2. Crisis Colinérgica
Aumento de la paresia muscular
debido a bloqueo postsinaptico
despolarizante producido por
exceso de IACasa quienes
tienen afinidad por receptores
post sinapticos de Aceticolina
3. Crisis miastenica
El desarrollo en forma
más o menos brusca e
intensa de síntomas de
miastenia grave,
resistente al tratamiento
7. DEFICIENCIA DE COORDINACIÓN
MOTORA COMO CONSECUENCIA DE UNA
FALTA DE SENSIBILIDAD PROFUNDA
CONSCIENTE (ATAXIA ESPINAL) O DEL
SISTEMA CEREBELOSO (ATAXIA
CEREBELOSA). TAMBIÉN PUEDE SER
DEBIDA A LESIONES POLINEURÍTICAS
QUE AFECTAN A LA SENSIBILIDAD O A LA
MOTILIDAD, O A AMBAS FACULTADES,
ASÍ COMO A MÚLTIPLES NERVIOS
(ATAXIA PERIFÉRICA).
8. Síntomas y signos de ataxia
Alteracion de la marcha
Habla poco clara (disartria silabeante)
Vision borrosa secundaria a nistagmo
Incoordinácion manual
Temblor que aparece con el movimiento
20. Edad
•Comienzo o mediada la edad adulta
Caracteriza
•Ataxia progresiva del tronco y las extremidades, alteración de
equilibrio y la marcha, lentitud movimientos voluntarios,
disartria silabeante, nistagmus.
•Extrapiramidal: rigidez, facies inexpresiva, temblor
parkinsoniano.
•Reflejos normales, Esfinteres
Ataxia Hereditaria
SCA 1
21.
22. Ataxia Hereditaria
Ataxia de Friedreich
Autosomica recesiva (1/2 Hereditarias)
• Repetición trinucleotido en el intron del gen que
codifica frataxina
Antes 25 a
Ataxia + arreflexia
Dedos dirigidos hacia arriba
Déficit sentido vibración y posición
Miocardiopatica, dedos en martillo y escoliosis
23.
24. Ataxia - Telangiectasia
1ER Decenio vida
•Lesiones telangiectasicas (progresiva)
Deficit cerebeloso y nistagmo
•con ataxia del tronco y de las extremidades, disartria, respuestas plantares extensoras, sacudidas
mioclónicas, arreflexia y déficit sensitivo distal
Infeccion pulmonar recurrente, neoplasias
El gen de AT codifica una proteína similar a algunas fosfatidilinositol-3'-cinasas,
intervienen en la transducción de señales mitógenas, recombinación meiótica y control
del ciclo celular.
25. Ataxias mitocondriales
mutaciones del DNA mitocondrial (mtDNA).
Se conocen 30 mutaciones puntuales patógenas del mtDNA
60 tipos diferentes de pérdidas del mtDNA
algunas de estas mutaciones producen o se asocian con ataxia
Los síntomas y signos de la ataxia son
alteración de la marcha,
habla poco clara (disartria silabeante),
visión borrosa secundaria a nistagmo,
incoordinación manual y temblor que aparece con el movimiento.
Estos síntomas se deben a la afección del cerebelo y de sus vías aferentes y eferentes, incluidas las espinocerebelosas, y las de las vías frontopontocerebelosas originadas en la parte anterior del lóbulo frontal.
Hay que distinguir la ataxia cerebelosa verdadera de la ataxia debida a una enfermedad del nervio vestibular, pues esta última provoca un
trastorno de la marcha que se asocia a mareo, sensación de obnubilación leve o vértigo de cierta intensidad (cap. 21).
La ataxia cerebelosa verdadera no se acompaña de estos síntomas vertiginosos y se manifiesta claramente por una marcha inestable secundaria al desequilibrio. En ocasiones, las perturbaciones sensitivas remedan el desequilibrio propio de enfermedades del cerebelo;
con la ataxia sensitiva, el desequilibrio empeora de modo impresionante cuando se eliminan los estímulos visuales (signo de Romberg).
