.- INTRODUCCIÓN
Un ensayo clínico es toda investigación
efectuada en seres humanos con el fin de
determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o farmacodinámicos de uno o
varios medicamentos en investigación, y/o de
detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos, y/o estudiar la absorción,
distribución, metabolismo y la eliminación de
uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su
eficacia.

4. Los EECC deben realizarse de modo que se cumplan los
principios éticos de la investigación en humanos que se
recogen en la Declaración de Helsinki y en el Informe
Belmont, que se concretan en los tres principios básicos
de autonomía, beneficencia y justicia.
Para garantizar que los EECC se realizan según las
normas éticas, legales y de buena práctica clínica citadas
anteriormente, es necesario establecer un sistema de
control de las muestras de medicamentos en
investigación que garantice la utilización de las mismas
según lo contenido en el protocolo de ensayo.
El Servicio de Farmacia, en virtud de su carácter central
y coordinador, y su amplia experiencia en el URM, es el
lugar idóneo para asumir una serie de funciones básicas
que permitan el cumplimiento de los objetivos del EECC.

5. 2.- OBJETIVOS
Agilizar y adecuar desde el SF la gestión de los EECC
a la normativa vigente, así como a las normas de buena
práctica clínica exigen el cumplimiento del PNT que
indiquen la conducta a seguir en el área de EECC:
! Conocer la documentación del EECC.
! Recepcionar y conservar la medicación.
! Dispensar la medicación a los pacientes participantes
en el EECC, comprobando que han sido informados y
han dado su consentimiento a participar en el EECC.
! Detectar posibles incidencias.
! Evitar errores en la dispensación de las muestras.
! Establecer protocolos de actuación.
! Evitar rotura de stocks de muestras para el ensayo.
! Devolver muestras de ensayo caducadas y al finalizar
el mismo.

6. 3.- ALCANCE
La responsabilidad de aplicación y alcance
de este procedimiento recae en el personal de la
Unidad de EECC, farmacéutico adjunto y becario, que
procede a realizar cualquier operación relacionada con el
control de las muestras de los EECC:
! Recepción, custodia, conservación y control de inventario de
las muestras.
! Preparación, dispensación, manejo y control de las muestras.
! Devolución de la medicación sobrante al final del estudio.
! Mantenimiento de los registros de temperatura.
! Mantenimiento de los registros de movimientos de la
medicación.
! Elaboración de normas y procedimientos escritos.
! Atender y colaborar en las monitorizaciones realizadas por el
promotor.

7. 4.MARCO NORMATIVO
Ley 29/2006 de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y
Productos Sanitarios (Título III).
Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los
ensayos clínicos con medicamentos (BOE núm. 33, de 7 febrero
[RCL 2004, 325]).
Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 4
de abril de 2001, relativo a la aproximación de las disposiciones
legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros
sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de
ensayos clínicos de medicamentos de uso humano.
Decreto 232/2002, de 17 de septiembre por el que se regulan los
órganos de ética e investigación sanitarias y los EC en Andalucía.
Procedimientos normalizados del Servicio de Farmacia para el
desarrollo de los ensayos clínicos.( C. Pérez Peiró, B. Porta oltra,
M. Cholvi llovell, N. V. Jiménez Torres)//Farmácia Hospitalaria Vol.
28 Nº1 2004.
Gómez, Begoña. Ensayos clínicos y farmacia hospitalaria. Combino
Pharm, 2007.
R. D. 1015/2009 de 19 de junio por el que se regula la
disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales.

8. 5.- DIAGRAMA DE FLUJO

9. NOTA 1. Recepción de la
Documentación
Toda la documentación exigida para la realización
de un EECC queda recogida en el formato
Documentación Obligatoria para Ensayo Clínico (F-
PO-F-11-02).
! Autorización de la AEMyPS para la realización del
ensayo o copia de la comunicación de la AEM de la
incorporación del centro.
! Dictamen del Comité Ético de investigación clínica de
referencia. También se puede solicitar el acta del
comité local de EECC.
! Compromiso del investigador principal.
! Conformidad de la Dirección Médica del centro.
! Protocolo completo.

10. La documentación solicitada
por el Servicio de Farmacia del HUSC:
! Ficha técnica del producto en investigación.
! Certificados de análisis de las muestras. Se
encontraran junto con el albarán de entrada en
el envío de las muestras.
! Sobres de randomización de los pacientes
(Pueden ser almacenados en el archivo de
farmacia o el del investigador).
! Cuaderno de Farmacia para la reconstitución de
medicamentos. En caso de que el farmacéutico
necesite manipular la muestra antes de su
dispensación.

