Hepatitis crónica

HEPATITIS CRÓNICA
Gastroenterología
Mijail Alejandro Tapia Moreno
13/10/2014

Definición
 Conjunto de trastornos hepáticos de etiología y gravedad diversa que se
caracterizan por provocar inflamación y necrosis hepática durante más de seis
meses. La clínica no es suficiente para diferenciar los distintos tipos
histológicos, de ahí que sea necesaria la biopsia hepática.
 Etiología:
-Infección viral crónica: BHV, CHV, CMV, EBV.
-Fenómenos auto-inmunes: hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria,
colangitis esclerosante primaria
-Drogas:alcohol, amiodarona, isoniazida, metildopa, metotrexate,
nitrofurantoína.
 -Metabólica: esteatosis hepática no alcohólica, hemocromatosis, enfermedad
de Wilson, deficiencia de 1 alfa-antitripsina.
 -Enfermedades infiltrativas: sarcoidosis
-Hepatitis crónica criptogénica
Sleisenger, M. (2010). Sleisenger and Fordtran's gastrointestinal and liver disease pathophysiology, diagnosis,
management. (9th ed.). Philadelphia: Saunders/Elsevier.

Historia natural de la enfermedad

Características clínicas
 CC: compromiso del estado general, fatiga,
sensación nauseosa y dolor abdominal.
*La ictericia, coluria, prurito y baja de peso se
presentan con mayor frecuencia en hepatitis crónica
autoinmune, la que suele manifestarse como un
cuadro más bien agudo.
 Los pacientes pueden permanecer casi
asintomáticos durante meses o años y el
diagnóstico ser descubierto por un examen médico
de rutina en el cual queda en evidencia.
 Curso indolente hasta en dos tercios de
afectados, con manifestaciones hasta etapas
de cirrosis.

Signos clínicos
 Angioma aracniforme
 Eritema palmar
 Ictericia
 Contractura de Dupuytren
 Xantomacirrosis biliar primaria
 Esplenomegalia
 Ascitis
 Encefalopatía hepática

Sospecha diagnóstica - Clínica
Desde el punto de vista clínico se debe sospechar la presencia de
una hepatitis crónica en las siguientes circunstancias:
 Hallazgo de disminución del tamaño hepático, hígado nodular o
aumentado de consistencia, esplenomegalia, ascitis, edema, y
varices esofágicas; lesiones cutáneas como telangectasia facial,
eritema palmar o dedos en palillo de tambor
 Antecedentes de hiperbilirrubinemia conjugada en la infancia
 Historia familiar de enfermedad hepática crónica, recaída de una
hepatitis aguda, persistencia de un cuadro de hepatitis aguda
mayor a 3 meses, antecedentes de hepatitis aguda por VHB,
VHC, no A no B, drogas, transfusiones y patología autoinmune.

Sospecha diagnóstica - Laboratorios
Las alteraciones de laboratorio reflejan la actividad necroinflamatoria y la
perdida de parénquima funcionante (fibrosis hepática); cuando esta última es
mayor del 80% se manifiesta como insuficiencia hepática.
 Las alteraciones más características son elevación de las transaminasas
generalmente no mayor a 10 veces el valor normal
 Hiperbilirrubinemia que generalmente es de predominio conjugada
 Las fosfatasas alcalinas y la gamaglutamiltransferasa se elevan con
frecuencia, la albuminemia al inicio se encuentra en limites normales y al
verse comprometida la función de síntesis hepática disminuye
 El hemograma puede mostrar pancitopenia, anemia, leucopenia o
trombocitopenia en forma aislada.
 *Importante el agudizar la sospecha en pacientes nacidos entre 1945 y
1965

Clasificación anatomopatológica
 Hepatitis crónica persistente o portal
 Hepatitis crónica lobulillar
 Hepatitis crónica activa o periportal

Hepatitis crónica persistente o portal
 Infiltrado del espacio porta por células
mononucleares sin afectación del lobulillo
hepático. Escasa fibrosis periportal y la
membrana o placa limitante está intacta.
Hay hepatocitos dispuestos en empedrado
(signo de regeneración).
 CCsuele ser asintomática, con escasa
elevación de las transaminasas. La
afectación extrahepática es rara y con poca
frecuencia evoluciona a formas más graves.

