Sesión Clínica del CRAIC "Hipersensibilidad a Trimetoprim-Sulfametoxazol en pacientes con VIH"

Sesión Clínica:
Hipersensibilidad a
Trimetoprim-Sulfametoxazol en pacientes con VIH
Profesor asesor: Dra. med. Lucía Leal Villareal
Ponente: Dra. Elma Isela Fuentes Lara
Residente de primer año de Alergia e Inmunología Clínica.
14 de agosto de 2020

Introducción
https://www.who.int/campaigns/aids-day/2017/es/
Dra. Fuentes
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El virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es
una patología que se caracteriza por un curso
crónico acompañado de múltiples
complicaciones, esta enfermedad requiere un
tratamiento multidisciplinario que brinde al
paciente la mejor calidad de vida.
German Advisory Committee Blood (Arbeitskreis Blut), Subgroup ‘Assessment of Pathogens Transmissible by Blood’. Human Immunodeficiency Virus (HIV). Transfus Med Hemother. 2016;43(3):203-222.
doi:10.1159/000445852
Introducción
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El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se transmite de 4 formas:
a) Contacto sexual.
b) A través de transfusiones sanguíneas.
c) Compartiendo agujas intravenosas usadas no estériles en usuarios de drogas.
d) De la madre a un niño en el canal de parto y la lactancia.
German Advisory Committee Blood (Arbeitskreis Blut), Subgroup ‘Assessment of Pathogens Transmissible by Blood’. Human Immunodeficiency Virus (HIV). Transfus Med Hemother. 2016;43(3):203-222.
doi:10.1159/000445852
Introducción
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Epidemiología en México
PREVALENCIA
-93.8% de los casos corresponden a la vía sexual.
-4% en usuarios de drogas por vía parenteral.
-0.09%. Mujeres embarazadas.
PREVALENCIA POR EDAD
-15-49 años de edad es del 0.28%.
-Niños se considera es de aproximadamente del 3%.
Manual de Procedimientos Estandarizadospara la Vigilancia Epidemiológica del VIH - SIDA
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• Los pacientes que desarrollan SIDA no sólo cursan
con inmunosupresión también presentan mayor
incidencia de alteraciones alérgicas, autoinmunes y
oncológicas.
Las infecciones oportunistas han sido la principal
causa de morbilidad y mortalidad en pacientes
infectados por el VIH.
Manual de Procedimientos Estandarizadospara la Vigilancia Epidemiológica del VIH - SIDA
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Dentro de los medicamentos más usados
en el tratamiento además de los
antirretrovirales se encuentran los
antibióticos de amplio espectro que
permiten control de los procesos
infecciosos y profilaxis para gérmenes
oportunistas.
Seddon J, Bhagani S. Antimicrobial therapy for the treatment of opportunistic infections in HIV/AIDS patients: a critical appraisal. HIV AIDS (Auckl). 2011;3:19-33. doi:10.2147/HIV.S9274
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Epidemiología
Las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) a los antibióticos complican el
manejo de cualquier infección, en particular las infecciones oportunistas en el VIH
avanzado, ya que algunas RAM están potenciadas por el VIH.
Yunihastuti E, Widhani A, Karjadi TH. Drug hypersensitivity in human immunodeficiency virus-infected patient: challenging diagnosis and management. Asia Pac Allergy. 2014;4(1):54-67. doi:10.5415/apallergy.2014.4.1.54
Causa RAM en
personas no
infectadas
Causa RAM en
personas
infectadas por VIH
40-80% 3-5%
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Reacción de hipersensibilidad a
medicamento:
Se utiliza el término cuando existe
una respuesta inmunológica
demostrada.
Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437.
Definición
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Los antibióticos que contienen
sulfonamida son la segunda causa
más frecuente de reacciones
alérgicas a los medicamentos.
Epidemiologia
Giles A, Foushee J, Lantz E, Gumina G. Sulfonamide Allergies. Pharmacy (Basel). 2019;7(3):132. Published 2019 Sep 11. doi:10.3390/pharmacy7030132
Las reacciones adversas al TMP-SMX,
son más frecuentes en el SIDA, con una
prevalencia del 65% frente a otros
estados de inmunodeficiencia con
prevalencia del 12%.
