tipos de hepatitis

1. REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA
MINISTERIO DEL PODER POPULAR PARA LA SALUD
HOSPITAL GENERAL SANTA BÁRBARA III

2. HISTORIA DE LA HEPATITIS
• Hipócrates primeramente describió el Íctero. La naturaleza infecciosa de
la hepatitis viral surgió en el siglo VIII. Se han reportado brotes epidémicos
de Íctero en población militar y civil durante periodos de guerra de los
siglos XVII al XIX hepatitis A.
• Luman reporto brotes de hepatitis seguido de vacunaciones a
trabajadores de los muelles en 1883, durante la segunda guerra mundial
ocurrieron una serie de brotes después de la vacunación contra el
sarampión y la fiebre amarilla. Mac callum califico la hepatitis viral en dos
tipos: Hepatitis Viral A (infecciosa) y Hepatitis Viral B (hepatitis sérica)
• Blumberg descubrió el antígeno australiano HbsAg en aborigenes en 1965
• Dane descubrió la partícula completa HBV(particula Dane)en 1970,
seguido por el descubrimiento del HbeAg por Magnius.

4. HEPATITIS A
El virus de la hepatitis A es un virus RNA sin cubierta, de 27 nm y resistente al calor, ácido y
éter, que se integra dentro del género hepatovirus de la familia picornavirus . Su virión
contiene cuatro polipéptidos de la cápside, denominados VP1 a VP4, que se generan por
escisión postraduccional desde el producto poliproteínico de un genoma de 7 500
nucleótidos. La actividad vírica se anula mediante ebullición durante 1 min, por contacto
con formaldehído o cloro, o con irradiación ultravioleta. A pesar de que existe una
variación de hasta 20% en la secuencia de nucleótidos de diferentes especímenes de HAV,
todas las cepas de este virus son indistinguibles desde el punto de vista inmunológico y
forman un solo serotipo. La hepatitis A tiene un período de incubación aproximado de
cuatro semanas. El virus sólo se reproduce en el hígado, pero está presente en hígado,
bilis, heces y sangre durante la fase final del período de incubación y en la fase aguda
preictérica de la enfermedad.

6. Se pueden detectar anticuerpos contra el HAV (anti-HAV) durante la enfermedad aguda,
cuando está elevada la actividad de las aminotransferasas séricas y aún hay virus en las
heces. Esta respuesta precoz se debe sobre todo a los anticuerpos de tipo IgM y se
mantiene durante varios meses, raras veces más de seis a 12. Durante la convalecencia,
sin embargo, los anticuerpos anti-HAV que predominan son de tipo IgG

7. HEPATITIS A
Este agente se transmite casi exclusivamente por la vía fecal-oral. La diseminación del
HAV de una persona a otra aumenta con la higiene personal deficiente, el
hacinamiento, y se han detectado brotes epidémicos así como casos individuales en
relación con alimentos, agua, leche, frambuesas, fresas congeladas y mariscos. También
es frecuente la diseminación intrafamiliar e intrainstitucional. Las primeras
observaciones epidemiológicas sugirieron que la hepatitis A se manifiesta más al final
del otoño y a comienzos del invierno. En las zonas templadas se han registrado olas
epidémicas cada cinco a 20 años, conforme emergían nuevos segmentos de población
no inmune; sin embargo, en los países desarrollados la incidencia de la hepatitis de tipo
A está disminuyendo, quizá como consecuencia de la mejoría de las condiciones
sanitarias, y ya no se observa este esquema cíclico.
La hepatitis A tiende a ser más sintomática en los adultos; por tanto, y
paradójicamente, a medida que disminuye la frecuencia de la infección por el HAV, las
enfermedades clínicamente evidentes e incluso graves causadas por él aumentan en la
población adulta predispuesta. El viaje a áreas endémicas constituye una fuente
habitual de infección en adultos de zonas no endémicas