Hepatitis lobulillar
 AP: a los hallazgos presentes en
la hepatitis crónica persistente,
se añaden focos de necrosis e
inflamación en el lóbulo hepático.
 Clínica: similar a la clínica
presentada por la hepatitis
crónica persistente, aunque son
frecuentes los episodios de
reagudización. Habitualmente no
evoluciona a cirrosis.

Hepatitis crónica activa o periportal
 AP: inflamación portal, periportal y lobulillar con un infiltrado
monocítico y, en los casos de etiología autoinmune, con células
plasmáticas.
Necrosis hepática y fibrosis con destrucción de los hepatocitos en la
periferia del lobulillo y erosión de la placa limitante de los
hepatocitos que rodean a las tríadas portales (la necrosis de
hepatocitos en el borde del lobulillo se denomina “necrosis en
sacabocados" o "necrosis parcelar" periférica). Se forman tabiques
de tejido conectivo (fibrosis) que rodean a los espacios porta y se
extienden por el lobulillo. Cuando las bandas de necrosis unen
espacios porta entre sí, o espacio porta y vena centrolobulillar, se
define como "necrosis en puente" (signo clásico de mal pronóstico).
 Clínica: la mayoría de los pacientes se encuentran asintomáticos,
pero en los brotes más intensos puede haber síntomas generales e
ictericia. Las transaminasas suelen estar elevadas. Pueden
evolucionar a la cirrosis, pero la frecuencia de esta evolución
depende de la etiología de la enfermedad.

Diagnóstico
 HC+ EF + Laboratorios +
Biopsia hepática
 Determinación etiológica
 Screening para Ca
hepáticoUSG, a-FP
-HBV>HCV
 La endoscopia es un
procedimiento que debe
realizarse a todo paciente con
daño hepático crónico para
evaluar la presencia de
varices gastroesofágicas por
hipertensión portal.

Hepatitis crónica por HBV
 La principal fuente de contagio son los pacientes
infectados que poseen viriones completos en su
sangre y esto puede ocurrir en el periodo de
incubación, en la fase aguda o en portadores
crónicos que tienen replicación viral.
 Las vías principales de transmisión son la parenteral,
sexual y perinatal.
 La infección por HBV persiste en forma crónica
mientras más temprano se adquiera en el curso de la
vida, así ocurre en recién nacidos o en niños
lactantes la evolución a la cronicidad es de un 90% a
diferencia si esta infección se adquiere, en edad
adulta lleva a la cronicidad en solo un 5%.

Clínica
 Espectro amplio de
manifestaciones clínicas,
presentándose desde paciente
asintomático a hepatitis
fulminante y cirrosis. La astenia
y la ictericia intermitente son
frecuentes. Las
manifestaciones extrahepáticas
son más frecuentes que en las
hepatitis agudas B.

Diagnóstico
 El diagnóstico de hepatitis crónica por VHB se basa en la
alteración de la función hepática y la persistencia del HBsAg
que supera los 6 meses. Generalmente los niños con
infección crónica se detectan en forma casual, al ser
estudiados por tener algún factor de riesgo, habitualmente
están asintomático o presentan algún síntoma inespecífico.
 Elevación moderada de las transaminasas
 La fosfatasa alcalina suele ser normal y hay elevación
discreta de bilirrubina
 A diferencia de la hepatitis autoinmune, no hay
hipergammaglobulinemia ni autoanticuerpos circulantes.

 1. Fase de alta replicación: HBsAg, HBeAg y ADN-VHB son
positivos. Transaminasas elevadas. AP: hepatitis crónica activa.
 2. Fase de baja replicación: desaparecen los marcadores de
replicación y aparecen anti-HBe. AP: hepatitis crónica portal o
cambios mínimos. Se pasa a esta fase tras la fase de
seroconversión anti-HBe. En este momento puede producirse un
brote de necrosis (cursa con ictericia y mayor elevación de
transaminasas), de forma similar a una hepatitis aguda, con una
incidencia de 10-15% por año. Tras este brote, la enfermedad se
inactiva definitiva o transitoriamente.