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Trimetoprim-Sulfametoxazol
El trimetoprim-sulfametoxazol también conocido como cotrimoxazol®, bactrim®, etc.,
es una combinación entre dos agentes antimicrobianos que actúan sinérgicamente en
contra de una gran variedad de bacterias aerobias grampositivas y gram negativas,
hongos como Pneumocystis jirovecii y algunos protozoos.
Khan DA, Knowles SR, Shear NH. Sulfonamide Hypersensitivity: Fact and Fiction. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(7):2116-2123. doi:10.1016/j.jaip.2019.05.034
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Estructura
Tipo I
No Tipo I
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Estructura
Ácido paraaminobenzoico
Sulfametoxazol
Toxicidad Antibacterial
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Espectro antibiótico
G-
G+
Intracelulares atípicos
Cocos gram +
Bacilos gram +
Cocos gram -
Bacilos gram -
Inhibidores de la síntesis de ácido fólico.
Impiden la conversión de ácido paraaminobenzoico
(PABA) en dihidropteroato.
-Esencial para la síntesis de ácido fólico en bacterias
Son bacterioestáticos.
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Mecanismo de acción
Inhibidor de la síntesis de ácido fólico
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Patogénesis
La fisiopatología de la hipersensibilidad a
los medicamentos en el VIH es
multifactorial.
Cambio en el
metabolismo de
los medicamentos.
Desregulación del
sistema
inmunitario
Estrés oxidativo
Predisposición
genética
Factores virales
Hipersensibilidad a medicamentos. Fundamentos y manejo clínico, Edgardo José Jares et al; SLaai (Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología), 1era edición, Ciudad Autónoma de Buenos ares, Medica Panamericana
2017. 368 pp.
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Factores de riesgo
Disminución de los
niveles de
linfocitos T CD4 por
debajo de 100
Relación CD4:CD8
<0.10.
Duración del
tratamiento por
menos de 14 días
Incremento de la
carga viral
Género masculino
Antecedente de
sífilis
2017. 368 pp.
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Mecanismos
Son desconocidos y en algunos casos específicos de la IgE.
Se postula una base genética por los hallazgos de asociación con determinados
haplotipos de HLA, pero se desconoce su mecanismo fisiopatológico.
En pacientes con SIDA se postula la producción de metabolitos tóxicos del
sulfametoxazol que, unidos a las proteínas del paciente, generan reacciones
inmunológicas.
Se ha demostrado que existe una asociación entre la hipersensibilidad al
medicamento con manifestación cutánea y la presencia del haplotipo A30 B13
Cw6 del HLA clase I, y la presencia de HLA-B22.
2017. 368 pp.
HLA: Antígeno leucocitario humano
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• Las sulfonamidas han sido implicadas
en una variedad de reacciones.
Reacciones
inmediatas
mediadas por IgE
Erupciones cutáneas
benignas mediadas
por células T
Reacciones adversas
cutáneas graves
(SCAR)
DRESS
Tipo de reacciones asociadas con sulfamidas
2017. 368 pp.
DRESS: Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms
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Clasificación inmunológica
Tipo Descripción Características clínicas
I Mediada por IgE, Hipersensibilidad inmediata Anafilaxia, angioedema, broncoespasmo, urticaria
Hipotensión
II Citotoxicidad dependiente de anticuerpos Anemia hemolítica, trombocitopenia
Neutropenia
III Enfermedad por complejos inmunes Reacción de Arthus
IV Mediada por células o Hipersensibilidad retardada Dermatitis atópica, DRESS, reacción
morbiliforme(SSJ/TEN), Hepatitis inducida por
medicamento.
La hipersensibilidad a medicamentos en pacientes infectados por el VIH puede ocurrir en
cualquier tipo de clasificación de hipersensibilidad definida por Gell y Coombs.
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Clasificación inmunológica
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Tipo de reacción
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Manifestaciones clínicas
Reacciones
Inmediatas Tardías
INMEDIATAS
Las reacciones pueden variar desde típicas como urticaria o
angioedema a anafilaxia, que en casos raros puede conducir a
la muerte.
La anafilaxia incluso ha ocurrido con sulfametoxazol gotas para
los ojos.
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Reacciones
Inmediatas Tardías
ExtracutáneasCutáneas
Manifestaciones clínicas
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Reacciones tardías: cutáneas
Puede afectar múltiples órganos, pero las reacciones cutáneas son las más
comunes.
• En un estudio que involucró a 1121 pacientes hospitalizados tratados con
trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX).
