Presentación sobre las indicaciones y contraindicaciones de acuerdo a las diferentes guías de la inmunoterapia alérgeno específica

1. Indicaciones y contraindicaciones de
la inmunoterapia alérgeno
específica
• Edwin Daniel Maldonado Domínguez
• R2 de Alergia e Inmunología Clínica
Instituto Mexicano Del Seguro Social
Centro Médico Nacional SIGLO XXI

2. Introducción
La inmunoterapia con alérgenos específicos es la administración
de cantidades crecientes de alérgenos a los que el paciente tiene
hipersensibilidad inmediata de tipo I
Única terapia modificadora de la enfermedad, indicada para el
tratamiento de:
Rinitis
alérgica
Conjuntivitis
alérgica
Asma alérgica
Alergia a
himenópteros
Allergy Asthma Proc. 2019;40:369–371.

3. Generalidades:
Introducida por Leonard Noon hace casi 110 años
Numerosos ensayos clínicos y metaanálisis demuestran eficacia
Es infrautilizada
Se estima que a nivel mundial se utiliza en menos del 10% de pacientes con
rinitis alérgica o asma
J Allergy Clin Immunol . 2015 Sep;136(3):556-68

4. Objetivos de la inmunoterapia:
Disminuir los síntomas desencadenados
por los alérgenos
Prevenir la recurrencia de la
enfermedad a largo plazo
Allergy Asthma Clin Immunol 2018, 14(Suppl 2):53

5. Indicaciones de manera general:
Pacientes con rinitis / conjuntivitis / asma alérgica
Evidencia de anticuerpos IgE específicos contra alérgenos
clínicamente relevantes
Pacientes seleccionados con dermatitis atópica asociada con
sensibilización a aeroalérgenos
Síntomas mal controlados con terapia farmacológica
Allergy Asthma Clin Immunol 2018, 14(Suppl 2):53

6. Deseo de reducir la morbilidad por rinitis alérgica y/o asma
Reducir riesgo de anafilaxia por una futura picadura de insecto
Cuando el paciente experimenta efectos adversos indeseables con
farmacoterapia
Cuando no es posible evitar el alérgeno
Allergy Asthma Proc. 2019;40:369–371.

7. Contraindicaciones:
Pacientes con afecciones médicas que aumentan riesgo de muerte por reacciones
sistémicas
Betabloqueadores es una contraindicación absoluta para inmunoterapia para alérgenos
ambientales y relativa para inmunoterapia con veneno de himenóptero
Inhibidores de la ECA: mayor riesgo en pacientes con inmunoterapia con veneno
(hallazgo no consistente)
Allergy Asthma Clin Immunol 2018, 14(Suppl 2):53
Asma y enfermedades cardiovasculares

8. ITE en rinitis alérgica:
Rinitis (alérgica
intermitente)
Conjuntivitis
alérgica
Rinitis por pólenes
de árboles, pasto
y ambrosía
Rinitis por ácaros
de polvo
doméstico
Alternaria,
cucaracha, caspa
de perros y gatos
• Al menos 3 años de tratamiento
Puede disminuir el
riesgo de desarrollo
futuro de asma en niños
Allergy Asthma Clin Immunol 2018, 14(Suppl 2):53

9. No está indicada en TODOS los pacientes
con rinitis alérgica
Evidencia de que la ITE es adecuada para
pacientes altamente sintomáticos
ARIA: la ITE es tratamiento de 2da línea
cuando la RA es grave o está mal controlada
MBC Medicine. 2013; 11(255): 1-5.

10. Inmunoterapia subcutánea en rinitis alérgica:
En niños y adultos con enfermedad
moderada a grave
Subóptimamente controlados con
farmacoterapia
Evidencia de beneficio mayor en
rinitis estacional que perenne
Se recomienda para enfermedades
estacionales, ya sea pre o
coestacional
Reduce los síntomas y el uso de medicamentos de
rescate entre un 30 y 40% en rinitis alérgica
estacional
Allergy . 2018 Apr;73(4):765-798.

11. Inmunoterapia sublingual en rinitis alérgica:
Enfermedad
moderada-grave en
niños y adultos
Control subóptimo a
pesar de
farmacoterapia
De manera
coestacional: 2
meses antes de la
temporada de polen
Tratamiento con
polen de pasto
durante al menos 3
años
Tratamiento para
alergia a ácaros
durante al menos un
año
Allergy . 2018 Apr;73(4):765-798.

