Tuberculosis resistente curso tb-17mar2014

Tuberculosis resistenteTUBERCULOSIS RESISTENTE
. . . . Todo lo que quería saber y no se había atrevido a preguntar. . . .
ERNESTO MARTÍNEZ BUITRAGO, MD
INTERNISTA INFECTÓLOGO
Profesor Universidad del Valle
Presidente RENOVA

Tuberculosis resistente
CONTENIDO
o Un poco de historia
o Epidemiología
o Conceptos básicos
o Guías de manejo
o Cirugía en TB-MDR
o RAFAs ( De ñapa y premio )

SELECCIÓN NATURAL Y EVOLUCIÓN

Resistencias de M. Tuberculosis
Resistencia Natural
• M. tuberculosis, desde los más remotos tiempos de su
agresión al Hombre, siempre ha presentado múltiples
mutaciones genómicas en su continua división.
• Algunas de estas múltiples mutaciones afectan a los genes
en los que actúan los fármacos antituberculosos
• Esto condiciona que estos antibióticos no puedan actuar
frente a M. tuberculosis, por lo que, fenotípicamente, se
comportan como resistente natual o inherente a los
mismos

Momia Peruana
(700 años d.c.)
Niño con TB Vertebral
(Mal de Pott) y visceral,
en la que pudieron aislarse
bacilos ácido-alcohol resist.
Museo de Ica (Perú)

UN POCO DE HISTORIA . . .

Frasco con la primitiva
comercialización de la
ESTREPTOMICINA
Descubierta en 1943 por
Selman Abraham Waksman

Ensayo Clínico de la SM
5 años de Seguimiento (Quart. J. Med. 1954, 23, 347)
58%
67%
55
52

Porcentaje acumulativo de Cultivos Resistentes a SM
Estudio de BMRC sobre SM, 1947
%
Días desde el Comienzo del Tratamiento
BMRC. Br Med J 1948; 2: 769-82

0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
1 2 3 4 5 6
S SP
Months of treatment
Per cent
resistant
cultures
Prevención de Resistencia a SM asociando PAS

TB-MDR: EPIDEMIOLOGÍA
 En 2012, un estimado 450.000 nuevos casos de TB-MR surgieron a nivel
mundial [1]
 entre los nuevos casos de tuberculosis, 3.6% se calcula que tienen MDR-TB [1]
 un estimado de 20% de las personas con TB previamente tratado tienen MDR-
TB [1,2]
 más de la mitad de los nuevos casos de MDR-TB se producen en China, la
India y la Federación Rusa [1]
 la mortalidad en pacientes con tuberculosis multirresistente generalmente
supera el 10% [3] en 2012MDR-TB causó una aproximadamente 170.000
muertes [1]
1. WHO. 2013. Update on MDR-TB.
2. CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2013;62:1-12.
3. Wells CD. Curr Infect Dis Rep. 2010;12:192-197.

NOTIFICACIÓN DE CASOS MDR 2012 VS 2005 (WHO REPORT, 2013)

Garzón MC., et al. Biomédica 2008;28:319-26

Lineamientos para el manejo programatico MDR TC . Colombia 2013

Hasta el año 2007, la OMS no registraba ningún caso de
XDR TB notificado por Colombia.
Al año 2010, el LNR registra 16 casos de TB XDR,

1. El tamaño de muestra del estudio fue representativo para el país pero los resultados no
permiten evaluar con certeza la situación y la tendencia a nivel departamental.
2. La proporción de MDR TB en pacientes nuevos es significativa (2.38%) y probablemente
creciente.
3. En pacientes no tratados, no se encontró monorresistencia a R ni a E. En este estudio la
monorresistencia más alta se encontró a S: 4.32% y a H: 2.27%.
4. La resistencia simultánea a S y H o R es significativa; por el contrario, la resistencia
simultánea a E y H o R es baja.
5. La proporción de MDR TB en pacientes previamente tratados es de 31.4%.En este grupo
de pacientes, las tasas de MDR TB en los siguientes subgrupos, definidos
programáticamente, son: fracaso: 50.6%; abandono: 25,3%; y, recaída: 19,3%.

EPIDEMIOLOGÍA
COLOMBIA

Casos de Tuberculosis MDR- XDR. Valle del Cauca.
Año 1999 – 2011. n=179
1 1
13
17
19
30
25
29
30
0 0 0
2 2
1
4
5
00
5
10
15
20
25
30
35
1999 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
MDR XDR

ESCENARIOS POR CARGA DE TUBERCULOSIS
 PLAN ESTRATEGICO Y OPERATIVO TB 2010 - 2015
Actualizado: Diciembre de 2012
BUENAVENTURA
YUMBO
VIJES
JAMUNDI
DAGUA
PALMIRA
CALI
CANDELARIA
LA CUMBRE
EL CERRITO
GINEBRA
FLORIDA
PRADERA
VERSALLES
TORO
LA UNION
EL CAIRO
ANSERMANUEVO
ARGELIA
EL AGUILA
OBANDO
LA VICTORIA
CARTAGO
ALCALA
ULLOA
EL DOVIO
BUGA
RIOFRIO
CALIMA
RESTREPO
BOLIVAR
YOTOCO
GUACARI
TRUJILLO
BUGALAGRANDE
SAN PEDRO
TULUA
ANDALUCIA
SEVILLA
CAICEDONIA
ROLDANILLO
ZARZAL
Municipios con notificación de casos TB MDR- XDR. Valle del
Cauca. Año 1999 – 2011
13 municipios han notificado casos con multirresistencia
Se han diagnosticado casos XDR en Buenaventura, Cali y Tuluá