8. Manifestaciones clínicas y de laboratorio
Síntomas y signos
La hepatitis vírica aguda aparece tras un período de incubación que varía con el virus responsable.
Por lo general el período de incubación de la hepatitis A oscila entre 15
y 45 días (media de cuatro semanas)
Los síntomas prodrómicos de la hepatitis vírica aguda son generales y bastante variables. Los
síntomas que indican afección general, como anorexia, náuseas, vómitos, fatiga, malestar,
artralgias, mialgias, cefalea, fotofobia, faringitis, tos y coriza, pueden preceder en una a dos
semanas a la aparición de la ictericia. Las náuseas y los vómitos, así como la anorexia, con
frecuencia se acompañan de alteraciones del olfato y el gusto. La fiebre baja, de entre 38 y 39°C,
es más frecuente en las hepatitis A y E que en las formas B o C, salvo cuando la hepatitis B va
precedida de un síndrome similar a la enfermedad del suero; en raras ocasiones los síntomas
generales se acompañan de fiebre de 39.5 a 40°C. El paciente puede observar orina oscura y
heces del color de la arcilla uno a cinco días antes de que aparezca clínicamente la ictericia.
Al aparecer la ictericia clínica suelen disminuir los síntomas generales prodrómicos, aunque algunos
pacientes experimentan una ligera pérdida de peso (de 2.5 a 5 kg) que se mantiene durante toda la
fase ictérica. El hígado está agrandado, es doloroso y pueden existir dolor y molestias en el
hipocondrio derecho. En raras ocasiones, los pacientes presentan un cuadro colestático que sugiera
una obstrucción biliar extrahepática. De 10 a 20% de los pacientes con hepatitis vírica presentan
esplenomegalia y adenopatías cervicales. También en ocasiones poco frecuentes durante la fase
ictérica aparecen algunos angiomas en araña que desaparecen durante la convalecencia.

10. DATOS DE LABORATORIO
Las aminotransferasas séricas aminotransferasa de aspartato
(aspartateaminotransferase, AST) y ALT (llamadas anteriormente SGOT y SGPT) muestran
un incremento variable durante la fase prodrómica de la hepatitis vírica aguda que
precede al aumento de la concentración de bilirrubina
La ictericia suele apreciarse en la esclerótica o en la piel cuando la concentración
sérica de bilirrubina supera los 43 mol/L (2.5 mg/100 ml). Cuando aparece
ictericia, lo habitual es que la concentración de bilirrubina se eleve hasta límites
que fluctúan entre 85 y 340 mol/L (5 a 20 mg/100 ml). La bilirrubina sérica
puede seguir elevándose a pesar de que se inicie un descenso de las
concentraciones de aminotransferasas séricas. En la mayor parte de los casos la
bilirrubina total se reparte de forma equitativa entre las fracciones conjugada y
no conjugada. Las concentraciones de bilirrubina por encima de los 340 mol/L
(20 mg/100 ml) que persisten durante largo tiempo en el curso de la enfermedad
suelen asociarse a formas graves de ésta

11. PRONÓSTICO
Casi todos los pacientes previamente sanos con hepatitis A se recuperan por completo
de su enfermedad sin ninguna secuela clínica.
Diagnóstico diferencial
Ciertas enfermedades víricas, como la mononucleosis infecciosa o las debidas a
citomegalovirus, herpes simple y virus coxsackie, así como la toxoplasmosis, pueden
compartir determinadas características clínicas con la hepatitis vírica y originar una
elevación de las aminotransferasas séricas y, con menor frecuencia, de la
concentración de bilirrubina sérica. Análisis como la determinación de anticuerpos
heterófilos y las pruebas serológicas para identificar estos agentes pueden ser útiles
en el diagnóstico diferencial si las determinaciones de HBsAg, anti-HBc, IgM anti-HAV
y anti-HCV son negativas. Casi todas las infecciones víricas generales pueden producir
elevaciones de las aminotransferasas; otras causas raras de lesión hepática que se
confunden con hepatitis vírica son las infecciones por Leptospira, Candida, Brucella,
Mycobacterias y Pneumocystis. Es muy importante recoger con cuidado los
antecedentes de toma de medicamentos, puesto que muchos fármacos y algunos
anestésicos pueden producir un cuadro de hepatitis aguda o de colestasis

12. PROFILAXIS
Hepatitis A
Se dispone de inmunización pasiva con inmunoglobulina (IG) y de
inmunización activa con una vacuna de virus muertos. Todas las
preparaciones de IG contienen una concentración suficiente de anti-HAV para
ser protectoras. Cuando se administra antes de la exposición o durante la fase
inicial del período de incubación, la IG previene la hepatitis A clínicamente
manifiesta. Para la profilaxis posexposición de contactos íntimos (en el hogar,
la actividad sexual o en instituciones) de personas con hepatitis A, se
recomienda administrar 0.02 ml/kg tan pronto como sea posible después de
la exposición; este proceder es eficaz hasta dos semanas después de la
exposición.