Evolución clínica
 En individuos con infección crónica con el VHB la
progresión de las lesiones hepáticas se observan cuando
hay evidencias serológicas de replicación viral activa,
HBeAg (+) y DNA VHB.

Tratamiento
 El tratamiento está indicado en pacientes con infección crónica en fase
replicativa, con elevación de las transaminasas y lesiones moderada a
severa histológicamente.
 IFN-α durante 16 semanas (seroconversión 40%, sobre todo si
transaminasas elevadas y poco ADN). El tratamiento se prolongará hasta
12 meses en las variantes precore (HBeAg-, Anti-HBe+). El IFN-α pegilado
requiere una sola inyección semanal, sus niveles en sangre son más
prolongados y su eficacia mayor.
 Lamivudina oral. Eficaz y con pocos efectos adversos (durante un año
mínimo, pero generalmente de por vida). Resistencias frecuentes tras 1 o
varios años de tratamiento. Indicada también en la cirrosis hepática
descompensada y en pacientes inmunodeprimidos (VIH). En la mutante
precore se indica, pero acaba siendo resistente a casi todo.

Tratamiento
 Adefovir dipivoxil (recientemente): si resistencia a
lamivudina.
 Mínimo 1 año, aunque se suele dar de por vida ya que el
virus se reactiva si se suspende el fármaco.

Pronóstico
 La tasa de supervivencia a los 5 años es: 97% hepatitis
crónica persistente (portales), 86% hepatitis crónica
lobulillar y 55% hepatitis crónica activa (periportales). No
obstante, se debe evaluar el grado de replicación para
valorar el pronóstico.
 La fase replicativa es más grave y suele coincidir con
hepatitis crónica activa. Del 10 al 15% de las hepatitis
pasan de fase replicativa a no replicativa anualmente,
produciéndose un aumento de las transaminasas como si
se tratase de una hepatitis aguda.

Screening
 Se debe de hacer USG y a-FP por el riesgo de evolución
a cirrosis hepática y hepatocarcinoma
 Prevención: La vacuna del VHB es HBsAg producido por
ingeniería genética, se administra 10 mg por vía
intramuscular en 3 dosis (0,1 y 6 meses) y en niños
mayores de diez años la dosis se aumenta a 20 mg.

Hepatitis crónica por HCV
 La principal vía de transmisión es la parenteral, siendo en
algunos países la drogadicción endovenosa el mayor factor
de riesgo; la transmisión sexual y vertical es de muy baja
prevalencia.
 En el momento actual, la causa más frecuente de infección
crónica por VHC es idiopática. En estas formas esporádicas
se incluyen pacientes hemodializados o sometidos a
exploraciones invasivas, endoscopias, cirugía, tatuajes,
tratamientos odontológicos,etc.
 La mayoría de los pacientes infectados son oligosintomáticos
en la fase aguda de la infección y si esta persiste se hace
crónica en un 80% de los casos.

Manifestaciones clínicas
 El 85% de las hepatitis agudas C cronifican. En tal caso,
la viremia persiste positiva y las transaminasas fluctúan,
llegando en algunos casos a mantenerse en niveles
normales. Casi siempre el curso de la HCC es
asintomático, aunque se han referido síntomas como
astenia, dolor sordo en hipocondrio derecho o
manifestaciones extrahepáticas.
 Éstas aparecen en el 20% de los casos y, menudo son la
primera manifestación de la enfermedad

Manifestaciones extrahepáticas
 Sin embargo, las únicas en la que se ha establecido una
clara relación etiopatogénica son la crioglobulinemia
mixta esencial (CME), la formación de autoanticuerpos, la
glomerulonefritis asociada a CME y la vasculitis cutánea
necrotizante asociada a CME