12. ITE en asma:
Eficaz en asma
alérgica causada por
pastos, ambrosía y
ácaros
Eficacia para reducir
los síntomas e
hiperreactividad de la
vía aérea
En niños con alergia al
polen de pasto y/o
abedul disminuye
riesgo de progresión a
asma
26% de los pacientes
desarrollan asma con
ITE vs. 45% en
pacientes sin ITE
En niños: el 70% de los
pacientes ya no tienen
asma a los 4 años vs.
19% de los que no
tienen ITE
No hay evidencia
actual de que la ITE
influya en la evolución
del asma en adultos
Allergy Asthma Clin Immunol 2018, 14(Suppl 2):53

13. Solo debe considerarse para asmáticos cuyos síntomas estén claramente
relacionados con alérgeno relevante
Otros estudios demuestran que la eficacia es máxima cuando se administran extractos
estandarizados de un solo alérgeno de ácaros, caspa de animales, polen de césped o árboles o
Alternaria
Se carece de evidencia definitiva para uso de extractos multialergénicos y para
otros hongos y alérgenos de cucarachas
Allergy. 2015 Aug;70(8):897-909.

14. Pacientes polisensibilizados:
Menos eficaz que en pacientes monosensibilizados
Pacientes polisensibilizados que son monoalérgicos deben recibir ITE para el alérgeno
responsable de síntomas (Grado A)
Pacientes polisensibilizados que sean polialérgicos a alérgenos homólogos se recomienza
preparación única (Grado B)
Pacientes polialérgicos con alérgenos no homólogos se recomiendan preparaciones separadas para 1 o
2 alérgenos relevantes con dosis administradas con 30-60 minutos de diferencia (Grado C)
Allergy . 2018 Apr;73(4):765-798.

15. Pacientes pediátricos
Evidencia limitada en
niños menores de 5
años
Las inyecciones
subcutáneas pueden
ser estresantes en
preescolares
Decisión de pacientes y
su familia (grado D)
Decisión basada en
gravedad, patrón de
síntomas, deterioro de
calidad de vida y
aceptación
Mayor evidencia para
rinitis alérgica
estacional
Allergy . 2018 Apr;73(4):765-798.

16. Niños menores de 5 años
Varias pautas de ITE consideran 5 años como el límite de edad mas bajo para niños
elegibles
Problemas prácticos: cooperación limitada, problemas de comunicación,
Se empleó ITE SC en 22 niños asmáticos alérgicos a los ácaros (cuatro de los cuales
tenían menos de 3 años); 7/22 experimentaron broncoespasmo leve como efecto
secundario
NO es una opción de tratamiento para niños de 0-2 años
Allergy. 2015 Aug;70(8):897-909.

17. Adultos mayores
Diagnóstico diferencial
con otros tipos de
rinitis que imitan a la
rinitis alérgica
Pocos estudios en
adultos >65 años, suele
ser criterio de
exclusión
Se ha demostrado
eficacia en ITE
sublingual de polen de
gramíneas y ácaro
Respuestas clínicas
comparables en
pacientes más jóvenes
Tomar en cuenta
comorbilidades
Allergy . 2018 Apr;73(4):765-798.

18. Alergia a veneno de himenópteros
Indicada en individuos de todas las edades que han experimentado reacciones
sistémicas a las picaduras de insectos
Generalmente NO se recomienda en pacientes con reacciones locales, aunque
la evidencia sugiere que se reduce el tamaño y duración de reacciones locales
Pacientes con niveles elevados séricos de triptasa sérica basal por mayor riesgo
de reacciones graves
OBJETIVOS: reducir gravedad de reacciones y riesgo de
muerte, mejorar calidad de vida
Allergy Asthma Clin Immunol 2018, 14(Suppl 2):53

19. ITE en dermatitis atópica
Puede ser efectiva para dermatitis atópica cuando
esta condición se asocia con sensibilidad a
aeroalérgenos
Metaanálisis de 8 estudios (385 sujetos) encontró
que la ITE tiene efecto positivo sobre la dermatitis
atópica
Allergy Asthma Clin Immunol 2018, 14(Suppl 2):53