Distribución de los casos TB (MDR_XDR) según municipio
Valle del Cauca año 1999-2011
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
BTURA
BUGA
CAICEDONIA
CALI
CARTAGO
CERRITO
JAMUNDI
LA VICTORIA
PALMIRA
PRADERA
TULUA
YUMBO
ZARZAL
Total general
67
2
1
71
3
1
2
1
2
1
7
3
1
162
9
5
14
XDR
MDR

Gobernación del Valle del Cauca
PERFIL DE RESISTENCIA PRIMERA LINEA, PRUEBAS LDSP
VALLE DEL CAUCA 2012. n=483

FACTORES DE RIESGO PARA FARMACORRESISTENCIA
1.EN PACIENTES QUE HAN RECIBIDO O ESTÁN RECIBIENDO TRATAMIENTO ANTITUBERCULOSO
1. Fracaso a un tratamiento
2. Ausencia de conversión bacteriológica al segundo mes de tratamiento o
ausencia de mejoría o empeoramiento clínico o radiológico
3. Tratamiento, actual o previo, recibido de manera irregular (intermitente
o errática) o no supervisado.
4. Recaída
5. Reingreso con bacteriología positiva después de haber cumplido criterio
de abandono
6. Lesión cavilaría extensa.

1I. EN PACIENTES QUE NO HAN RECIBIDO NI ESTÁN RECIBIENDO TRATAMIENTO
ANTITUBERCULOSO
1. Contacto de un caso confirmado por laboratorio como MDR TB.
2. Personal de salud, exposición laboral en instituciones donde se atienden
pacientes con TB.
3. Exposición laboral o residencia (cuidadores, vigilantes, etc.) en instituciones
con prevalencia alta de MDR TB como prisiones.
4. Residencia o procedencia de países o regiones con altas tasas de MDR TB.
5. Tratamiento prolongado de problemas respiratorios, sin diagnóstico
específico, con fluoroquinolonas, medicamentos antibióticos inyectados
desconocidos.
6. Tratamiento de un cuadro no reconocido de enfermedad clínica como TB
latente.
7. Coinfección TB VIH/SIDA

Tasas de MDR-TB entre Contactos de MDR-TB
Estudio País
Nº
contactos Porcentaje de MDR-TB
Kritski et al.
(1996)
Brasil 218 62% (8/13)
Schaaf et al.
(2000)
Suráfrica 149 83% (5/6)
Texeira et al.
(2001)
Brasil 133 83% (5/6)
Schaaf et al.
(2002)
Suráfrica 119 75% (3/4)
Bayona et al
(2003)
Peru 945 84% (35/42)

Conceptos y Definiciones
• Resistencia Natural
• Resistencia Primaria o Inicial
• Resistencia Adquirida o Secundaria
• Resistencias Transitorias
• Monorresistencia ( H,R,S )
• Poli-Resistencia a Fármacos
• Multi-Drogo Resistencia (MDR-XDR)
• Fracaso Farmacológico
• Recaída Bacteriológica
• Abandono y Mala Adherencia

Mutantes Resistentes según Población Bacilar
• INH 1 x 105-106 Bacilos
• RIF 1 x 107-108 Bacilos
• SM 1 x 105-106 Bacilos
• EMB 1 x 105-106 Bacilos
• PZ 1 x 102-104 Bacilos ?
• Quinolonas 1 x 105-106 Bacilos ?
• Resto 1 x 105-106 Bacilos ?

Población Bacilar según Lesiones en Rx
• TB BK+ 107-109 Bacilos
• Cavitaria 107-109 Bacilos
• Infiltrado 104-107 Bacilos
• Nódulos 104-106 Bacilos
• Adenopatías 104-106 Bacilos
• TB Renal 107-109 Bacilos
• TB Extrap. 104-106 Bacilos

Seleccionando resistencia a Isoniazida en una población de
Mycobacterium tuberculosis por Monoterapia con INH
R
S
HHR
E
R
H
S
E
H
H
H
H
H
S
H
H
E
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
HH
Regimen: H
Cortesía Chiang CY

Una Población virgen de M. tuberculosis (no seleccionada)
E
R
S
E
S
H
H
E
Regimen: HRZE
Cortesía Chiang CY

Aparición de Resistencia a INH administrada en Monoterapia
Mutantes Resistentes
Bacilos Sensibles
Meses después del Inicio del Tratamiento
Nº de
Bacilos
Viables
Mitchison DA. En: Heaf F, et al. Churchill, London, 1968

Selección de Mutantes Resistentes
• Si a una TB BK+ se le trata con UN sólo fármaco (H),
por cada millón de bacilos matará 999.999, pero
seleccionará el mutante resistente (1) que existe.
• Si esta TB tiene un mínimo de 1.000 millones (109), en
2-8 semanas habrá seleccionado los 1.000 bacilos (1
por millón) mutantes resistentes de esta población
• Estos 1.000 bacilos son insuficientes para dar clínica y
para dar el BK +. ¡Buena Evolución!
• El problema es que estos 1.000 pronto serán 109

Selección de Mutantes Resistentes
de M. tuberculosis
Los Fármacos Anti-TB seleccionan
los Mutantes Resistentes
No Causan la
Mutación