• 38 pacientes (3.3%) tuvieron reacciones cutáneas, dentro de las 72 horas en la
mitad de los pacientes.
• La aparición de erupción cutánea parece mayor en pacientes tratados con dosis
altas (4 tabletas TMP-SMX/día).
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Reacciones extracutáneas
• La lesión hepática inducida por fármacos a las sulfonamidas se informó con
frecuencia en los informes de casos.
• TMP-SMX sigue siendo uno de los agentes causantes individuales más comunes
de lesión hepática inducida por fármacos.
• La mayoría de los casos ocurren dentro de 2 a 12 días del inicio de la terapia.
• El patrón de lesión más típico es una colestasis hepatocelular mixta.
• También se han informado casos raros de hepatotoxicidad y pancreatitis
hemorrágica concomitante.
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Tabla. Datos demográficos de pacientes con reacciones cutáneas al cotrimoxazol (n = 191).
Chantachaeng W, Chularojanamontri L, Kulthanan K, Jongjarearnprasert K, Dhana N. Cutaneous adverse reactions to sulfonamide antibiotics. Asian Pac J Allergy Immunol. 2011;29(3):284-289.
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Los exantemas maculopapulares son la forma más común de reacción cutánea a las
sulfonamidas.
Un estudio de 191 pacientes tailandeses. evaluado por reacciones cutáneas al
cotrimoxazol encontró:
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Reacciones en pacientes VIH positivos
Un estudio prospectivo amplio que siguió a 136 VIH-positivos, tratados con
sulfonamidas para toxoplasmosis cerebral.
Cuarenta y ocho (35%)
desarrollaron una
erupción farmacológica
después de una mediana
de 9 días.
85% tenía exantema
maculopapular.
3 casos tuvieron
erupciones cutáneas
graves, incluido 1 caso
de SSJ.
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Prueba de provocación controlada
Se considera el método de referencia para el diagnóstico, pero no siempre es
posible realizarla por cuestiones éticas y prácticas. Consiste en administración
controlada de un fármaco para confirmar o descartar alergia a éste.
Debe evaluarse:
• Riesgo-beneficio
• Valorar la gravedad de la reacción previa.
2017. 368 pp.
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• Un método de reto oral incluye la prueba de
dosificación (o el reto graduado de medicamento). No
altera la respuesta inmune del paciente al fármaco,
por lo que los pacientes que toleran un reto graduado
prueban que no son alérgicos al fármaco.
• Las pruebas de reto oral son el estándar de oro para
comprobar o descartar una alergia. Un estudio en
pacientes positivos al VIH reveló que 57% de los
pacientes fueron capaces de tolerar un nuevo reto
directo con TMP-SMZ y toleraron una terapia diaria
por 6 meses.
2017. 368 pp.
Prueba de provocación controlada
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Otras pruebas
Las pruebas in vivo, como las pruebas cutáneas por punción,
se utilizan de manera común para la evaluación de
hipersensibilidad a antibióticos beta-lactámicos.
Una evaluación de la prueba cutánea por punción para
hipersensibilidad a las sulfonamidas con sulfametoxazol sólo
fue positiva en 10 de 34 (29%) de los pacientes con historia
clínica de hipersensibilidad a SMX.
Las pruebas de parche con cotrimoxazol no predijeron quién
reaccionaría ante de las administraciones orales graduadas de
cotrimoxazol.
2017. 368 pp.
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Desensibilización a medicamentos
DEFINICIÓN
La desensibilización es un procedimiento que altera la respuesta
inmune al medicamento y da como resultado una tolerancia
temporal, permitiendo al paciente con una reacción de
hipersensibilidad al medicamento recibir un curso
ininterrumpido del medicamento de manera segura.
Castells Guitart MC. Rapid drug desensitization for hypersensitivity reactions to chemotherapy and monoclonal antibodies in the 21st century. J Investig Allergol Clin Immunol. 2014;24(2):72-79.
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¿EN QUÉ CONSISTE?
• Consiste en administrar el fármaco en cantidades inicialmente
muy bajas y crecientes, hasta alcanzar la dosis terapéutica en un
periodo de tiempo corto, que oscila entre unas horas y varios
días
• Se logra la desensibilización cuando el paciente tolera la
administración repetida de esta dosis hasta completar el ciclo
de tratamiento requerido en cada caso.
Desensibilización a medicamentos
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Mecanismos de desensibilización
Alteración de la
expresión de los
receptores de
superficie.
