La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) afecta a un porcentaje no despreciable de la población mundial, con una prevalencia del 3% (unos170 millones de personas).
El tratamiento de la hepatitis C ha ido evolucionando notablemente desde sus inicios en los años 90 con interferón en monoterapia y tasas de curación del 10%, hasta la actualidad con la posibilidad de triple terapia en determinados pacientes con interferón pegilado más ribavirina y un inhibidor de proteasa alcanzando tasas de curación cercanas al 80%.
Sin embargo parece que la revolución aún está por llegar, ya que en los últimos años están apareciendo nuevas moléculas con perspectivas muy favorables en cuanto a eficacia, seguridad y facilidad en la administración, respecto al tratamiento actual, muchas de ellas todavía en fase de investigación.
A continuación podéis ver la sesión monográfica que se presentó en el Servicio de Farmacia del Hospital Taulí sobre las nuevas perspectivas en el tratamiento de esta patología.
plan de gestion DE LA UNIDAD DE CUIDADOS INTENSIVOS
Novedades en el tratamiento de la Hepatitis C
1. NOVEDADES EN EL
TRATAMIENTO DE LA
HEPATITIS C
María de Castro Julve
Servicio de Farmacia.
Hospital Universitario Parc Taulí. Sabadell
2. Esquema
Epidemiología
Fisiopatología de la hepatitis C
Características del VHC
Tratamiento
Objetivo terapéutico
Factores condicionantes
Evolución
Tratamiento actual
Limitaciones de las terapias actuales
Nuevos fármacos
Agentes antivirales directos (AAD)
Agentes frente a dianas del hospedador
Reflexiones
Nuevos retos para el farmacéutico
3. 1989 identificación del VHC (no A/no B).
170 millones de personas infectadas en el mundo (3%).
800.000 personas en España.
Vías de transmisión:
Parenteral: UDVP, transfusiones de sangre o hemoderivados (antes de los
años 90), personal sanitario, HD, tatuajes, piercing…
Perinatal
Sexual
Gran variabilidad genética: 6 genotipos y numerosos subtipos
Epidemiología
5. Genotipo Localización
1 Mundial, principalmente EE.UU (1a) y Europa (1b)
2 Mundial, principalmente Europa y Japón
3 India
4 África, Oriente medio
5 Sur de África
6 Hong Kong, sudeste Asia
6. Fisiopatología
Periodo incubación: entre 2 sem y 6 meses.
Curso clínico variable: infección aguda o crónica.
Factores de riesgo de cronicidad: género masculino,
edad avanzada, alcohol, obesidad, coinfección VIH,
diabetes y esteatosis.
Hepatitis C crónica: generalmente asintomática pero
riesgo de cirrosis y hepatocarcinoma.
7. 70%70% 20 - 30%20 - 30%
2 - 4%2 - 4%
60 – 85%60 – 85%
15 – 40%15 – 40%
30%30%
Hepatitis C
Infección
Crónica
Resolución
Normalización
ALT
Hepatitis
Crónica
Cirrosis
Hepatocarcinoma
Muerte
Poterucha, J: Gastroenterology and Hepatology Part II. Mayo Clinic Internal Medicine Review, 8th. Edition.
Informa Healthcare, 2008. p. 301.
RaroRaro
Historia natural de la Hepatitis C
8. Características del VHC
Virus RNA+ monocatenario, familia Flaviviridae
Codifica una poliproteína viral que a su vez es
fragmentada en 10 polipéptidos con diferentes
funciones:
Estructurales: Core, Envuelta (E1 y E2)
No estructurales (NS):
NS1, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B.
Forman un complejo con el RNA viral para
iniciar la replicación viral en la membrana del
RE
Unión a gotas lipídicas o lipoproteínas
Alta tasa de replicación
10. Ciclo biológico del VHC
Current and Future Therapies for Hepatitis C Virus Infection. T. Jake Liang, M.D., and Marc G.