14. HISTORIA DE LA HVB
• El primer brote de hepatitis B se registro en 1885 como
consecuencia de un brote de viruela en 1883
• El virus fue descubierto en 1963 cuando Baruch Blumberg, un
genetista de EEUU puso de manifiesto una inusual reacción
entre el suero de individuos poli transfundido y el de un
aborigen Australiano. Penso que habia descubierto una nueva
lipoproteína en la población indígena que llamo antígeno
Australia, mas tarde conocida como el antigeno de superficie
de la hepatitis B(HBsAg)

15. HEPATITIS B
El virus de la hepatitis B perteneciente a la familia Hepadnaviridae es un virus ADN
hepatotrópico con estructura genómica muy compacta; a pesar de su pequeño tamaño,
de 3200 pares de bases dispuestos en forma circular, el DNA del HBV codifica la síntesis
de cuatro grupos de productos víricos y tiene una compleja estructura multiparticulada.
El HBV consigue su economía genómica gracias a una eficaz
estrategia de codificación de proteínas por cuatro genes superpuestos: S, C, P y X
La estructura genómica compacta del HBV, con genes superpuestos, permite al HBV codificar la síntesis de múltiples
proteínas. Elgen S codifica la proteína "mayor" de la envoltura, HBsAg. Los genes pre-S1 y pre-S2, situados antes
("corriente arriba") del gen S, se combinan con éste para codificar dos proteínas muy grandes, la proteína
"intermedia", producto de pre-S2 + S, y la proteína "grande", producto de pre-S1 + pre-S2 + S. El gen de mayor
tamaño es el P, que codifica la polimerasa de DNA. El gen C codifica dos proteínas de la nucleocápside: HBeAg, una
proteína soluble secretada (inicio a partir de la región pre-C del gen) y HBcAg, la proteína intracelular del núcleo
(inicio después de pre-C). El gen X codifica la síntesis de HBxAg, que puede transactivar la transcripción de genes
víricos y celulares; su importancia clínica se desconoce, pero puede contribuir a la carcinogenia al unirsea p53

19. HEPATITIS B
Entre las hepatitis víricas, la inmunopatogenia de la hepatitis B ha sido la mejor
estudiada. Ciertamente, la existencia de portadores asintomáticos del virus de la
hepatitis B, con normalidad histológica y funcional del hígado, indica que dicho virus no
ejerce un efecto citopático directo. El hecho de que pacientes con deficiencias en la
inmunocompetencia celular sean más proclives a permanecer infectados crónicamente
que a eliminar el virus, respalda la importancia de las respuestas inmunitarias celulares
en la patogenia de la lesión hepática secundaria al virus de la hepatitis B. El modelo con
mayor base experimental está constituido por células T citolíticas sensibilizadas
específicamente para reconocer antígenos del hospedador y del virus B de la hepatitis
en la superficie de las células hepáticas. Algunos datos de laboratorio hacen pensar que
son proteínas de la nucleocápside (HBcAg y, posiblemente, HBeAg), presentes en la
membrana celular en mínimas cantidades, los antígenos diana víricos que, junto con
antígenos del hospedador, inducen a las células T citolíticas a destruir los hepatocitos
infectados por el HBV. Se han invocado diferencias en la intensidad de la respuesta de
las células T citolíticas y en la elaboración de las citocinas antivíricas por las células T
para explicar las diferencias evolutivas entre los pacientes que se recuperan tras sufrir
una hepatitis aguda y aquéllos que evolucionan hacia una hepatitis crónica, y las
existentes entre los que sufren una hepatitis leve y los afectados por una forma grave
(fulminante) de infección aguda por el virus de hepatitis B.