20. De acuerdo al consenso Mexicano sobre
dermatitis atópica (2018):
Se sugiere indicar inmunoterapia alérgeno específica:
• Al demostrarse IgE específica contra cierto(s) alérgeno(s) en suero o en una prueba
cutánea y se presente una exacerbación de la DA al exponerse a dichos alérgenos.
• Sobre todo (aunque no exclusivamente) al existir comorbilidad alérgica (por ejemplo,
rinitis y/o, asma alérgica).
• Sobre todo en DA moderada y grave como patología única; existe la sugerencia de
indicarla en el paciente atópico ya desde DA leve.
Rev Alerg Mex. 2018;65 Supl 2:s8-s88

21. ¿Qué enfermedades no son tratadas con
inmunoterapia alérgeno específica?
Urticaria crónica /
angioedema
Allergy Asthma Proc. 2019;40:369–371.

22. Aunque las indicaciones clínicas para la ITE son específicas
y ampliamente aceptadas, las contraindicaciones difieren
entre varias guías
¿Qué es una contraindicación?
Situación en la que el extracto alergénico no debe
administrarse al paciente por razones de seguridad
Allergy. 2015 Aug;70(8):897-909.

23. Las contraindicaciones se dividen en:
Absolutas Relativas
Depende de si una condición / enfermedad hace que el uso particular de
ITE sea "absolutamente" (para absoluto) o "potencialmente" (para
relativo) desaconsejable.
• Valorar riesgo/beneficio en contraindicaciones relativas
• No está bien establecido si la misma contraindicación se aplica tanto a
ITE sublingual como subcutánea
Allergy. 2015 Aug;70(8):897-909.

24. Asma:
El asma mal controlada es una
contraindicación absoluta
(posiblemente temporal)
El asma parcialmente
controlada es una
contraindicación relativa
El asma bien controlada
(independientemente de
gravedad) NO es una
contraindicación
Allergy. 2015 Aug;70(8):897-909.

25. Los pacientes con
asma grave
generalmente se
excluyen de ensayos
clínicos
Ensayo prospectivo con ITESC a ácaro
en 125 asmáticos produjo exacerbación
en el 73.3% si FEV1 <80% en
comparación a 12.5% con FEV1 >80%
Se debe evaluar el
control clínico actual
midiendo PEF antes
de cada inyección
Se recomienda
posponer si la función
pulmonar ha
disminuido >20% de
mejor valor personal
Mayor seguridad
usando vía sublingual
y alergoides en
comparación con
extractos de depósito
o acuosos
Allergy. 2015 Aug;70(8):897-909.

26. Enfermedades autoinmunes:
Se debe tener precaución debido a la falta de datos
disponibles
Existe una contraindicación relativa cuando la
enfermedad está en remisión y una contraindicación
absoluta cuando está activa (Recomendación: D)
Allergy. 2015 Aug;70(8):897-909.

27. Pocos informes porque los
médicos son reacios al
realizar ITE en este grupo de
pacientes
Reporte de Sjogren,
esclerosis múltiple,
pericarditis, vasculitis,
artritis reumatoide y
esclerodermia durante el
primer año de ITE sin
evidencia previa
1 reporte de un paciente con
artritis reumatoide inducido
por ITE a veneno de abejas
previamente seronegativo
Reporte de vasculitis en ITE
SC con mezcla de
aeroalérgenos
Un paciente con LES tratado
con ITE a veneno de
himenóptero que no mostró
ninguna exacerbación de la
enfermedad
Allergy. 2015 Aug;70(8):897-909.
¿Qué evidencia existe?

28. Neoplasias malignas:
Se consideran una contraindicación absoluta, pero la
ITE a veneno es una opción recomendable en pacientes
de alto riesgo
Allergy. 2015 Aug;70(8):897-909.
• No se dispone de evidencia en estudios controlados
• El aumento del riesgo de exacerbación de enfermedad neoplásica por
la ITE es teórico
• No existen publicaciones de enfermedad maligna subyacente a ITE o
de interacción entre la ITE y los tratamientos contra el cáncer

29. β-bloqueadores:
La anafilaxia NO es más frecuente en pacientes que
reciben estos fármacos, pero pueden tener mayor riesgo
de que el tratamiento de emergencia sea ineficaz
Allergy. 2015 Aug;70(8):897-909.
• Valorar riesgo/beneficio
• Contraindicación relativa en ITE para aeroalérgenos
• NO es contraindicación en ITE para veneno de himenópteros
• Cuando sea posible deben sustituirse por otro medicamento