Mutantes Resistentes según Población Bacilar
• Como cada Fármaco tiene una diferente diana de
ataque al bacilo, la mutación genómica que
condiciona la R. es diferente para cada uno de ellos.
• Es por ello que la probabilidad de encontrar un
bacilo con 2 mutaciones genómicas, que expresen
resistencia a 2 fármacos, es igual a la suma
exponencial de sus tasas respectivas de mutación:
• 1014 para INH+RIF
• 1020 para INH+RIF+EMB

Conceptos Básicos en
Resistencias TB
R. PRIMARIA
o INICIAL

Resistencia PRIMARIA ó INICIAL
• Si una persona es contagiada por un enfermo al que se le han
seleccionado los mutantes resistentes (R. Adquirida), puede
padecer una TB con el mismo patrón de Resistencias
RESISTENCIA PRIMARIA
• R. Primaria es la que presentan aquellos enfermos con TB que
nunca han recibido tratamiento (< 1 mes)
• R. Inicial es el mismo concepto de R. Primaria, pero es un término
operacional, que incluye a todos los enfermos que dicen No haber
sido tratados (algunos no recuerdan, o mienten)

Resistencias TB
Resistencias
TRANSITORIAS

Resistencias TRANSITORIAS
• Es aquella que se puede encontrar si se realiza un
Antibiograma al 2º-4º mes de Tratamiento por el
hecho de encontrar un Cultivo aislado con
crecimiento de escaso número de Colonias.
• Aportará unas resistencias (con % resistencias
múltiples) falsas, que no se pueden asumir.
• Estos Cultivos esporádicos con muy escasas
colonias corresponden a ESCAPES BACILARES, sin
trascendencia clínica ni bacteriológica.
• Interpretar con mucha cautela los antibiogramas
realizados a lo largo del Tratamiento

Resistencias TB
Poli-Resistencia
a Fármacos

Poli-Resistencia a Fármacos
• Se define así al enfermo que presenta un
aislado de M. tuberculosis resistente a 2 ó MAS
FARMACOS, sea cual sea el fármaco.
• La situación más Preocupante, que conlleva
una elevada dificultad de Curación, es la
Resistencia a H+R.
• Por este motivo, este Grupo de Enfermos
reciben una denominación especial --->
M.D.R.

Resistencias TB
M.D.R.
X.D.R.

Multi-Drogo Resistencia (MDR)
¿Condicionará el Futuro de la TB?
-Se define así a la Resistencia, al menos, a H + R
-Extremadamente peligroso, pues estamos ante TBC
de muy difícil Curación
-XDR  Resistencia al menos:
- H+R (MDR)
- Quinolonas
- Uno ó más de los Inyectables: Km.Ak,Capr.

Resistencias TB
Fracaso
Farmacológico

Fracaso Farmacológico
- Se define así cuando un enfermo no consigue
negativizar su esputo al final del 4º mes, o
cuando después de haberlo negativizado, vuelve
a positivizarse.
- Se deben a Bacilos en Crecimiento Continuo.
- Teóricamente, conllevan Resistencia a los
Fármacos empleados
- Se deben realizar Pruebas de Sensibilidad.

Resistencias TB
Recaída
Bacteriológica

Recaída Bacteriológica
- Se define así cuando un enfermo que ha
terminado su tratamiento y ha sido dado por
Curado vuelve a presentar un cuadro de TB
con bacteriología Positiva.
- Se deben a Población Bacilar Latente.
- Pueden ser Tempranas (< 24 m) o Tardías
- Suelen ser Sensibles a Fármacos empleados.
- Se deben realizar Pruebas de Sensibilidad.

Población Intra y Extracelular de M. tuberculosis
Influencia en Fracasos y Recaídas
Nº de
Bacilos
Bacilos Extracelulares
Bacilos
Intracelulares
Fracasos
Recaídas
Meses de Tratamiento
J. Grosset, 1977

Abandono de Tratamiento
- Se define así al enfermo que deja de tomar la
medicación durante más de 1 mes.
- El abandono de la medicación puede ser:
- Total: Se comporta como Recaída
Probable Sensibilidad a los Fármacos tomados
- Parcial: Se comporta como Fracaso
Probable Resistencia al Fármaco tomado

El elevado Riesgo de
Seleccionar
Resistencias con la
Mala Adherencia

Mala Adherencia al Tratamiento
- Son enfermos que antes de ser dados por
curados, o antes del abandono definitivo, se
pasan varias semanas/meses con una mala
adherencia continuada.
- La situación de mayor riesgo para resistencias
es la de la regularidad en la mala adherencia 
Toma de una dosis cada 1-2 semanas.

Retratamiento de la TB
y Posible Selección de Resistencias
- Teóricamente:
- Las Recaídas y los Abandonos Totales presentan
el Mismo Patrón de Resistencias Inicial
- Los Fracasos y Abandonos Parciales Amplifican
Resistencias
- Sin embargo, en el Terreno:
- Las Recaídas y los Abandonos incrementan las
Tasas de Resistencias Inicial
- Muchos Fracasos son Sensibles

Vietnam: Tasas de MDR-TB en
diferentes Grupos de Retratamiento
Grupo Pacientes
Porcentaje de
MDR-TB
Número de
Pacientes
Fracasos Categoría I 80% 32/40
Recaídas Categoría I 8% 3/39
Quy HTW, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2003 7(7):631-36
Cat. I: 2 HRZE / 6 HE

Benin: Tasas MDR-TB en las diferentes Categorías
de Re-tratamiento, 1994-1995
Grupo Retratamiento Porcentaje de MDR TB Número de Pacientes
Recaídas Categoría I 4% 1/23
Abandonos
Recuperados Cat. I
12% 3/25
Todos Grupos Re-Tto 10.5% 6/57
Trébucq A, et al. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3: 466-470.
Cat. I: 2 HRZE / 6 HT