En raras ocasiones, la debilidad de los músculos en la porción proximal del miembro pélvico mimetiza la enfermedad del cerebelo. En el paciente con ataxia, la velocidad de aparición y las características de estos síntomas cerebelosos son importantes para determinar los posibles diagnósticos diferenciales (cuadro 373-1). Un aumento progresivo, regular y lento de los síntomas, con afección bilateral y simétrica, sugiere que la causa de éstos puede ser de índole bioquímica, metabólica, inmunitaria o tóxica. Por el contrario, una sintomatología unilateral y focal, con cefalea y alteración del nivel de conciencia, probablemente acompañada de parálisis de los pares craneales ipsolaterales y de pérdida de fuerza contralateral, apunta a la existencia de una lesión cerebelosa.
VALORACIÓN
El enfoque diagnostico esta determinado por las caracteristicas de la ataxia (cuadro 196-1). En las ataxias simetricas se efectuan detecciones farmacologicas y toxicologicas; se determinan concentraciones de vitaminas B1, B12 y E y se revisan las pruebas de funcionamiento tiroideo; se efectuan pruebas para sifi lis y borreliosis de Lyme; se determinan anticuerpos antigliadina y anti-GAD; anticuerpos paraneoplasicos (cap. 84), y a menudo estan indicados los estudios del liquido cefalorraquideo. Se dispone de pruebas geneticas para muchas ataxias hereditarias. En las ataxias unilaterales o asimetricas, la resonancia magnetica o la tomografia computarizada representan la primera prueba de eleccion; la CT no es sensible para reconocer lesiones no hemorragicas del cerebelo.
ATAXIAS HEREDITARIAS
Pueden ser autosomicas dominantes, autosomicas recesivas o mitocondriales (herencia materna); se reconocen mas de 30 trastornos.
La SCA1 se manifiesta al comienzo o mediada la edad adulta y se caracteriza por ataxia cerebelosa progresiva del tronco y las
extremidades, alteración del equilibrio y de la marcha, lentitud de los movimientos voluntarios, disartria silabeante, movimientos
oculares nistagmoides y temblor oscilatorio de la cabeza y del tronco. También puede cursar con disartria, disfagia y parálisis
oculomotora y facial. Los síntomas extrapiramidales comprenden rigidez, facies inexpresiva y temblor parkinsoniano. Los reflejos
suelen ser normales, pero los rotulianos y los aquíleos pueden estar disminuidos y aparecer respuestas plantares extensoras.
Algunas veces también se asocia demencia, pero suele ser leve. Es frecuente la alteración de la función de los esfínteres, con
incontinencia urinaria y, a veces, fecal. En la MRI resulta evidente la atrofia del cerebelo y del tronco encefálico (fig. 373-1).
una segunda forma de ataxia hereditaria se relaciona con el sindrome de defi ciencia de vitamina E determinado de forma genetica. Las ataxias con patron de herencia dominante mas comunes son la ataxia espinocerebelosa (SCA)1 (atrofi a olivopontocerebelosa; gen de la “ataxina-1”) (fi g. 196-1), la SCA2 (ataxina-2; pacientes originarios de Cuba e India) y la SCA3 (enfermedad de Machado-Joseph); todas ellas pueden manifestarse en la forma de ataxia con signos del tronco encefalico o extrapiramidales; la SCA3 tambien puede manifestarse por distonia o amiotrofi a; los genes para cada trastorno contienen repeticiones inestables de trinucleotido en la region codifi cadora.
La ataxia de Friedreich es la mas comun; es autosomica recesiva y comienza antes de los 25 anos de edad; se presenta ataxia con arrefl exia, dedos dirigidos hacia arriba, defi cit en el sentido de la vibracion y la posicion, miocardiopatia, dedos en martillo y escoliosis; se vincula con una repeticion expandida de trinucleotido en el intron del gen que codifi ca la frataxina;
ATAXIA DE FRIEDREICH
Ésta es la forma más frecuente de ataxia hereditaria y representa la mitad de todas las ataxias hereditarias. Puede presentarse
en su forma clásica o acompañada de un síndrome de carencia de vitamina E determinado genéticamente; las dos formas son
clínicamente indistinguibles.