30. El β-bloqueo
altera la acción de
la epinefrina por
lo que el
tratamiento de
emergencia
puede ser ineficaz
El bloqueo β1 y β2
puede facilitar los
efectos α-
adrenérgicos y
vagotónicos
reflejos que
resulta en bronco-
constricción y
bradicardia
Estudios con 1389
y 680 pacientes
concluyen que los
β bloqueadores
no aumentan la
incidencia de
reacciones
sistémicas
Allergy. 2015 Aug;70(8):897-909.

31. Inhibidores de la ECA:
No parecen estar relacionados con efectos secundarios
durante ITE pero podrían ser factor de riesgo de anafilaxia
más grave y falla terapéutica con ITE a veneno de
himenóptero
Allergy. 2015 Aug;70(8):897-909.
• Considerar sustituirlos por otra alternativa en pacientes con
alérgica a veneno de himenópteros
• No existe contraindicación para ITE con aeroalérgenos

32. Teoría de que pacientes que toman inhibidores de la ECA tienden a tener
hipotensión grave en caso de reacción alérgica a veneno de himenóptero
Sin embargo, estudio observacional multicéntrico (680 pacientes) no
identificó a los IECA como factor de riesgo de efectos secundarios
¿Por qué sucede esto?
• En teoría el sistema renina-angiotensina es parte de
la respuesta fisiológica compensatoria a la
anafilaxia
Allergy. 2015 Aug;70(8):897-909.

33. Inhibidores de la monoaminooxidasa:
No existe contraindicación pero se recomienda
precaución con el uso de epinefrina
• Actualmente la prescripción de estos fármacos es limitada
• La preocupación es que previenen la descomposición de
fármacos simpaticomiméticos por lo tanto el tratamiento
con epinefrina puede resultar en hipertensión severa o
taquicardia
Allergy. 2015 Aug;70(8):897-909.

34. Enfermedades cardiovasculares
• Las enfermedades cardiovasculares per se no
son contraindicaciones para inmunoterapia para
veneno, pero son contraindicación relativa para
ITE con alérgenos inhalantes
• Se sugiere valoración por cardiólogo
• Mayor riesgo en pacientes de mayor edad
• No hay datos disponibles sobre mayor riesgo de efectos
secundarios inducidos por ITE o necesidad de tratamiento de
emergencia
Allergy. 2015 Aug;70(8):897-909.

35. Embarazo:
Debido a la escasez de datos, sigue estando
CONTRAINDICADO INICIAR inmunoterapia
durante embarazo
Allergy. 2015 Aug;70(8):897-909.
Se recomienda continuar la ITE en curso bien
tolerada durante el embarazo, pero con precaución.
Fuerza de la recomendación: D.

36. No se ha observado ni
informado teratogénesis
por ITE
Igual riesgo que en
población en general
La anafilaxia es una causa
conocida de anomalías
fetales como resultado de
la vasoconstricción de la
placenta, las contracciones
uterinas y posible
requerimiento de
epinefrina
La hipoxemia materna
durante la anafilaxia
conduce a un mayor riesgo
de aborto espontáneo,
parto prematuro y
morbilidad o mortalidad
materna
La ITE a veneno de
himenóptero es una
protección eficaz contra el
riesgo del 3-5% de anafilaxia
por picadura recurrente
durante el embarazo
Se ha observado mayor
incidencia de aborto
espontáneo en un grupo de
mujeres embarazadas
atópicas no tratadas
Allergy. 2015 Aug;70(8):897-909.

37. • Revisión de la literatura
• No se encontraron diferencias significativas en la incidencia de prematurez,
hipertensión, proteinuria, malformaciones congénitas o muertes perinatales en
mujeres que continuaron con ITE (tanto SC como SL)
• No diferencia entre mujeres embarazadas que comenzaron ITE y controles
• 10 de 453 mujeres embarazadas presentaron reacciones generalizadas, sin
complicaciones fetales
Allergy Asthma Clin Immunol. 2015; 11(31): 1-5.