Brasil: Tasas de MDR-TB en Fracasos (1986-90)
Grupo Retramiento Porcentaje de MDR TB Número de Pacientes
Recaídas/Abandonos
Categoría I
6% 2/37
Fracasos a un Re-
Tratamiento (mayoría con
HREZS, pero en ocsiones
oflo, clof, rifabutin fueron
incluidos
65% 49/78
Kritski AL, et al. Chest. May 1997;111(5):1162-1167. Cat. I: 2 HRZ / 4 HR

Thailandia: Tasas de MDR-TB en las diferentes Categorías
de Re-Tratamiento, para 59 casos con TS en el comienzo de
su Primer Tratamiento y en el comienzo del Re-Tto (29% VIH)
Grupo Retratamiento Porcentaje de MDR TB Número de Pacientes
Fracasos de Categoría I
(HR en 2ª Fase)
86% 19/22
Recaídas de Categoría I
(HR en 2ª Fase)
11% 2/18
Abandonos
Recuperados de
Categoría (HR 2ª fase)
5% 1/19
Yoshiyama T, et al. Int J Tuberc Lung Dis. Jan 2004;8(1):31-38.

Peru: Tasas de MDR-TB en Fracasos Cat. I
Grupo Retratamiento Porcentaje MDR-TB Número Pacientes
Fracasos Categoría I
(H2R2 en 2ª fase) 88%
125 fracasos
consecutivos Cat. I,
91 con TS, y 80/91
tenían MDR-TB
Saravia JC, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2005, 9: 421-9reviewers].

- En el terreno, no todos los pacientes que
Fracasan al Cat. I tienen MDR-TB, y la
tasa puede depender de muchos
factores:
- Si la Rifampicina es usada en la fase de Continuación
- Si el DOT es utilizado todo el Tratamiento
- Otras Circunstancias
Fracasos al Categoría I y MDR

CATEGORÍAS DIAGNÓSTICAS PARA DEFINIR TRATAMIENTO EN
COLOMBIA

AGRUPACIÓN DE LOS
MEDICAMENTOS ANTITBC

Clasificación Racional de Fármacos anti-TB
Grupo 1: Fármacos de Primera Línea, Vía Oral
H,R,E,Z
Grupo 3: Inyectables: Sm, Km, Ak, Cm
Grupo 2: Quinolonas: Of, Lf, Mox.,Gat
Grupo 4: Otras Drogas de Segunda Línea:
Eth/Pth, Cs, PAS
Grupo 5: Posibles Drogas de Refuerzo (malas):
Clofaz., Amoxi/Cl, Linezolid, Carbap. Thiac, Clar.,
Todos los Posibles
Sólo 1
Sólo 1
Hasta completar 4
Si < 4
Caminero JA. Int J Tuberc Lung Dis 2006, 10: 829-837

Quimioterapia de la TB
Acción de los Fármacos
Prevención de Actividad Actividad Toxicidad
Actividad Resistencias Bactericida Esterilizante
Alta Baja
Baja Alta
Rifampicina
Isoniazida
Ethambutol
Inyectables
Fluoroquinol.
Ethionamida
Cicloserina
PAS
Linezolid?
Pirazinamida
Isoniazida
Rifampicina
Inyectables
Fluoroquinol.
Linezolid?
Ethionamida
Rifampicina
Pirazinamida
Nuevas Fq?
Fluoroquinol.
Inyectables
Linezolid?
Isoniazida
Etambutol
Rifampicina
Isoniazida
Fluoroquinol.
Inyectables
Pirazinamida
Resto
Moderada Moderada

Tratamiento de los
Enfermos con Mono o
Poli-Resistencia No
MDR-TB
Regímenes Recomendados

Tratamiento de la Mono y Poli-Resistencia no MDR-TB
1. Resistencia a H, pero no a R
Resist. Régimen Duración Comentarios

2. Resistencia a R, pero no a H
Resistencia Régimen Duración Comentarios
Sería Mejor tratarlos como MDR-TB, añadiéndoles H

CONCEPTOS FUNDAMENTALES DE TRATAMIENTO PARA TB
MDR
- NÚMERO DE MEDICAMENTOS
• El esquema debe incluir al menos, cuatro medicamentos a los que M. tuberculosis sea sensible o se
presuma sensible de acuerdo con:
- Pruebas de sensibilidad a los medicamentos
- Historia pormenorizada de los medicamentos antituberculosos recibidos si es el caso.
- Antecedente epidemiológico de contacto con MDR TB y si es posible conocimiento del patrón de
sensibilidad del caso índice.
- Conocimiento epidemiológico local sobre resistencia o del área de procedencia.
• Incluir el mayor número de medicamentos bactericidas. Entre menor sea el número de medicamentos
bactericidas incluidos, mayor el número de bacteriostáticos requerido.
• La eficacia debe tenerse en cuenta. Entre menor eficacia se presuma de los medicamentos candidatos,
un mayor número debe incluirse.
• Con estas premisas, no hay un límite reconocido ni arbitrario para el número de medicamentos en un
esquema para MDR TB y TB XDR. Un esquema podría contener hasta siete medicamentos.