Síntomas y signos
La ataxia de Friedreich se manifiesta antes de los 25 años de edad con una marcha tambaleante, caídas frecuentes y titubeos que
empeoran de manera progresiva. Las extremidades inferiores se afectan con mayor frecuencia que las superiores. La disartria
puede ser algunas veces el síntoma de comienzo y rara vez los primeros signos son la escoliosis progresiva, la deformidad de los
pies, el nistagmo o la cardiopatía.
La exploración neurológica pone de manifiesto la presencia de nistagmo, pérdida de las sacudidas oculares rápidas, titubeo del
tronco, disartria, dismetría y ataxia de las extremidades y de los movimientos del tronco. Suelen encontrarse respuestas plantares
extensoras (con un tono normal en el tronco y en las extremidades), arreflexia y pérdida de fuerza (más distal que proximal).
También hay una pérdida de las sensibilidades vibratoria y propioceptiva. La mediana de la edad en el momento de la muerte es
de 35 años. Las mujeres tienen un pronóstico ligeramente mejor que los varones.
El 90% de pacientes con ataxia de Friedreich sufre cardiopatía. Se han descrito cardiomegalia, hipertrofia simétrica, soplos y
defectos de la conducción. Un pequeño porcentaje de pacientes presenta retraso mental moderado o síndromes psiquiátricos. Se
ha encontrado una incidencia anormalmente alta de diabetes mellitus (20%) que se relaciona con resistencia a la insulina y
disfunción de las células beta pancreáticas. Son frecuentes las deformidades musculoesqueléticas, que comprenden el pie cavo, el
pie equinovaro y la escoliosis. En las personas afectadas la resonancia magnética de la columna vertebral muestra una
considerable atrofia medular (fig. 373-2).
Las principales lesiones anatomopatológicas se localizan en la médula espinal, las células de los ganglios de las raíces dorsales y
los nervios periféricos. Puede haber ligera atrofia del cerebelo y de las circunvoluciones cerebrales. Los signos de esclerosis y de
degeneración predominan en las vías espinocerebelosas, en las vías corticoespinales laterales y en los cordones posteriores. Se
ha descrito la degeneración de los núcleos de los nervios glosofaríngeo, vago e hipogloso, así como de los núcleos cerebelosos
profundos. La corteza cerebral es histológicamente normal, excepto por la pérdida de células de Betz en la circunvolución precentral. Los nervios periféricos se ven muy afectados, con pérdida de las grandes fibras mielínicas. La anatomía patológica del
corazón muestra la presencia de hipertrofia miocítica y fibrosis, displasia fibromuscular vascular focal, con depósitos en la capa
media o debajo de la íntima de material, positivo al ácido peryódico de Schiff (PAS, periodic acid-Schiff), miocitopatía con núcleos
pleomórficos, y degeneración focal de los nervios mielínicos y amielínicos y de los ganglios cardiacos.
CONSIDERACIONES GENÉTICAS
La forma clásica de la ataxia de Friedreich se ha cartografiado en 9q13-q21.1, y el gen mutante, frataxina, contiene expansiones de
la repetición del triplete GAA en su primer intrón. Más de 95% de los pacientes tienen un carácter homocigoto para la expansión de
repeticiones GAA. Las personas normales tienen siete a 22 repeticiones GAA, en tanto que los enfermos tienen 200 a 900. Se ha
descrito un síndrome clínico más variado en heterocigotos compuestos que tienen una copia de la expansión GAA y la otra con una
mutación puntual en el gen de frataxina. Cuando dicha mutación está en la región del gen que codifica la mitad de la terminación
amino de la frataxina, el fenotipo es menos intenso y suele comprender marcha espástica, conservación de reflejos o hiperreflexia,
ningún signo de disartria y ataxia leve o ausente.