38. Inmunodeficiencias primarias:
En algunas guías se informan como
contraindicación para ITE para aeroalérgenos
pero no para veneno de himenópteros
Depende del tipo de inmunodeficiencia
primaria (Deficiencia selectiva de IgA
no es contraindicación)
Allergy. 2015 Aug;70(8):897-909.

39. Inmunodeficiencias adquiridas:
¿Uso seguro en
pacientes con VIH?
En teoría el uso de
ITE podría influir
en activación de
células CD4+
infectadas
Se ha sugerido que
se puede indicar
en pacientes con
enfermedad
controlada (no
criterios de SIDA,
con CD4+ >400
Células y carga
viral indetectable)
Conclusión: la ITE
no provoca
progresión en el
estadio de la
infección y los
marcadores in
vitro permanecen
en niveles iniciales
VIH es una contraindicación relativa
Allergy. 2015 Aug;70(8):897-909.

40. Otras enfermedades crónicas:
Enfermedades psiquiátricas
Candidatos inadecuados por riesgo
de mala adherencia lo que afecta la
eficacia y favorece efectos
secundarios
Infecciones por hepatitis B o C
No se informan en la literatura
como contraindicaciones
Sarcoidosis
No se recomienda ITE subcutánea
por riesgo de nódulos subcutáneos
Uso de inmunosupresores
Pueden tener impacto negativo en
la eficacia de la ITE
Allergy. 2015 Aug;70(8):897-909.

42. Indicaciones para inmunoterapia específica:
• Pacientes con sensibilización verificada que se relaciona con síntomas clínicos
• Disponibilidad de alérgenos de alta calidad
• Pacientes en los que la evitación del alérgeno no es posible o inadecuada
Además:
Rinitis estacional o
perenne
Rinitis para reducir
riesgo de asma
Asma leve o
moderado controlado
Alergia respiratoria a
acaro
Alergia respiratoria a
pólenes
Rinitis y asma
coexistente
Pacientes mono
sensibilizados
Adultos mayores con
alergia respiratoria
Rev Alerg Mex. 2019;66 Supl 1:1-105

43. Otras posibles indicaciones:
Alergia a epitelio de gato o perro
Asma grave controlada
Pacientes con alergia respiratoria polisensibilizados
Dermatitis atópica extrínseca con alérgeno relevante
Niños de 2 a 5 años con alergia respiratoria
Rev Alerg Mex. 2019;66 Supl 1:1-105

44. En pacientes con asma:
• En pacientes con asma moderada o
grave se debe evaluar control de la
enfermedad
• Iniciar SOLO cuando esté
controlado
• VEF1/CVF >70%
Rev Alerg Mex. 2019;66 Supl 1:1-105

45. ¿En quienes NO se sugiere iniciar inmunoterapia?
• Niños y adultos con rinitis
estacional en modo
prestacional
• Niños y adultos con asma
grave no controlado
Rev Alerg Mex. 2019;66 Supl 1:1-105

46. Contraindicaciones
relativas:
Siempre se prefiere iniciar en quienes
enfermedades subyacentes estén
controladas, con o sin tratamiento
• Asma grave no controlada
• Embarazo (los estudios sugieren que no hay riesgo de
anormalidades fetales pero mayor riesgo en fase de incremento de
dosis)
• Uso de beta bloqueadores: menor respuesta a adrenalina
• Uso de inmunosupresores e inmunomoduladores: puede reducir la
eficacia y aún no se conoce a fondo el efecto sobre la respuesta
inmune de estos pacientes
Rev Alerg Mex. 2019;66 Supl 1:1-105

47. • Enfermedades en las que se contraindica adrenalina
• Infección por VIH: se puede considerar con enfermedad controlada
• Inmunodeficiencia primaria o secundaria: se puede considerar si la
inmunodeficiencia es leve
• Enfermedades autoinmunes: se puede iniciar si enfermedad es local y controlada
• Cáncer: contraindicado en pacientes en periodo activo o sintomáticos
• Desórdenes psiquiátricos: más difícil identificar signos de reacciones graves
• Reacciones sistémicas graves a la inmunoterapia
• Lesiones orales activas Rev Alerg Mex. 2019;66 Supl 1:1-105

48. No son contraindicaciones para uso o
continuación de inmunoterapia
Inicio de embarazo cuando ya se alcanzó la dosis terapéutica
Lactancia
Uso de IECA
Uso de inhibidores de monoaminooxidasa
Rev Alerg Mex. 2019;66 Supl 1:1-105