Ghany, M.D., M.H.Sc. N Engl J Med 2013;368:1907-17.
12. Tratamiento
Objetivo: curar la infección por VHC (RVS a las 24 semanas de
acabar el ttmto)
Biterapia / Triple terapia
Duración del tratamiento: 24/48 semanas
Factores a tener en cuenta
Genotipo viral
Naive o pretratado (respuesta al ttmto previo)
Grado de fibrosis
Cirrosis
IL28B (CC, CT, TT)
Respuesta durante el tratamiento (reglas de parada)
17. Limitaciones de la triple terapia
Mayor complejidad
Profesionales sanitarios: mayor seguimiento pacientes
Pacientes: mayor dificultad adherencia
Más efectos adversos: anemia, disgeusia, disconfort anorrectal, rash...
Interacciones farmacológicas
Aparición de resistencias
Administración sc pegIFN
Restricciones dietéticas de los IP
Poblaciones difíciles de tratar: cirrosis, co-VIH, tx hepático
T. Jake Liang, M.D., and Marc G. Ghany, M.D., M.H.Sc.
N Engl J Med 2013;368:1907-17.
18. Nuevas perspectivas
Nuevas dianas terapéuticas:
Virus (DAA = Direct-acting Antiviral Agents)
Hospedador
Numerosos fármacos en desarrollo clínico
Algunos nuevos antivirales directos ya aprobados por la FDA y por
la EMA
Posibilidad de regímenes sin interferón
Ampliación de cobertura genotípica
23. Inhibidores de proteasa: nueva generación
Inhiben serinproteasa NS3/4A viral
Boceprevir, telaprevir: primeros AAD
2ª gen: Simeprevir, asunaprevir, danoprevir, faldaprevir, vedropevir...
Autorizados FDA:
Simeprevir (mayo 2013):
Esquema similar a los IP de 1era generación
Ventaja: sólo 1cápsula 150mg/día (con comida)
EA: fotosensibilidad, rash,
Polimorfismo viral G1a NS3 Q80K baja respuesta
España: Asunaprevir programa de uso compasivo
Baja barrera genética y resistencia cruzada IP
Cobertura genotípica estrecha: G1
24. Inhibidores de la polimerasa NS5B
Bloquean la RNA polimerasa viral
Nucleósidos: terminación de cadena
No nucleósidos: inhibición alostérica
Sofosbuvir (Sovaldi ® 400mg): 1comp/24h + RBV +/- IFN
Aprobado por la AEMPS (05-03-14). (No comercializado)
Actúa contra todos los genotipos del VHC (pangenotípico)
Posibilidad de tratamientos sin IFN (IFN-free regimens)
EECC junto con inhibidores de NS5A
(EE.UU 1.000$ cada comprimido!!)
25. Inhibidores de la polimerasa NS5B:
Sofosbuvir
Ficha técnica sofosbuvir
26. Inhibidores de NS5A
NS5A: esencial para el complejo de replicación
Daclatasvir, ledipasvir...
Alta eficacia
Alta potencia
Pocos efectos adversos
Daclatasvir
EECC IFN-free
Programa uso compasivo
Parc Taulí: 1 paciente en programa de uso compasivo
con daclatasvir + asunaprevir por intolerancia previa a
IFN.
27. Fármacos frente a dianas del
hospedador
Inhibidores de ciclofilina A: alisporivir (2cáp 200mg c/12h)
Bloquean el complejo de replicación viral en el que la ciclofilina
A es necesaria.
Inhibidores de miR122: miravirsen (1iny/sem sc)
Inhiben un microRNA expresado mayoritariamente en el hígado
y que al unirse al RNA viral facilita la replicación.
No se han identificado resistencias
Inhibidores de la entrada: frente a receptores específicos de
hepatocitos. Útiles principalmente en pacientes transplantados.