Bloqueo de
generación de
anticuerpos de IgG.
Transmisión alterada
de señales celulares
en mastocitos y
basófilos.
Receptores
Inhibidores como
ITIM.
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Indicaciones
Castells M. Desensitization for drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2006;6(6):476-481. doi:10.1097/ACI.0b013e3280108716
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La desensibilización prácticamente nunca se intenta en pacientes con antecedentes
de reacciones que impliquen descamación significativa de la piel.
Contraindicaciones
Castells M. Desensitization for drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2006;6(6):476-481. doi:10.1097/ACI.0b013e3280108716
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Dilución
La desensibilización generalmente se realiza comenzando con una dilución de
1/1000 a 1/100 del total de la dosis, con dosis secuenciales cada 15 minutos hasta
completar la dosis total del fármaco.
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Vía de administración
Vía oral
Vía intravenosa
Vía intraperitoneal o subcutánea
La vía IV es la más utilizada para los medicamentos por vía intravenosa, ya que proporciona el
control de la velocidad y la cantidad de infusión del fármaco.
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Vía intravenosa
Administración
cada 15
minutos
Dosis
determinada
por la
concentración
y velocidad
Vía
intravenosa
Es mejor
monitorizada
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Vía oral
Administración
cada 15-30
minutos
Intervalos
largos de hasta
90 minutos
Vía oral
Es mejor
monitorizada,
no tanto como
la vía IV
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Premedicación
• Generalmente no se tratan previamente con glucocorticoides o
antihistamínicos.
• Ni los antihistamínicos ni los glucocorticoides previenen la
anafilaxia.
Mediadas
por IgE
• Se cree que las reacciones no mediadas por IgE son el resultado
de una variedad de mecanismos, algunos de los cuales pueden
prevenirse o reducirse mediante premedicación.
• Se administra antihistamínicos H1 y H2 y, a veces, montelukast,
aspirina o glucocorticoides.
No mediadas
por IgE
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Se producen reacciones alérgicas graves hasta el 20% de las veces.
Complicaciones
Aunque la mayoría de las reacciones son de
gravedad leve, los pacientes con reacciones
iniciales de grado 3 tienen riesgo de anafilaxia
durante la desensibilización.
UPTODATE: rapid-drug-desensitization-for-immediate-hypersensitivity-reactions?search=Rapid drug desensitization for immediate hypersensitivity
reactions&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1
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Protocolos
• Se ha publicado un protocolo de desensibilización oral
para la penicilina y otros antibióticos, que puede
realizarse de forma ambulatoria con acceso intravenoso
(IV)
Orales
• Se ha desarrollado y utilizado con éxito un protocolo
intravenoso estandarizado (IV) de 12 pasos para reacciones de
hipersensibilidad inmediata.
• Este protocolo se ha utilizado para tratar pacientes con
reacciones inmediatas
Intravenosos
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Protocolo rápido de desensibilización (6 horas)
Paso
Dosis de
medicamento
Concentración
TMX/SMX
Volumen de la
solución
Tiempo
1 0.2/1 g 8/40 g/ml 0.025 0
2 0.6/3 g 8/40 g/ml 0.075 30
3 1.8/9 g 8/40 g/ml 0.225 60
4 6/30 g 8/40 g/ml 0.75 90
5 18/90 g 8/40 g/ml 2.25 120
6 60/300 g 8/40 g/ml 7.5 150
7 0.2/1 g 80/400 g/ml 2.5 180
8 0.6/3 g 80/400 g/ml 7.5 210
9 1.8/9 g 0.8/4 g/ml 2.25 240
10 6/30 g 8/40 g/ml 0.75 270
11 18/90 g 8/40 g/ml 2.25 300
12 60/300 g 8/40 g/m 7.5 330
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Protocolo intermedio de desensibilización (3 días)
Día Hora Dosis TMX/SMX (mg)
1
9 am
11 am
1 pm
5 pm
0.8/4
1.6/8
4/20
8/40
2
9 am
3 pm
9 pm
16/80
32/160
40/200
3
9 am
9 pm
80/400
40/200l
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La concentración de 0.4/2 mg/mL se puede realizar haciendo una dilución de 1:20 de la
solución TMX-SMX pediátrica disponible: 40/200/ 5 ml
Protocolo lento de desensibilización (10 días)
Paso Dosis (mg)
Concentración/
tableta
Cantidad
1 0.4/1 0.4/2 mg/ml 1 ml
2 0.8/4 0.4/2 mg/ml 2 ml
3 1.6/8 0.4/2 mg/ml 4 ml
4 3.2/16 0.4/2 mg/ml 8 ml
5 8/40 8/40 mg/ml 1 ml
6 16/80 8/40 mg/ml 2 ml
7 32/160 8/40 mg/ml 4 ml
8 64/320 8/400 g/ml 8 ml
9 80/400 80/400 g/ml 1 tableta
10 160/800 160/800 g/ml 1 tableta
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Estadística del CRAIC
Clínica de Medicamentos
Dra. Rosalaura Villarreal González
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Solución A -1:100 de solución original.