Los pacientes con ataxia de Friedreich tienen concentraciones indetectables o extremadamente bajas del RNAm de la frataxina, en
comparación con los portadores e individuos normales, de lo que se deduce que la enfermedad está originada por una pérdida de
función de la proteína frataxina. Ésta es una proteína mitocondrial que interviene en la homeostasis del hierro. El cúmulo
mitocondrial de hierro, debido a la pérdida del transportador de hierro codificado por el gen de la frataxina mutante, provoca la
oxidación del hierro intramitocondrial. El exceso de hierro oxidado determina a su vez la oxidación de los componentes celulares y
un daño celular irreversible.
Se han definido dos formas de ataxia hereditaria que se acompañan de anormalidades en las interacciones de la vitamina E
(tocoferol alfa) con la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL, very low density lipoprotein). Comprenden la abetalipoproteinemia
(síndrome de Bassen-Kornzweig) y la ataxia con deficiencia de vitamina E (AVED, ataxia with vitamin E deficiency). La
abetalipoproteinemia es causada por mutaciones en el gen que codifica la subunidad de mayor tamaño de la proteína de
transferencia de triglicéridos en microsomas (MTP, microsomal triglyceride transfer protein). Los defectos en dicha proteína hacen
que la formación y secreción de VLDL por el hígado sea deficiente; el defecto origina deficiencia en cuanto al aporte de la vitamina
E a los tejidos que abarcan el sistema nervioso central y periférico dado que la VLDL constituye la molécula de transporte de la
vitamina E, y otros sustitutivos liposolubles. La AVED proviene de mutaciones en el gen de la proteína de transferencia de tocoferol
alfa ( -TTP, alpha-tocopherol transfer protein). Los pacientes tienen una menor capacidad de ligar vitamina E a la VLDL secretada por
el hígado, de lo cual surge deficiencia de vitamina E en los tejidos periféricos. Por ello, la ausencia de VLDL (abetalipoproteinemia)
o la menor unión de vitamina E a VLDL (AVED) produce un síndrome atáxico. Una vez más, se ha comprobado que la clasificación
por genotipo es esencial para diferenciar las formas de síndrome de enfermedad de Friedreich que pueden ser clínicamente
idénticas.
ATAXIA-TELANGIECTASIA
Síntomas y signos
Estos pacientes presentan en el primer decenio de la vida lesiones telangiectásicas progresivas junto con déficit de la función
cerebelosa y nistagmo. Las manifestaciones neurológicas son las mismas que las de la enfermedad de Friedreich y deben incluirse
en el diagnóstico diferencial. Puede cursar con ataxia del tronco y de las extremidades, disartria, respuestas plantares extensoras,
sacudidas mioclónicas, arreflexia y déficit sensitivo distal. En los pacientes con ataxia-telangiectasia (AT), hay una incidencia alta de
infecciones pulmonares recurrentes y de neoplasias de los sistemas linfático y reticuloendotelial. Se ha descrito la presencia de
hipoplasia tímica con inmunodeficiencia celular y humoral (IgA e IgG2), envejecimiento prematuro y trastornos endocrinos como la
diabetes mellitus tipo 1 ya descrita. Hay una mayor incidencia de linfomas, enfermedad de Hodgkin, leucemias agudas del tipo de
células T y cáncer de mama.
Las alteraciones neurohistopatológicas más llamativas son la pérdida en la corteza cerebelosa de células de Purkinje, granulosas y
en cesto, así como de neuronas en los núcleos cerebelosos profundos. La porción inferior de las olivas del bulbo raquídeo puede
presentar también pérdida de neuronas. Existe asimismo una pérdida de neuronas del asta anterior de la médula espinal y de
células de los ganglios de las raíces dorsales, junto con desmielinización de los cordones posteriores de la médula. El defecto del
sistema linfático más frecuente es la falta de desarrollo o la ausencia del timo.