20. ANATOMÍA PATOLÓGICA
Las lesiones morfológicas típicas de todos los tipos de hepatitis vírica son similares y
consisten en infiltrado panlobulillar de células mononucleares, necrosis de hepatocitos,
hiperplasia de las células de Kupffer y grados variables de colestasis. Hay regeneración de
hepatocitos, que se pone de manifiesto por numerosas figuras de mitosis, células
multinucleadas y formación de "rosetas" o "seudoácinos". El infiltrado mononuclear está
constituido sobre todo por linfocitos pequeños, aunque ocasionalmente se observan
células plasmáticas y eosinófilos. La lesión celular hepática consiste en degeneración y
necrosis de los hepatocitos, colapsos celulares, abombamiento de las células y
degeneración acidófila de los hepatocitos (que forman los denominados cuerpos de
Councilman). En la infección crónica por el HBV, pero no en la aguda, pueden observarse
hepatocitos grandes con citoplasma de aspecto similar al vidrio esmerilado; se ha
comprobado que estas células contienen HBsAg y se les puede identificar
histoquímicamente con orceína o fucsina aldehídica. En la hepatitis vírica no complicada,
la red de reticulina está conservada. La hepatitis B puede acabar en cirrosis por la perdida
de la arquitectura hepática por cicatrización y surgimiento de nódulos de regeneración,
ascitis, encefalopatía hepática, hipertensión portal , sangrado de varices esofágicas ,
Cáncer primario de hígado, insuficiencia hepática, e incluso la muerte.

21. EPIDEMIOLOGÍA
Hay más de 350 millones de portadores de HBsAg en el mundo, que constituyen
el principal reservorio de hepatitis B en la especie humana. La presencia de
HBsAg en suero es poco frecuente (0.1 a 0.5%) en las poblaciones normales de
Estados Unidos y de Europa occidental; sin embargo, en el Lejano Oriente y en
algunos países tropicales se ha detectado una prevalencia de 5 a 20%, lo mismo
que en las personas con síndrome de Down, lepra lepromatosa, leucemias,
enfermedad de Hodgkin, poliarteritis nudosa, pacientes con nefropatías crónicas
en tratamiento con hemodiálisis y drogadictos que utilizan agujas
Otros grupos con tasas elevadas de infección por el HBV son cónyuges de
personas con infección aguda, personas sexualmente promiscuas (en especial los
varones homosexuales con múltiples parejas), profesionales sanitarios que están
expuestos a sangre, personas que precisan transfusiones repetidas, especialmente de
concentrados obtenidos de donaciones múltiples (p. ej., hemofílicos), personas que
trabajan o residen en centros para pacientes con deficiencias del desarrollo, presidiarios
y, en menor medida, familiares de los pacientes con infección crónica. En los donantes
altruistas de sangre, la prevalencia de anti-HBs, que refleja infección previa por el HBV,
oscila entre 5 y 10%, pero esta tasa es más elevada en estratos de nivel socioeconómico
bajo, en ancianos y en personas (incluyendo las antes mencionadas) que están
expuestas a sangre y sus derivados.

23. Manifestaciones clínicas y de laboratorio
Síntomas y signos
La hepatitis vírica aguda aparece tras un período de incubación que varía con el
virus responsable el de la hepatitis B y D entre 30 y 180 dias ( media de 4 a 12
semanas ).
Despues de que usted resulte infectado por primera ve con el virus de la hepatitis B
-Puede que no tenga ningun sintoma
-Puede sentirse enfermo durante un periodo de dias o semanas
-Puede resultar muy enfermo con gran rapidez llamada hepatitis fulminante.
-Es posible que los síntomas de la hepatitis B no aparezcan hasta 6 meses después del
momento de la infección. Los síntomas iniciales pueden ser: inapetencia, fatiga,
febricula, dolores musculares y articulares, nauseas , acolia heces de color claro,
vómitos piel amarilla y orinas turbias (coluria) ; Los síntomas desaparecerán en unas
cuantas semanas a meses si su cuerpo es capaz de combatir la infección puede
evolucionar a hepatitis B crónica en un 7% de los afectados,

25. Laboratorios
• Las pruebas de antígenos y anticuerpos pueden detectar cada uno de los
diferentes virus de la hepatitis
• Química sanguínea para determinar funcionalismo hepático
• Niveles de albúmina
• Hematología completa con TP Y TPT
• Suele ser posible diagnosticar una infección por HBV al detectar el HBsAg
en el suero. En raras ocasiones, la concentración de HBsAg es demasiado
baja para ser detectada durante la infección aguda por el HBV, incluso con
la actual generación de inmunoanálisis de alta sensibilidad. En estos casos,
el diagnóstico puede establecerse por la presencia de IgM anti-antígeno
central de hepatitis B.