Solución B- 1:10 de solución original.
Solución C-1:1 de solución original.
Paso Solución Tiempo (min) Concentración por solución Volumen administrado (mL)
Dosis administrada
(mg)
Dosis acumulada
1 A 15 80/400 mcg/mL 1.25 0,1 / 0,5 mg 0.1 /0.5 mg
2 A 15 80/400 mcg/mL 2.5 0,2 / 1 mg 0.3 / 1.5 mg
3 A 15 80/400 mcg/mL 5 0,4 / 2 mg 0.7 / 3.5 mg
4 A 15 80/400 mcg/mL 10 0,8 / 4 mg 1.5 / 7.5 mg
5 B 15 0.8/4 mg/mL 1.25 1 / 5 mg 2.5 / 12.5 mg
6 B 15 0.8/4 mg/mL 2.5 2 / 10 mg 4.5 / 22.5 mg
7 B 15 0.8/4 mg/mL 5 4 / 20 mg 8.5 / 42.5 mg
8 B 15 0.8/4 mg/mL 10 8 / 40 mg 16.5 / 82.5 mg
9 C 15 8/40 mg/mL 1.25 10 / 50 mg 26.5 / 132.5 mg
10 C 15 8/40 mg/mL 2.5 20 / 100 mg 46.5 / 232.5 mg
11 C 15 8/40 mg/mL 5 40 / 200 mg 86.5 / 432.5 mg
12 C 15 8/40 mg/mL 10 80 / 400 mg 166.5 / 832.5 mg
13 C 15 8/40 mg/mL 20 160 / 800 mg 326.5 / 1,632.5 mg
Total dosis: 326.5 / 1,632.5 mg Tiempo total: 3.25 h
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Desensibilizaciones
N=150
Hipersensibilidad
TMX/SMX
7.3% (n=11)
Pacientes con VIH
63% (n=7)
Junio 2018 –Agosto 2020
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Reacciones de hipersensibilidad TMP/SMX
Tipo I
55%
Tipo IV
45%
Tipo de reacción
Tipo de reacción de Hipersensibilidad
Tipo I
Anafilaxia 33% (n = 2)
Rash 67% (n = 4)
Tipo IV
Eritema fijo 40% (n = 2)
Eritema
maculopapular
60% (n = 3)
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63%
37%
Distribución por sexo
Hombre
Mujer
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No. Paciente Sexo Primer diagnostico Segundo diagnostico Tercer diagnostico Tipo de reacción
1 Masculino VIH Anafilaxia
2 Masculino VIH Linfoma de Hodgkin Anafilaxia
3 Femenino Inmunosupresión Rash
4 Femenino LES Artritis reumatoide Tuberculosis Rash
5 Masculino VIH Meningoencefalitis por toxoplasma Exantema macupopapular
6 Femenino VIH Coriorretinitis toxoplasmica Rash
7 Masculino VIH Neumonía Eritema fijo
8 Masculino VIH Sifilis Exantema macupopapular
9 Masculino VIH Toxoplasmosis VHC Rash
10 Masculino PO. trasplante hepático Exantema maculopapular
11 Femenino Sana Eritema fijo
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Conclusiones personales
El VIH ha pasado de ser una enfermedad con alta mortalidad a ser una
enfermedad crónica que condiciona gastos millonarios en atención médica para
los sistemas de salud pública.
Las infecciones oportunistas son la causa de una morbilidad y mortalidad
significativa en todo el mundo en los pacientes con infección por VIH.
Los esquemas de desensibilización y de reintroducción en
trimetoprim/sulfametoxazol han demostrado ser una medida eficaz y segura en
este grupo de pacientes.
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