12. Nota 2. Visita de inicio
Al comienzo del EC habrá una visita de inicio
concertada entre el farmacéutico y el monitor. Se
procederá a la presentación del EECC y se establecerán
los procedimientos de actuación relativos a la
dispensación, manejo, almacenamiento y dispensación
de la medicación, incluyendo cualquier aspecto en el que
este implicado el SF.
El farmacéutico se debe asegurar de que se dispone
del material y equipos necesarios para la realización del
EECC o en su defecto, que puede ser suministrado por el
promotor.

13. La documentación que se usa con más frecuencia
(albaranes de entrada, dispensaciones, devoluciones,
contactos del monitor, etc.) se guardará en una carpeta
identificada con el número de EECC. Dichas carpetas se
encuentran ordenadas por Servicio al que pertenecen y
alfabéticamente. La carpeta se identificará con el nombre
de Protocolo, el medicamento, el nombre del
investigador principal, el servicio al que pertenece, el
laboratorio y el número de entrada.
Una vez completado el documento “Registro de un
Ensayo Clínico” y finalizada la visita de inicio, se
procederá a la Apertura del EC en el programa GECOS.
Se creará un “Nuevo Ensayo” que quedará registrado
con todos los datos necesarios para la correcta
realización del ensayo.
Se realiza un informe de la visita de inicio donde se
hace constar todos los acuerdos llegados con el monitor.

15. Nota 3. Recepción
de muestras
Actuaciones del Servicio de Farmacia en la
recepción de las muestras:
Verificar que las muestras correspondan correctamente
al centro.
Integridad del envío (Embalaje y envases).
Condiciones de conservación: Detener el sistema de
registro de temperaturas y almacenar según
condiciones especificadas. Verificar la temperatura
durante el transporte en caso de desvío de temperatura
notificar inmediatamente al promotor y poner los
productos en cuarentena.
A la llegada de las muestras se debe verificar que
corresponden con lo descrito en el albaran. Revisar y
anotar discrepancias.
Fechar y firmar por el farmacéutico.

16. Una vez revisada la entrada de la medicación, se actuará
según las condiciones de conservación y las
discrepancias detectadas. Si la temperatura de
transporte es correcta, y no existen discrepancias del
albaran con lo que nos han enviado, se procederá a
almacenar la medicación en el área correspondiente. Una
vez verificado el envío se procederá a registrarlo: darlo
de alta en la base de datos GECOS.
La confirmación de la recepción de la medicación se hará
de la forma en que lo indique el monitor en la visita de
inicio. Los diferentes procedimientos pueden ser:
Fax
Correo convencional
e-mail
Métodos telefónico automatizado: Clinphone o IVRS
Paginas webs especificas: Clarix, IMPALA o IWRS

17. NOTA 4- Notificar al Laboratorio incidencias
de la recepción de muestras
Si las muestras no cumplen estos requisitos contactar
inmediatamente con el promotor. En caso de que las
condiciones de conservación no hayan sido las correctas
poner el producto en Cuarentena. La medicación no
podrá usarse hasta que el promotor notifique el fit for
use (Adecuado para su uso). El farmacéutico queda a la
espera de la respuesta:
! Si la medicación no puede usarse deberá retirarse por
los procedimientos establecidos.
! Si la medicación recibe las aprobación del promotor
para continuar usándose, deberá archivase la
notificación correspondiente y almacenar la medicación
fuera del área de cuarentena.

18. NOTA 5- Devolución
de muestras
La retirada de la medicación, tanto usada por el
paciente como sin utilizar, se llevará a cabo en el SF con
ayuda del monitor. La medicación devuelta debe será
registrada en GECOS en los siguientes apartados:
Devolución de Promotor: En caso de que la medicación
no haya sido usada por el paciente, el promotor puede
decidir retirarla por diferentes motivos (ej. Medicación
caducada no usada, falta de stock en otro centro, etc.)
Devolución de Paciente: Durante el EC el paciente se
compromete a devolver los envases utilizados para su
contabilidad de las unidades de muestras sobrantes por
parte del equipo investigador.

19. NOTA 6- Conservación y
control de las muestras
! Es responsabilidad del SF que las muestras estén
adecuadamente conservadas y seguras. La medicación
del ensayo debe almacenarse en un lugar seguro con
acceso restringido. El acceso al área de EECC se
encuentra restringido mediante tarjeta electrónica. El
archivador con las carpetas de EECC y la medicación
de devolución se encuentre bajo llave.
! Las Muestras en investigación deben almacenarse
conforme a la legislación vigente y según especifique
el promotor. El promotor determinará las condiciones
de almacenamiento de los medicamentos en
investigación, el margen de temperatura aceptado
para el almacenamiento, la caducidad, las condiciones
y procedimientos de reconstitución y dilución, y los
equipos de administración, si procede.