MDR
- TIPO DE MEDICAMENTOS
• Paso 1. Incluir el mayor número de medicamentos bactericidas comenzando
por los que sean candidatos dentro del grupo 1.
• Paso 2. Se debe incluir un medicamento del grupo 2 (fluoroquinolonas) y uno
del grupo 3 (inyectables). No se deben utilizar dos medicamentos del mismo
grupo por resistencia cruzada, poco aumento de la eficacia y mayor número
de efectos adversos.
• Paso 3. Los esquemas, se deben completar con dos o más (hasta tres o
cuatro) medicamentos de los grupos 4 y 5.

MDR
- DURACIÓN
• La duración mínima de un esquema para MDR TB ó XDR TB debe ser de
mínimo 18 meses.
• La duración mínima del agente inyectable debe ser de 6 meses, al menos 4
meses después de la conversión bacteriológica.

TRATAMIENTO TB MDR
Lineamientos para el manejo programatico MDR TC .
EMPIRICO
Historia de medicamentos previos
Datos nacionales de resistencias
Ausencia de PFS
ESTANDARIZADO
Datos nacionales de resistencia
Ausencia de PFS
Características comunes en los pacientes
INDIVIDUALIZADO
Historia detallada de medicamentos
Resultados de PFS

TRATAMIENTO TB MDR
Lineamientos para el manejo programatico MDR TC .
Duración del tratamiento 24 – 26 meses:
Fase inicial: 6- 8* meses con Km-Lfx-Cs-Eto-Z
Fase de continuación:18 meses con Lfx-Cs-Eto-Z
*Se cambiará de fase al obtener 2 cultivos mensuales consecutivos negativos con
intervalo de 30 días, completando mínimo 6 meses de inyectable.
Podrán efectuarse ajustes una vez conocidas las PSF (individualizarlo)

TODOS LOS PACIENTES CON SOSPECHA DE MDR TB TENDRÁN PSF
• El riesgo de MDR TB entre los pacientes que fracasan con un esquema de categoría I debe
considerarse alto  justifica esquema estandarizado categoría IV que se ajusta con PSF.
• El riesgo de MDR TB entre los pacientes con abandono y recaída puede considerarse
moderado (1/4 de abandonos y 1/5 de recaídas) TODOS ellos tendrán PSF, se inicia un
esquema estandarizado de categoría IV y se ajusta por PSF.
Dos excepciones:
• El abandono que fue adherente o el abandono que reaparece con bacteriología negativa.
Continuar esquema categoría I y ajustarlo por PSF.
• La recaída tardía (después de dos años de completado el esquema con criterio de curación).
Utilizar mismo esquema que recibió previo a la recaída y ajustarlo por PSF.
Realizar Prueba molecular rápida (geneXpert y/o genotype) y definir tx según resultado

TODOS LOS PACIENTES CON SOSPECHA DE MDR TB TENDRÁN PSF
• En el caso del paciente nuevo en esquema de categoría I que no tiene buena evolución
bacteriológica, podrían plantearse dos situaciones diferentes:
- Baciloscopia positiva al segundo mes con mejoría clínica: realizar PSF, continuar el esquema
de categoría I y ajustar posteriormente, si es necesario, por las PSF.
- Baciloscopia positiva al segundo mes con empeoramiento clínico: realizar PSF, escalar a un
esquema estandarizado de categoría IV y ajustarlo por PSF.
Realizar Prueba molecular rápida (geneXpert y/o genotype) y definir tx según resultado

Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp 684–692, 2010
- Bangladesh: 427 MDR-TB (1997-2007) no habían recibido
previamente DSL
- 206 (4 Kn-Gx-Cfz-E-Z-H-Pth / 5 Gx-Cfz-E-Z)  CURADOS 87.9%
(libre de recaídas) (95% CI, 82.7–91.6)
- Reacciones adversas severas fueron infrecuentes y manejables.
- Comparados con 221 enfermos tratados con regímenes basados
en Ofloxaxina y comúnmente protionamida durante todo el
tratamiento, la probabilidad de efectos adversos (hazard
ratio) fue 0.39 (95% intervalo de confianza, 0.26–0.59).

10. El tratamiento Antiretroviral es recomendado para
todos los enfermos con VIH y TB farmaco
resistente que necesitan de drogas de segunda
linea para TB, independientemente de los CD4, lo
mas pronto posible (dentro de las primeras 8
semanas) tras el inicio del tratamiento anti-TB
(Recommendation Fuerte, /muy baja calidad de evidencia).
Guías para el Manejo Programático de la TB Fármaco- Resistente. OMS 2011
6) El uso de los anti-retrovirales en enfermos que receben drogas de segunda linea

11. Los enfermos con TB-MDR-TB deberian ser
tratados principalmente en regimen de
ambulatorio, y no en regimen de
internamiento hospitalarios
(Recomendacion Condicional, /muy baja calidad de evidencia).
Guías para el Manejo Programático de la TB Fármaco- Resistente. OMS 2011
7) Modelos de cuidado para a TB-MDR

MONITORÍA Y
SEGUIMIENTO

MONITORÍA Y SEGUIMIENTO

¿ Que papel puede ocupar la
CIRUGIA en el tratamiento
de estos MDR-TB ?