50. Indicaciones generales para inmunoterapia:
La ITE debe ser considerada cuando los siguientes 3 criterios
se cumplen:
• Síntomas sugestivos de rinitis alérgica con/sin conjuntivitis
• Existe evidencia de sensibilización por IgE (Prick test + ó IgE específica en suero)
para uno o más alérgenos relevantes clínicamente
• Paciente que experimenta síntomas moderados-severos que interfieren con sus
actividades diarias o sueño a pesar de tratamiento farmacológico regular y/o
estrategias de evitación
Allergy . 2018 Apr;73(4):765-798.

51. Se sugiere:
Se deben utilizar productos estandarizados
con evidencia de eficacia.
• Formulaciones consistentes
• Lotes tienen efectos similares
Además:
También se puede considerar en la rinitis alérgica menos severa donde un
paciente desea aprovechar su efecto a largo plazo y su potencial para
prevenir el asma con ITE de polen de pasto.
Allergy . 2018 Apr;73(4):765-798.

52. Contraindicaciones para inmunoterapia:
• Asma no controlado o severo
• Enfermedad autoinmune sistémica activa
(que no responde al tratamiento)
• Neoplasia maligna activa
• Inicio de inmunoterapia alérgeno
específica durante embarazo
Allergy . 2018 Apr;73(4):765-798.

53. Contraindicaciones relativas inmunoterapia:
• Asma parcialmente controlado
• Uso de terapia con beta bloqueadores (locales o
sistémicos)
• Enfermedad cardiovascular (enfermedad arterial
coronaria)
• Enfermedad autoinmune sistémica en remisión o local
• Enfermedades psiquiátricas severa
• Pobre adherencia
• Inmunodeficiencias primarias o secundarias
• Historia de reacciones sistémicas con la inmunoterapia
Allergy . 2018 Apr;73(4):765-798.

55. Rinitis alérgica
INDICACIONES Y EFICACIA
- Tratamiento de síntomas intermitentes o
persistentes moderados o graves
- Extractos disponibles a polen de gramíneas,
árboles y malezas así como ácaro y epitelios
- Reduce síntomas nasales y oculares así como
necesidad de medicación
- Previene progresión de RA a asma y nuevas
sensibilizaciones
- Duración de 3 años
- Eficaz en niños de hasta 3 años
CONTRAINDICACIONES
- Pacientes con condiciones
médicas que aumentan el
riesgo de reacciones sistémicas
graves
- Uso de betabloqueadores o
inhibidores de la ECA
- Los poliposis nasales no son
contraindicación
J Allergy Clin Immunol . 2015 Sep;136(3):556-68

56. Asma alérgico
INDICACIONES Y EFICACIA
- Recomendación condicional en
pacientes con asma alérgica por calidad
moderada o baja de evidencia
- Valorar riesgo/beneficio por efectos
secundarios y costo
- Indicación en pacientes con asma
alérgica asociada a rinitis alérgica
- Efecto ahorrador de esteroides
CONTRAINDICACIONES
- Asma grave o no
controlada por mayor
riesgo de reacciones
sistémicas
J Allergy Clin Immunol . 2015 Sep;136(3):556-68

57. Dermatitis atópica
• Aun existe controversia
• Los estudios muestran algunos efectos positivos
• Disminución de SCORAD después de 8 semanas, con
efecto durante 1 año
• Otros estudios muestran solo eficacia en pacientes
gravemente afectados (SCORAD >50)
• En niños mejoría con ITESL a ácaro
• No existen contraindicaciones; el eccema no
empeora
J Allergy Clin Immunol . 2015 Sep;136(3):556-68

58. Alergia alimentaria
Alta tasas de
reacciones
anafilácticas con ITE
SC a maní
Estudios
prometedores con ITE
Oral o sublingual a
maní, leche y huevo
Utilizar alimentos
calentados para
disminuir riesgo
La eficacia se mide con
retos orales con el
alimento
No está claro el
tiempo que tiene que
durar la inmunoterapia
Las pautas de la EAACI
no recomiendan la ITE
alimentaria para uso
clínico de rutina
J Allergy Clin Immunol . 2015 Sep;136(3):556-68

59. Otras guías:
Clin Transl Allergy. 2019; 9(45): 1-10.