26. TRATAMIENTO
En la hepatitis B, 99% de los adultos previamente sanos que presentan un cuadro clínico
evidente de hepatitis aguda se recuperan del todo; por tanto, es poco probable que el
tratamiento antivírico mejore las tasas de recuperación, y no es necesario emplearlo. En los
casos raros de hepatitis B aguda grave, se ha intentado con éxito el tratamiento con
lamivudina (en dosis de 100 mg/día por vía oral por un año), uno de los análogos de
nucleósido empleados para el tratamiento de la hepatitis B crónica.
Actualmente existen siete medicamentos autorizados para el tratamiento de la infección por
hepatitis B en los EEUU, esto incluye medicamentos antivirales lamivudina, adefovir,
tenofovir, telbivudine y entecavir los moduladores del sistema inmunitario interferón alfa-2ª
y el interferón pegilado alfa -2a
El interferón se aplica mediante inyección diaria o 3 veces por semana durante 4 meses
El interferón pegilado se inyecta solo una vez por semana
QUIRURGICO: la hepatitis B puede acabar dañando el higado de forma irreversible, por lo
que la alternativa y única solución seria un transplante de hígado.

27. HEPATITIS C
• La infección aguda es por lo general
asintomática, pero la infección crónica puede
producir lesión en el hígado y a la larga origina
cirrosis; En algunos casos los pacientes con
cirrosis también presentan insuficiencia
hepática, cáncer de hígado y varices esofágica
potencialmente fatales

29. VIRUS DE LA HEPATITIS C

32. LA HEPATITIS C tiene la facultad de
ser aguda y provocar cronicidad
siendo la etapa crónica la mas letal
por sus complicaciones :
Cirrosis hepática
Hipertensión portal
Varices esofágicas
Insuficiencia hepática
Ascitis
Cáncer primario de hígado

33. HEPATITIS D
Pertenece al grupo virus ARN monocaternario negativo , familia Deltaviridae,
genero Deltavirus . El agente viral productor de este proceso requiere de la
membrana fabricada por el VHB por lo que se asocia a esta .
El virus de la HVD consta de una molecula de ARN circular de pequeño tamaño
con información necesaria para la replicación pero no para otras propiedades. Por
ello necesita que exista una infección del VHB en la misma célula para poder
empaquetarse en su envoltura y propagarse.
El VHD no es considerado un verdadero virus sino una partícula subviral llamada
ARN satélite o virusoide; Esta formado por un genoma ARN de polaridad negativa
formado por una cadena simple , circular y corta, una capside icosaedrica

35. VÍA DE TRANSMISIÓN
La vía de transmisión del VHD son:
-Parenteral : a partir de inyecciones contaminadas , transfusiones de sangre
infectada previamente con el virus , es la via mas frecuente.
-Sexual
-Vertical : a partir de una madre infectada durante el embarazo , le puede
transmitir el virus al bebé.

36. TRATAMIENTO
Actualmente se realiza mediante la administración de interferón alfa a altas dosis
durante , al menos doce meses.
Administración previa de la vacuna del virus de la hepatitis B

37. HEPATITIS E
La hepatitis E es una enfermedad causada por el virus de la hepatitis E (VHE) y que
presenta una transmisión fecal-oral. Es causante de epidemias en
la India, Asia, África y México. Su proceso de curación es espontáneo.
El virus de la hepatitis E se clasificó originalmente en la familia Caliciviridae, pero
más recientemente ha sido clasificado como un virus ARN de sentido positivo de
clase IV perteneciente al género Hepevirus, único miembro de la familia
Hepeviridae.
El período de incubación va de 15 a 60 días.