Tratamiento Quirúrgico de la MDR-TB
Adapted Dr Yew. Yew & Leung. Respirology (2008)
Autor
Numero de
pacientes
Tasa de exito de
Tratamiento
Mortalidad
Operatoria
Complicaciones
Postoperatorias
Treasure, et al 19 89% 0% 9%
van Leuven, et al 62 75% 2% 23%
Sung, et al 27 96% 0% 26%
Pomerantz, et al 172 98% 3% 12%
Chiang, et al 27 92% 4% 11%
Park, et al 49 94% 0% 16%
Naidoo, et al 23 96% 0% 17%
Takeda, et al 26 89% 3% 14%
Shiraishi, et al 87 93% 0% 8%
Kir, et al 79 95% 3% 5%
Somocurcio, et al 121 63% 5% 23%

CIRUGÍA EN TB-MDR

CIRUGÍA EN TB-MDR
Marrone MT., Et Al. Int J Tuberc Lung Dis 17(1):6–16

CIRUGÍA EN TB-MDR
Marrone MT., Et Al. Int J Tuberc Lung Dis 17(1):6–16
“Specific questions to be addressed include:
1) What subpopulations of TB patients would benefit from surgical
intervention?
2) What is the optimal timing of surgery in relation to the initiation
of and response to medical therapy?
3) What surgical procedures lead to better outcomes with minimal
morbidity and mortality?”

CIRUGÍA EN TB-MDR - MSF: INDICATIONS FOR SURGERY
1. Actual or a high probability of treatment failure:
 Extensive patterns of drug resistance unlikely to be cured with chemotherapy alone or
 Cultures persistently positive beyond 4-6 months of appropriate treatment
or
 Culture re-version to positive during treatment
Other factors which may be taken into account:
o Previous exposure to 2nd line drugs
o MDR TB with additional resistance to 2nd line drugs
o Extensive TB (more than one lobe/bilateral)
o Cavities ( diameter or > 10cm ) or extensive fibrosis of the lungs ( more than one lobe/bilateral)
o Previous non-adherence to treatment (interruption or missing doses is >20%)
o High bacillary load before starting the treatment ( Sm+Cl+)
o Some co-morbidities (diabetes, COPD, HIV), low BMI, alcoholism
Today it is clear that “window” period i.e. the period with the least tuberculosis activity in MDR patients
begins 2 months after starting chemotherapy and continues until the 6th month on average.
It is during this “window” that surgery should be performed.

2. Actual or a high probability of treatment relapse
• Two or more relapses of active TB disease following cure or completion or
• Judgement by the treating clinician that there is a high risk of relapse eg large cavities
Although there is not enough evidence in order to define the characteristics of cavities that can
lead to a high probability of tuberculosis relapse, the consensus of opinion is inclined to
consider that cavities of greater than 4 cm in diameter and with walls thicker than 1 mm or
tuberculomas of greater than 2cm could be associated with relapse.
The optimal time for surgery in this group of patients is 6 -12 months; when bacilli are no longer
actively excreted but residual changes are left, as seen by residual changes on X-ray that fail to
improve.

3. Actual or a high probability of complications and sequelae:
• Haemoptysis
• Empyema with or without Broncho-pleural fistula (BPF)
• Post tubercular chest symptoms
o Three or more episodes of pneumonia like symptoms in a year.
o Significant patient distress because of symptoms
Surgery for complication is usually urgent in nature, although they may require a series of interventions.
NOTE in all cases, surgery is only considered on localised disease: meaning there is a possibility to perform
resection of anatomical part of lung containing the most severe lesions without significant damage of lung
function.

Reacciones adversas
medicamentosas
- RAFAs -

1.- Edad Avanzada
2.- Malnutrición
3.- Embarazo o Lactancia
4.- Alcoholismo
5.- Fracaso Hepático
6.- Insuficiencia Renal Crónica
7.- Infeccion VIH
8.- TB Diseminada y Avanzada
9.- Atopia
10.- Anemia
11.- Diabetes mellitus
12.- Historia Familiar de RAFA
13.- Pacientes recibiendo tratamiento anti-TB irregular
14.- Pacientes recibiendo medicacion para otras enfermedades
Reacciones Adversas a Fármacos Anti-TB. Factores de Riesgo
Caminero JA. Guia de la TB para Médicos Especialistas. La Union, 2003

RAFAS:
Drogas de primera línea

ISONIAZIDA
- Elevación de transaminasas(8-10%)
- Hepatitis (1-2%)
- Neuritis por déficit de Vitamina B6
- Hipersensibilidad
- Síndrome “Lupus like”
- Intolerancia Digestiva
Caminero JA. Guia de la TB para Médicos Especialistas. La Union, 2003

Hepatitis sintomática
Neuropatía Periférica
Raramente hipersensibilidad
cutánea
Pelagra
Hepatitis asintomática:
Elevación transitoria de bilirrubina sin
daño celular y sin elevación de las
trasaminasas; cede espontánea y
rápidamente
Interrupción del tratamiento hasta normalizar
transaminasas y billirrubinas. Intentar
Desensibilización si no Riesgo Muerte
Vigilancia y administración de piridoxina (B6)
Si es grave interrumpir el tratamiento
Desensiblizar si el medicamento es esencial
para el tratamiento.
Tratar con nicotinamida
Vigilancia
Se controlará especialmente en pacientes
con enfermedad crónica hepática,
Manejo Reacciones Adversas. ISONIACIDA

Hipersensibilidad cutánea y
fotosensibilidad
Trastornos gastrointestinales
Reducción de la eficacia de
anticonceptivos orales y otros
Síndrome “FLU” (similar Gripe)
Púrpura trombocitopénica
Disnea que se asemeja al asma.
Anemia hemolítica
Fallo renal agudo
Interrupción del tratamiento hasta normalizar transaminasas y
billirrubinas. Intentar Desensibilización si no Riesgo Muerte
Suspensión de la droga y vigilancia. Desensibilizar
Tratamiento sintomático
Actuar en función de criterio médico.
+ % en tto. Intermitente. Darlo Diario
Suspensión inmediata y definitiva del fármaco.
Suspensión inmediata y definitiva del fármaco
Manejo Reacciones Adversas. RIFAMPICINA