CONSIDERACIONES GENÉTICAS
El gen de AT (gen ATM) codifica una proteína similar a algunas fosfatidilinositol-3'-cinasas de levaduras y mamíferos, que
intervienen en la transducción de señales mitógenas, recombinación meiótica y control del ciclo celular. Se ha demostrado una
reparación defectuosa del DNA en fibroblastos de AT expuestos a la luz ultravioleta. El descubrimiento del ATM hará posible la
identificación de los heterocigotos que corren riesgo de presentar cáncer (p. ej., cáncer de mama) y permitirá realizar un
diagnóstico precoz.
ATAXIAS MITOCONDRIALES
En algunos síndromes espinocerebelosos se han identificado mutaciones del DNA mitocondrial (mtDNA). Se conocen 30 mutaciones
puntuales patógenas del mtDNA y 60 tipos diferentes de pérdidas del mtDNA, y algunas de estas mutaciones producen o se asocian con ataxia (cap. 387).
TRATAMIENTO: Ataxias
El objetivo más importante en el tratamiento de sujetos con ataxia es identificar identidades patológicas tratables. Es importante
identificar con rapidez y tratar de modo apropiado a todas las masas patológicas. Los trastornos paraneoplásicos se identifican a
menudo por sus perfiles clínicos de la enfermedad que producen, la medición de autoanticuerpos específicos y la detección del
cáncer primario; los trastornos suelen ser resistentes al tratamiento, pero algunos pacientes mejoran después de la extirpación
del tumor o de inmunoterapia (cap. 101). La ataxia con anticuerpos contra gliadina y la enteropatía sensible al gluten pueden
mejorar con una dieta sin dicho carbohidrato. Los síndromes de malabsorción que culminan en deficiencia de vitamina E pueden
ocasionar ataxia. Hay que pensar en la forma por hipovitaminosis E de la ataxia de Friedreich y medir los niveles de la vitamina en
cuestión en el suero. La administración de dicha vitamina está indicada en estos pacientes ocasionales. También hay que medir los
niveles séricos de vitaminas B1 y B12 y administrarlas si se advierte deficiencia en sus niveles. El hipotiroidismo se trata con
facilidad. Es importante estudiar el líquido cefalorraquídeo en busca de una infección sifilítica en individuos con ataxia progresiva y
otras manifestaciones de la tabes dorsal. De manera semejante, también deben cuantificarse los anticuerpos contra enfermedad
de Lyme y Legionella y emprender antibióticos en sujetos que tienen los anticuerpos mencionados. Las aminoacidopatías, las
leucodistrofias, las anormalidades en el ciclo de la urea y las encefalomiopatías mitocondriales pueden originar ataxia, y contra
dichos trastornos se cuenta con algunos tratamientos a base de dietas o de tipo metabólico. Es un hecho conocido el efecto nocivo
que tienen la difenilhidantoína y el alcohol en el cerebelo y es mejor impedir la exposición a ellos en individuos con ataxia de
cualquier causa.
No se cuenta con tratamiento probado contra ninguna de las ataxias autosómicas dominantes (SCA1 a 28). Han surgido datos
preliminares de que la idebenona, un antioxidante de radicales libres mejora la hipertrofia del miocardio en individuos con la clásica
ataxia de Friedreich; sin embargo, ningún dato actual indica que mejore la función neurológica. Un estudio preliminar pequeño
realizado en una población mixta de pacientes con diversas ataxias hereditarias despertó la posibilidad de que el antagonista del
glutamato, riluzole ofrezca beneficios moderados. Los quelantes de hierro y los antioxidantes pueden ser dañinos para los
pacientes con ataxia de Friedreich, porque pueden agravar el daño al miocardio. La acetazolamida aminora la duración de los
síntomas de la ataxia episódica. En la actualidad, la identificación del genotipo de la persona en peligro, junto con la consulta
familiar y genética apropiada, pueden aminorar la incidencia de estos síndromes cerebelosos en generaciones futuras (cap. 63).