38. TRANSMISIÓN
Capacidad de transmisión entérica. Mecanismo trasmisión de
persona a persona por vía fecal-oral (alimentos y bebidas
contaminadas), principalmente por la contaminación de agua con
heces fecales. Otras vías de transmisión que también se han
observado son:
la transmisión alimentaria por ingestión de productos derivados de
animales infectados;
la transmisión zoonótica de animales al ser humano;
la transfusión de productos sanguíneos infectados;
la transmisión vertical de una embarazada al feto.
La ingestión de marisco crudo o poco cocido es otra vía de infección
en algunos casos esporádicos registrados en zonas endémicas

41. DIAGNOSTICO
Detección de IgM anti –VHE e IgG anti- VHE respectivamente
o mediante la reacción de polimerasa, invertasa transferasa.
Por exclusión de la hepatitis A, B, C y D agudas.
La inmunoglobulina sérica no evita la hepatitis E ( de uso
habitual) por carecer de Ac Anti VHE. Recomendaciones
especiales: Los viajeros a zonas endémicas deben evitar el
consumo de frutas y verduras crudas o mal cocinadas.
Consumir agua potable. Buenas condiciones sanitarias.

42. HEPATITIS F
La hepatitis F es una patología muy infrecuente, producida por
una infección viral, sólo se han documentado casos aislados en
la India, Reino Unido, Italia y Francia.
Lo poco que se sabe es que tiene un ADN monocatenario y que
en un principio se le catalogó como una variante del virus de
la hepatitis B.

44. HEPATITIS G

45. HEPATITIS G
El virus de la hepatitis G (VHG) pertenece a los Flavivirus. También es conocido
como GB virus C (GBV-C).
La familia Flaviviridae esta formada por virus que se propagan principalmente
por vectores artrópodos (especialmente garrapatas y mosquitos). Incluye los
siguientes géneros:
- Género Flavivirus (la especie tipo es el Virus de la fiebre amarilla, también
incluye el Virus del Nilo Occidental y el Virus del dengue). Se han identificado
en total 67 virus en humanos y animales.
- Género Hepacivirus (la especie tipo es el Virus de la hepatitis C, único
miembro).
- Género Pestivirus (la especie tipo es la Virus de la diarrea bovina, también
Virus de la peste porcina). Otras especies infectan mamíferos no humanos.

47. PATOLOGÍA.
- Produce una infección autolimitada de unos 6 meses aproximadamente.
- Es un virus que no produce una patología hepática grave. En todo caso, una hepatitis de
curso leve, benigna, de corta duración y con mínimo daño a los hepatocitos.
- En la mitad de los pacientes, el nivel de transaminasas es normal.
- Se han comunicado algunos casos de hepatitis aguda fulminante por VHG.
- No se ha demostrado asociación con hepatitis crónica, cirrosis ni carcinoma hepatocelular.
- Se ha descrito una asociación entre la presencia del virus G y una menor probabilidad de
desarrollar síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en sujetos infectados por HIV.
Aparentemente en pacientes con SIDA, infectados por el VHG, existe un mayor número de
linfocitos CD4 y hay progresión más lenta o no hay progresión a estadios avanzados de la
enfermedad. Este efecto protector posiblemente esté asociado a una mantención de un
perfil de expresión de citokinas tipo Th-1 que inhibe la replicación del HIV en los pacientes
coinfectados.
- En estudios histológicos de tejido hepático de pacientes infectados sólo por VHG se ha
observado moderada esteatosis sin aumento del infiltrado celular inflamatorio periportal o
necrosis del tejido hepático.
- En los pacientes en los que el VHG está coinfectando con virus B o C los cambios
histológicos son atribuibles a los otros virus no al VHG.
- Existen datos preliminares que sugieren que el VHG en las formas de viremia crónica
permanecen integrados a los linfocitos de sangre periférica.

48. DIAGNÓSTICO.
Por el momento se cuenta con dos pruebas:
- Reacción de la polimerasa en cadena reversa (RT-PCR) que detecta una secuencia de
RNA que corresponde al virus circulante (viremia).
- ELISA de segunda generación para la detección de anticuerpos dirigidos contra la
proteína 2 de envoltura (E2). El resultado positivo indica exposición al virus o infección
previa y por los hallazgos consistentes de elevación de anticuerpos y ausencia de RNA
de VHG probablemente pueda ser utilizado como indicador de aclaramiento sérico del
virus.
- En los pacientes con viremia se ha encontrado la presencia del virus en saliva
aproximadamente 3 logaritmos menos que la concentración detectada en sangre.
TRATAMIENTO.
- En principio, por las características de la enfermedad, no se requiere la utilización de
tratamiento.
- No existen vacunas disponibles.

49. TRATAMIENTO PREVENTIVO