Neuritis Óptica
Nauseas
Rara vez
Neuropatías periféricas,
Hipersensibilidad.
Suspensión de la Droga. Reversible si la retirada
es precoz. Puede ser irreversible si retirada
tardía. Primer sintoma alteraciones cromáticas.
Dosis depediente rara en 15mg/Kg/d.,
recomendación en niños.
Tto. Sintomático. Suspender si es permanente
Tratamiento sintomático.
Criterio médico (este medicamento debe evitarse
en los pacientes con enfermedad renal grave
durante el embarazo). En casos graves,
suspensión total y definitiva.
Manejo Reacciones Adversas. ETAMBUTOL

Artralgias
Gota
Nauseas y anorexia
Hipersensibilidad
Hipersensibilidad,
reacciones cutáneas y
generalizadas.
Tto Sintomático. Suspensión si la artralgia es
intensa
Suspensión definitiva
Suspensión de la Droga, precedida
anorexia, nauseas
Suspensión de la droga
Manejo Reacciones Adversas. PIRAZINAMIDA

Reacciones tóxicas mayores
• El tratamiento se debe suspender
• Paciente ingresado en hospital
1. Reacciones de Hipersensibilidad
2. Otras reacciones cutáneas
3. Hepatitis severa
4. Reacción neurológica severa

Reacción de hipersensibilidad
• Súbita instauración fiebre, dolor de cabeza y vómitos
• Rash rojo, prurito
• Suspender tto TB y tratar la reacción
• Identificar causa (droga o no)
• Drug challenge ( Re-introducción )
• Paciente en hospital
• Reintroducción droga a droga
• Empezar por la menos probable

Reintroducción de fármacos
• Esperar unos días a que la reacción se resuelva
• Introducir droga a droga empezando por la menos probable
• Si no hay reacción a la dosis reducida en 3 días aumentar a dosis
completa. (reacciones ocurren entre 3 y 4 horas tras ingesta)
• Pasar a otra droga
• Si hay reacción en algún momento mantener la situación hasta que
desaparezca y ahí empezar con la siguiente

Reintroducción de farmacos antituberculosos
para reacciones de Hipersensibilidad
Day Drug, dose
• 1 Isoniazid, 50mg
• 2 Isoniazid, 300mg
• 3 Rifampicin–isoniazid (RH), (half tablet)
• 4 Rifampicin–isoniazid (RH), (one tablet)
• 5 Rifampicin–isoniazid (RH, (full dose)
• 6 Day 5 regimen + pyrazinamide, (half tablet)
• 7 Day 5 regimen + pyrazinamide, (one tablet)
• 8 Day 5 regimen + pyrazinamide, (full dose)
• 9 Day 8 regimen + ethambutol, (half tablet)
• 10 Day 8 regimen + ethambutol, (one tablet)
• 11 Day 8 regimen + ethambutol, (full dose)
• 12 Full dose of Rifampicin–isoniazid + pyrazinamide + ethambutol

0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
H R E S Z PAS Cs Et Cp Kn Vi Ak
Treatment of 171 patients with pulmonary tuberculosis
resistant to Isoniazid and Rifampin
Resistant (Number) Goble M, et al. N Eng J Med 1993; 328: 527-32
- Median: Resistant 6 drugs (received 6 Dr.)
- 134 Cases: 65% responded; 35% failure
- 51 (30%) adverse reaction to change Drugs
- > Failure: Un.An: < previously unused drugs, > in
vitro resistant, + Dr. Previous, and Male (Mult.An)
- Did not compare different number of drugs

0
2
4
6
8
10
12
14
16
HR HRS HRE HRZ HRSE HRZS HRZES
Multidrug-resistant tuberculosis: long-term
treatment outcome in the Netherlands
- 44 cases: 38 PTB Sm+
- Median: Resistant 5 Drugs
- Median: 6 Drugs Treatment (4-9). 36 H, 39 Cf
- Significant Side Effects: 24 (54%)
- 75% Cured, 14% Died, 11% not known
- Total Cost per case: $60,000
- Did not compare different number of drugs
7
16
4
2
66
3
Patterns of MDR
Geerligs WA, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 4: 758-764

Reacciones Adversas a
Fármacos Anti-TB (RAFA)
más Frecuentes
Drogas Frecuentemente
Involucradas y Manejo Adecuado

• Sospechar cuando:
– Nausea, vomitos fiebre, dolor abdominal, anorexia, hepatomegalia,
ictericia, orina oscura
• Relativamente frecuente con el uso de: Z, INH y RIF
• Z: ligado a citolisis
• RIF: ligado a colestasis
• En todos los casos si hay signos de toxicidad hepática
importante: suspender
• Tto de soporte, esperar a que la función hepática se normalice.
• Cuando test normal: reintroducir drogas una a una igual que
antes pero empezando por E, RIF, INH, Z
• La reintrodución progresiva de una droga no debe superar
los 7-10 días.
• Monitorizar función hepatica regularmente
• Si es necesario: suspender la droga causante
RAFA. Hepatitis
Drogas Sospechosas: Z, H, R, Th, Of, Lx, Cx, Eth, PAS

Manejo Sugerido
1) Suspender la Droga Sospechosa
2) Valorar usar Cm si un aminoglicosido ha sido previamente
usado en el régimen
* Historia de diabetes o enfermedad renal no es contraindicación del uso de estas
drogas, aunque pacientes con co-morbilidades pueden tener un riesgo
aumentado de fracaso renal
** El Fracaso Renal puede ser permanente
RAFA. Fracaso Renal
Drogas Sospechosas: S, Km, Am, Cm