Evolución clínica
 El 80% de los pacientes mantiene un curso estable
(hepatopatía crónica compensada), mientras que el 20%
restante evoluciona de forma más o menos acelerada hacia
la cirrosis en un intervalo de 20-30 años.
 El desarrollo de fibrosis, sin embargo, fluctúa de unos
pacientes a otros, habiéndose descrito diversos patrones
evolutivos: algunos pacientes tardan 20-30 años, pero
existen otros “fibrosadores rápidos”, que en menos de 10
años ya muestran un hígado cirrótico.
 *Aproximadamente uno de cada cinco pacientes evolucionará
a hepatocarcinoma

Evolución clínica
 Se han descrito varios factores cuya
presencia implica mayores
posibilidades de un curso grave de
la HCC, entre ellos el consumo
excesivo de alcohol, la coinfección
con otros virus, una mayor edad en
el momento de adquirir la infección,
la existencia de inmunodeficiencia y
el genotipo 1b.

Diagnóstico
 La infección se puede confirmar por la presencia de RNA
viral en suero con reacción en cadena de polimerasa
(PCR) y cuantificar conociendo la carga viral.
 El ARN del virus puede detectarse en suero, hígado,
células mononucleares de sangre periférica y en otros
tejidos
 Es importante la biopsia hepática con fines pronósticos
más que diagnósticos.

Tratamiento
 El objetivo fundamental del tratamiento es erradicar del
organismo el VHC.
 Indicaciones: transaminasas elevadas y hepatitis crónica en
la biopsia (moderada-grave).
 Actualmente, el tratamiento de elección para la hepatitis
crónica por VHC es el interferón pegilado (PEG-IFN)
combinado con la ribavirina (RBV).
 El PEG-IFN tiene como principales acciones la
inmunomodulación, capacidad antiviral y actividad
antiproliferativa.
 Como análogo sintético de los nucleósidos, la RBV tiene
actividad antivírica e inmunomoduladora.

Respuesta virológica
 Se considera respuesta virológica rápida (RVR) a la
negativización del ARN-VHC en la semana 4 de tratamiento.
 Respuesta virológica precoz (RVP) se considera aquella en
la que el ARN-VHC desciende al menos 2 log respecto del
basal (RVP parcial) o es indetectable (RVP completa) en la
semana 12 de tratamiento; hay autores que actualmente
prefieren denominarla RVR extendida.
 La normalización de estos parámetros al finalizar el
tratamiento se define como respuesta al final del
tratamiento (RFT).

Objetivo terapéutico
 El objetivo del tratamiento es conseguir una respuesta
virológica sostenida (RVS), que se define como la
ausencia de ARN-VHC en el suero y normalización de las
transaminasas seis meses después de haber finalizado el
tratamiento

Esquemas
 El esquema de tratamiento varía en función del genotipo
del VHC; así los genotipos 2 y 3 requieren tratamiento
sólo durante 6 meses en la mayoría de situaciones, con
dosis de PEG-IFN estándar o ajustada al peso y de 800
mg/día de ribavirina.
 Los pacientes con genotipo 1 y 4, deberán tratarse
durante 48 semanas, ajustando la dosis de ribavirina y
PEG-IFN al peso. Todos ellos deberán continuar un
seguimiento de 6 meses tras la finalización del
tratamiento, para valorar las tasas de RVS

Efectos adversos
 Los efectos adversos son frecuentes y constituyen una causa
frecuente de interrupción del tratamiento.
 El médico debe informar al paciente de la posible aparición de los
mismos. La mayoría de estos efectos secundarios están
relacionados con el PEG-IFN. El más frecuente es un cuadro
seudogripal, que aparece entre las 2 y 12 horas posteriores a la
inyección y suele ceder con paracetamol.
 Otros, como la pérdida de peso, leucopenia y trombopenia,
alteraciones neuropsiquiátricas, y alteraciones endocrinológicas
son menos frecuentes.
 La RBV presenta pocos efectos secundarios, el más frecuente es
la anemia hemolítica.