20. ! Para su almacenamiento las muestras deben estar
correctamente etiquetadas e identificadas con su código de
protocolo. Para facilitar su localización las estanterías están
ordenadas por servicios y tienen asignado un número y una
letra para su rápida localización.
! La custodia y conservación de medicamentos deben
mantener las condiciones de temperatura y luz, llevar
registro de la temperatura diario. El Servicio de Farmacia
dispone de un termómetro para temperatura ambiente
(20-25 C) y un termómetro para frigorífico (2-8 C) con un
registro continuo de temperaturas. Ambos están calibrados
por ENAC y disponen de un dispositivo de alarma, incluso
en periodos en los que el farmacéutico no se encuentre y
puede contactar por teléfono con él.
! Las muestras caducadas son devueltas al promotor.
Cuando los estudios de estabilidad permiten la
prolongación de la fecha de caducidad, el promotor debe
notificarlo acompañando el correspondiente certificado de
análisis y las nuevas etiquetas para proceder al
reetiquetado. Las etiquetas y las pautas a seguir serán
indicadas por escrito, quedando copia de dichas directrices
en el archivo del SF.

21. NOTA 7- Dispensación
de muestras
En el proceso de dispensación se deberá comprobar que el
impreso de prescripción está debidamente cumplimentado y
coincide con lo descrito en el protocolo. Para las dispensaciones
de EC se dispone de una hoja de Prescripción de
medicamentos en Ensayos Clínicos (F-PO-F-11-01). El SF
guardará estos documentos para llevar un registro de las
dispensaciones realizadas.
Hay que comprobar que la muestra coincide con la prescripción,
verificando la fecha de caducidad de la muestra. Puede ocurrir
que sea necesario cumplimentar datos en la etiqueta de la
muestra, en este caso rellenar con los datos correspondientes y
si es pertinente archivar un duplicado de dicha etiqueta.
Una vez finalizada la dispensación se pasarán los datos de la hoja
de Prescripción de medicamentos en Ensayos Clínicos a la base
de datos del programa GECOS, donde quedarán registradas
todas las dispensaciones por fecha, paciente, número de
medicación, lote y cantidad dispensada.

22. La dispensación puede realizarse al equipo investigador o
directamente al paciente. En el caso de dispensación
directa al paciente, el farmacéutico que realice la
dispensación proporcionará la información necesaria sobre
la medicación, cuando así haya quedado establecido con el
monitor en la visita de inicio. Se le debe dar información
sobre las condiciones de conservación, dosificación,
instrucciones sobre hábitos de vida, instrucciones para que
devuelva las dosis no utilizadas.
Si las muestras requieren reconstitución o dilución, se
debe controlar la estabilidad y su adecuada conservación,
según el protocolo del EECC. En el caso de medicamentos
citostáticos, se entregará una copia del protocolo al
farmacéutico responsable de la unidad de citostáticos y las
muestras correspondientes se almacenarán en dicha
unidad. Para los demás EECC que necesiten manipulación
serán preparados en la Unidad de Farmacotecnia.

24. NOTA 8- Seguimiento
La información solicitada por el monitor (registros de
temperatura, registro de movimientos de la medicación,
pacientes, etc.) será facilitada por el SF, previa cita concertada.
El SF en todo momento deberá conocer las fechas de finalización
de periodo de inclusión de pacientes así como la de finalización
del estudio, información que será facilitada por el monitor.
Para la reposición del stock de muestras, la solicitud de nuevos
envíos podrá ser realizada por el propio investigador, el monitor
o por el SF. El responsable de esta solicitud quedará establecido
al comienzo del ensayo clínico, quedando reflejado dicho punto
en la propia ficha de EECC.
En el SF se debe mantener un listado actualizado y acumulativo
de la medicación recepcionada, dispensada y devuelta, de forma
global y detallada por sujeto, ordenada cronológicamente. Para
guardar la confidencialidad, los pacientes se identifican por el nº
de randomización y las iniciales del investigador.