Manejor Sugerido
1) Anti-inflamatorios No Esteroideos
2) Iniciar ejercicio físico
3) Suspender la droga si no compromete el éxito del tto.
* La artralgia tiende a disminuir con el tiempo, incluso sin intervención
** Se puede encontrar Hiperuricemia en algunos enfermos, pero tiene escasa
relevancia y el tratamiento anti-gota (e.g. halopurinol, colchicina) aporta
escasos o nulos beneficios
RAFA. Artralgias
Drogas Sospechosas: Z, Of, Lx, Cx

Manejo Sugerido
1) Antiacidos y protectores gástricos a alta dosis (e.g.
Carbonato cálcico, anti-H2, inhibidores bomba protones)
2) Suspender la Droga sospechosa durante períodos cortos
de tiempo (7-10 días) y Re-introducir a dosis crecientes
3) Suspender la Droga si esto no compromete el Régimen
RAFA. Gastritis
Drogas Sospechosas: PAS, Th, H, Eth, Cfz, Z

Comentarios
1) Es rarísimo las complicaciones severas de la Gastritis,
como hematemesis, melena, etc
2) Cuidado que los anti-ácidos no interfieran con la absorción
de la Droga anti-TB
3) Reversible tras suspender la Droga Sospechosa
RAFA. Gastritis

Manejo Sugerido
1) Re-hidratación
2) Iniciar Tratamiento anti-emético
RAFA. Nauseas y Vómitos
* Suelen aparecer muy pronto en el Tratamiento y se suele controlar bien con buen
tratamiento de soporte
** Los Electrolitos deben ser monitorizados y corregidos
*** Reversible al Suspender la Droga

Manejo Sugerido
1) Tratamiento anti-convulsivante (fenitoina, ácido valproico).
Normalmente debe continuarse hasta el fin del Tratam.
2) Aumentar Piridoxina a 300mg diarios
RAFA. ATAQUES EPILEPTICOS
Drogas Sospechosas: Cs, H, Of, Lx, Cx
* La Historia de Ataques previos, aunque es un Factor de Riesgo de desarrollar
Ataques, No es Contraindicación de utilizar estas Drogas anti-TB si el
enfermos está bien controlado y/o recibe tratamiento anti-convulsivante
** Los Ataques por Tratamiento MDR-TB desaparecen al terminar el tto

Manejo Sugerido
1) Aumentar Piridoxina a 300mg diarios
2) Cambiar el Inyectable a Cm si es posible
3) Ejercicio Físico, focalizado en la región afecta
4) Valorar Comenzar Tto. con Anti-depresivos Tricíclicos
5) Suspender la Droga si no compromete el Régimen
7) Comenzar Tratamiento con gabapentina
RAFA. Neuropatía Periférica
Drogas Sospechosas: H, S, Km, Am, Cm, Mx, Cs, Eth, Of, Lx, Cx, Lz
* Co-Morbilidades (diabetes, VIH, alcoholismo) favorecen la Neuropatía, pero no son
contraindicación del uso de estas Drogas Anti-TB
** Generalmente NO es Reversible, aunque sólo una mínima parte (10%) de enfermos
necesitan continuar con la intervención al suspender el Tto. Anti-TB

Manejo Sugerido
1) Si posible, cambiar el Inyectable a Cm
2) Suspender la Droga sospechosa si esto no
compromete el Régimen
3) Administrar 3 veces por semana si prevees largo
tiempo de tto o factores de riesgo previo
** La Sordera es, generalmente, No Reversible
RAFA. Sordera
Drogas Sospechosas: S, Km, Am, Cm
Asumir que cierto grado de
perdida auditiva puede
ocurrir

Manejo Sugerido
1) Aconsejable Valoración Psiquiátrica Previo uso estas Drogas
2) Comenzar Tratamiento Anti-Psicóticos: haloperidol, risperidona
3) Suspender la Droga sospechosa por un período corto de tiempo (1-4
sem.) hasta que los síntomas se controlan
4) Suspender Droga sospechosa si esto no compromete Tto
RAFA. Síntomas Psicóticos
Drogas Sospechosas: Cs, Of, Lx, Cx, H, Th
* Algunos enfermos necesitarán Tto Anti-Psicótico todo el Tto. MDR-TB
** Aunque los Trastornos Psiquiátricos previos incrementan la probabilidad, no es una
contraindicación para el uso de estas drogas
*** Los síntomas Psicóticos generalmente revierten al suspender la Droga involucrada

Manejo Sugerido
1) Mejorar condiciones socio-económicas
2) Comenzar Tto Anti-Depresivo
3) Suspender Droga sospechosa si esto no compromete Tto
RAFA. Depresión
Drogas Sospechosas: Cs, Of, Lx, Cx, H, Th
* Aunque la Depresión previa incrementan la probabilidad,
no es una contraindicación para el uso de estas drogas

Manejo Sugerido
1) Comenzar Tratamiento con Tiroxina
2) Cambiar la Droga por otra de similar eficacia
* Reversible al Suspender la Droga
** Más Frecuente al asociar PAS+TH
RAFA. Hipotiroidismo
Agentes Sospechosos: PAS, Th, Eth

MENSAJE FINAL
…. El saber lo que se debe saber es un deber, no siem
Pero es más deber saber que no se sabe y buscar apr
Modificado de Sócrates, filósofo griego.

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Notas del editor