Hepatitis crónica por virus Delta
 Es similar a la clínica de una hepatitis crónica por VHB.
 La coinfección por VHB y VHD no incrementa la
posibilidad de aparición de hepatitis crónica por virus
delta, pero si se produce una sobreinfección por VHD en
un paciente con hepatitis por VHB, la infección por virus
delta también se mantiene en el tiempo y aumenta la
probabilidad de cronificación del virus B
 Se asocia al uso de drogas endovenosas

Diagnóstico
 En la AP suele existir una hepatitis crónica activa. Son
frecuentes los anti-LKM3 que van dirigidos contra
microsomas del hígado y riñón.
 Los marcadores más útiles para el diagnóstico de la
infección por HDV incluyen: HDAg, Abs-anti HDAg (anti-
HDV), HDV RNA.
 La detección de HDV RNA por trancriptasa reversa en
PCR (RTPCR), con un límite de detección de 50 a 100
copias/mL, es la técnica diagnóstica más confiable, con
casi 100% de sensibilidad.

Historia natural
 Por la obligada relación de HDV a HBV, la
historia natural de HDV depende del curso
clínico de HBV.
 Existen dos tipos de infecciones por HDV :
infección coprimaria (o coinfección), en que
ambas infecciones ocurren al mismo tiempo, y
la otra es una superinfección, en el que la
infección por HDV se superpone a una
infección crónica por HBV.

Tratamiento
 La hepatitis D es la causa más rara de hepatitis crónica,
empero se trata de la que posee el pronóstico más
ominoso.
 La única opción terapéutica es el interferon alfa
correlacionado con dosis y duración de tratamiento.
 Los análogos de nucleótidos, actualmente la piedra
angular tratamiento de infección por HBV carece de
acción alguna sobre HDV.

Hepatitis autoinmune
 La hepatitis autoinmune (HAI) es una hepatitis crónica de
curso generalmente progresivo, con períodos fluctuantes
de mayor o menor actividad que afecta a niños y adultos
de cualquier edad, fundamentalmente del sexo femenino.
 Su prevalencia es relativamente baja, afectando
alrededor del 0,02% de la población.

Patogenia
 La etiología de la HAI es desconocida, pero se considera
que el desarrollo de la enfermedad es el resultado de la
combinación de factores ambientales, una susceptibilidad
genética del huésped y alteraciones en la regulación del
sistema inmunitario.
 La hipótesis más postulada sobre la patogenia de la HAI
es que un agente ambiental desencadena una cascada
de hechos modulados por los linfocitos T citotóxicos
dirigidos contra antígenos hepáticos en un huésped
genéticamente predispuesto.

Genética
 Mayor prevalencia de los alelos HLA de clase II
DR3 sobre todo en la HAI tipo I, y
fundamentalmente en pacientes de raza blanca.
 El HLA-DR4 es más frecuente en adultos y puede
asociarse a una mayor incidencia de
manifestaciones extrahepáticas, un curso más
leve de la enfermedad y una mejor respuesta al
tratamiento con corticoides.
 En cuanto a la HAI tipo 2, la asociación
acostumbra a ser con HLA-DRB1 y HLA-DQB1

 La presentación clínica de la HAI es heterogénea y su
curso clínico suele caracterizarse por períodos
fluctuantes de mayor o menor actividad. Las formas de
presentación clínica oscilan desde formas asintomáticas,
hasta formas de hepatitis aguda que en algunos casos
pueden abocar a una hepatitis fulminante.
 La mayoría de los pacientes presentan síntomas
inespecíficos, como astenia, debilidad, disminución del
rendimiento, artromialgias, y dolorimiento en hipocondrio
derecho

 Alrededor del 25% de los pacientes pueden presentar
manifestaciones autoinmunes extrahepáticas.
 Las más frecuentes son las tiroiditis autoinmunes, la
diabetes mellitus tipo 1 y el síndrome de Sjögren.