25. ! Al finalizar el estudio se hará un balance final del
movimiento de medicación mediante el correspondiente
formulario de recuento final o registro de control de
inventario, donde se recoge el balance de las muestras
recibidas, dispensadas, devueltas al investigador,
administradas y devueltas al promotor. En el caso de
que existan discrepancias, deberán ser anotadas,
investigadas y corregidas.
! El formulario de recuento final de las muestras será
firmado por el farmacéutico responsable y el monitor.
De cada formulario debe quedar copia en los archivos
del investigador, en los archivos de Farmacia y otra para
ser archivada por el promotor.

26. NOTA 9- Visita de cierre
Al final del EECC habrá una visita de
cierre del EECC o de cierre del centro en
el cual el monitor nos entregará la carta
de finalización del Ensayo o de cierre del
centro.
Además, revisará todo el archivo del
EECC y hará la contabilidad final de los
medicamentos.
Toda la documentación deberá ser
guardada durante 15 años en el armario
destinado a tal fin.

27. 6.- REGISTROS DE CALIDAD
Registros informáticos
" Se disponen de Sistemas informáticos que recogen:
Registro continuo de temperaturas: ambiental y de frigorífico.
Contabilidad de la medicación: Entrada, dispensaciones, devolución a
promotor y devolución de paciente, todo ello a través del sistema
GECOS.
Lotes próximos a caducar.
Contactos del laboratorio y el monitor.
Registros documentales
Albaranes de Recepción de las muestras de los EECC.
Registros dispensación.
Registro de comunicado sobre etiquetado de muestras y ampliación
de plazo de caducidad.
Carta de Cierre del EECC, y si corresponde de unificación del Archivo
de Farmacia con el del Investigador Principal.

28. 7. INDICADORES
Ensayos Clínicos Abiertos Anualmente.
Ensayos Clínicos Cerrados Anualmente.
Desviaciones de Temperatura.

29. EECC ABIERTOS FARMACO CLINICA N0 FECHA
2010
1 REC15/2375-IT-CL0336 ENALAPRIL/ HIPERTENSIÓN 167 24/03/2010
LECARDIPINO
2 AA4091030 TANEZUMAB REUMATOLOGIA 168 21/04/2010
3 SAI-CDV-2009-01 KALETRA INFECCIOSOS 169 14/06/2010
4 NN1250-3667 (extensión) NN1250 ENDOCRINO 170 20/06/2010
5 D1680C00003 SAXAGLIPTINA HIPERTENSIÓN 171 23/07/2010
6 H9X-MC-GBCD LY2189265 ENDOCRINO 173 08/06/2010
NeisVac-C Vacuna conjugada contra PEDIATRIA 172 25/07/2010
7 el meningococo grupo C
8 C25608/4027/BP/EV FENTANILO ONCOLOGIA 174 01/10/2010
9 1245.28 Bi10773 ENDOCRINO 175 13/10/2010
10 MK-0653C-162 EZETIMIBA HIPERTENSIÓN 176 13/10/2010
+ATORVASTATINA
11 1245.36 Bi10773 ENDOCRINO 177 14/10/2010
12 ABRAZA VIDAZA HEMATOLOGIA 178 02/11/2010
13 P09-004 USL-255 NEUROLOGIA 179 09/11/10
14 ING113086 GSK1349572 INFECCIOSOS 180 23/11/2010
15 ING111762 GSK1349572 INFECCIOSOS 181 23/11/2010
16 MK-3102-006 MK-3102 HIPERTENSIÓN 182 30/11/2010

30. EECC FARMACO CLINICA N0 FECHA
CERRADOS
2010
1 CSPA100A2306 SPA100/ALISKIREN HIPERTENSIÓN 142 28/01/210
+AMLODIPINO
2 1235.20 TELMISARTAN/ HIPERTENSIÓN 150 22/02/2010
AMLODIPINO
3 DAR312 DARUSENTAN HIPERTENSIÓN 139 30/04/2010
4 DAR311 DARUSENTAN HIPERTENSIÓN 1119 30/04/2010
5 MK-0736-007 MK0736+IECA+ARA HIPERTENSIÓN 144 26/05/2010
6 CLDT600AES01 SEBIVO DIGESTIVO 123 26/05/2010
7 MK-3577-009 MK-3577 HIPERTENSIÓN 153 18/06/2010
8 B3D-MC-GCHY TERIPARTIDA ENDOCRINO 93 13/09/2010
9 20060326 AMG785 ENDOCRINO 161 14/09/2010
10 MK-0524B-024 MK-0524 HIPERTENSIÓN 145 15/09/2010
11 AVD111179 AVANDIA HIPERTENSIÓN 132 21/12/2010
12 D1443C000024 QUETIAPINA/ FARMACOLOGIA 135 22/12/2010
AMITRIPTILINA