(Primeras fases de desarrollo)
o Menor frecuencia de resistencias que con AAD
o Mecanismo complementario a los AAD
o Amplia cobertura genotípica
28. Propiedades farmacológicas de los nuevos antivirales
Propiedad Antivirales directos (AAD) Antivirales frente a dianas del hospedador
Inhib.
Proteasa
NS3/4A
Inhib. Polimerasa NS5B Inhib. NS5A
Inhib.
Ciclofilina A
Inhib. MiR122 Inhib. Entrada
Análogos de
nucleósidos
No AN
Eficacia Elevada Elevada Media-baja Elevada Media Media Media-baja
Cobertura
genotípica
Estrecha
(mayor 2ªgen)
Amplia Estrecha Media Amplia Amplia Amplia
Probabilidad
de
resistencias
Elevada Baja Elevada
Baja
(dependiente
del genotipo)
Baja Baja Desconocida
Ef. Adversos Importantes
Posiblemente
importantes
Dependientes
del fármaco
Moderados
Posiblem.
importantes
Desconocidos
Posiblem.
importantes
Interacciones Importantes Mínimas Desconocidas Desconocidas
Posiblem.
importantes
Desconocidas Desconocidas
29. Tratamiento de la Hepatitis C
PRESENTE
Alta eficacia triple terapia
IP sólo en G1
Complejidad selección pautas
terapéuticas
Tratamientos complejos:
•Posología
•Esquemas terapéuticos
Duración del tratamiento (6-12meses)
PegIFN sc
Efectos adversos importantes
Coste alto
FUTURO
Mayor eficacia
Mayor cobertura genotípica
Mayor complejidad selección pautas
terapéuticas
Menor complejidad del tratamiento:
•Posología más sencilla
•Esquemas terapéuticos
Tratamientos más cortos (3-6meses)
Terapias libres de IFN
Mejor perfil de efectos adversos
Costes muy elevados
31. Reflexiones
Nuevo panorama prometedor
Fármacos muy eficaces y con ventajas respecto a la terapia actual
Costes elevados
¿A quién tratar? Selección pacientes que más se puedan beneficiar
¿Con qué fármacos tratar? Selección combinación más apropiada
en cada caso (eficacia y seguridad). Necesidad de nuevas guías
terapéuticas
Nuevo modelo de prescripción
Equipo multidisciplinar
Mayor implicación del farmacéutico
32. Retos para el farmacéutico ante los nuevos
tratamientos para la Hepatitis C
ATENCIÓN FARMACÉUTICA
ESPECIALIZADA
COORDINACIÓN EQUIPO
MULTIDISCIPLINAR
GESTIÓN
VALIDACIÓN
FORMACIÓN
Codifica una poliproteína viral que a su vez es fragmentada co y pos-traduccionalmente en 10 polipéptidos con diferentes funciones:
Diferentes proteasas que fraccionan co y pos-traduccionalmente la poliproteína: del hospedador y del propio virus:
Proteasa NS2-NS3: es una autoproteasa que corta entre NS2 y NS3, Proteasa NS3 o serinproteasa.
NS5A contiene una región determinante de la sensibilidad a interferón (ISDR)
Factores dependientes del virus: genotipo
Y dependientes del paciente: fibrosis, genotipo IL28B, respuesta a ttmto previo
DATOS DE EECC. Práctica clínica algo menor. TT 60% aprox
2011: aparición 1era generación de antivirales directos (DAAs: Direct-acting antivirals): IP: boceprevir, telaprevir
Cyp 3A4
Baja barrera genética. Mala adherencia da lugara resistencia
Agentes antivirales directos
IP: previr
Ipolim: buvir
Inhib NS5A: asvir
Simeprevir: esquema similar al telaprevir en combinación con pegIFN + RBV (12sem)
(12sem TT y luego otras 12 o 36sem biterapia)
Sofosbuvir: análogo de nucleótido, terminador de cadena
$84,000 per treatment, or $1,000 per pill (700euros)