Alteraciones analíticas
 Por regla general, lo más frecuente es que predomine el
patrón de citolisis (aumento de transaminasas), sobre el
de colestasis.
 Una característica importante en la HAI es el aumento de
la fracción de gammaglobulinas en la electroforesis de
proteínas, causado por una proliferación policlonal de
linfocitos B. La hipergammaglobulinemia se produce de
forma característica a expensas de las IgG, mientras que
el resto de inmunoglobulinas se mantienen dentro de la
normalidad.

Autoanticuerpos característicos
 Los autoanticuerpos característicos que se encuentran
en los pacientes con HAI incluyen los anticuerpos
antinucleares (ANA), contra el antígeno de la
musculatura lisa (AML), contra los microsomas
hepatorrenales (anti-LKM), contra el antígeno citosólico
hepático tipo 1 (anti-LC-1) y contra los antígenos
hepáticos solubles (SLA/LP).

Subtipos de HAI
 En el pasado hubo varias propuestas de clasificar la HAI en
diferentes subgrupos según el perfil serológico.
 La HAI tipo 1 se caracteriza por la identificación serológica de
ANA y SMA. Los anticuerpos anti-actina también son
frecuentes en la HAI tipo 1.
 La HAI tipo 2 se caracteriza por la presencia de anticuerpos
LKM y anti-LC-1. Algunos autores diferenciaron además otro
tercer grupo, definido por la presencia de anticuerpos SLA.
 La HAI tipo 1 es la HAI clásica, que representa la forma más
frecuente de la enfermedad, con un 70-80% de los casos.
LasHAI tipo 2 y 3 son bastante menos frecuentes.

Anatomía patológica
 La biopsia hepática es esencial para establecer el
diagnóstico y para determinar la gravedad de la
enfermedad, así como la necesidad de tratamiento.
 No existe, sin embargo, un patrón histológico específico o
patognomónico en la HAI, siendo generalmente
superponible al que se encuentra en cualquier otra
hepatopatía crónica.

Pronóstico
 Si existe un aumento de las transaminasas entre 5 y 10
veces con respecto al valor normal y un aumento de la
gamma globulina superior al doble del límite superior de
la normalidad, la mortalidad a los 10 años es del 90% si
no se realiza tratamiento.

Diagnóstico
 En presencia de una histología compatible, el diagnóstico de
HAI se fundamenta en la conjunción de datos bioquímicos y
clínicos característicos, la presencia de autoanticuerpos
circulantes y el aumento de las gammaglobulinas. Hay que
tener presente, no obstante, que en un 10% de los casos no
hay autoanticuerpos circulantes. Por otro lado, los
autoanticuerpos detectados no son específicos de la
enfermedad.
 *Actualmente sólo se consideran específicos de la HAI los
anticuerpos anti-SLA, identificados en aproximadamente el
10-30% de los casos.

Tratamiento
 No todos los casos de HAI son tributarios de tratamiento.
 Se considera enfermedad grave con necesidad de
tratamiento inmediato cuando los valores de AST están
diez veces por encima del límite superior de normalidad
(LSN) o cuando los valores de AST están cinco veces por
encima del límite y además las gammaglobulinas se
encuentran dos veces por encima del LSN.

 El tratamiento estándar para conseguir la remisión en la
hepatitis autoinmune es la administración de prednisona
en monoterapia (dosis iniciales de 50 mg/día) o bien
prednisona (dosis iniciales de 30 mg/día) asociada a
azatioprina (50 mg/día)

 La remisión se define como la resolución histológica y
bioquímica completa, así como la desaparición de los
síntomas clínicos.
 Se acepta como remisión que las transaminasas se
reduzcan a menos de 2 veces el LSN, lo que se consigue
en el 87% de los casos, incluso si hay una cirrosis
establecida

Trasplante hepático
 La HAI acostumbra a ser la causa de entre el 4 y el 6%
de los trasplantes de hígado que se realizan en el mundo
occidental, incluyendo nuestro país.
 El trasplante hepático sólo está indicado en los pacientes
refractarios o intolerantes al tratamiento inmunosupresor
cuando se desarrolla una hepatopatía terminal (MELD
mayor o igual a 15) y en aquellos raros casos en los que
la enfermedad debuta en forma de insuficiencia hepática
aguda grave

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