ESMYA, de nuevo contigo y con tus pacientes
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Mercedes Andeyro García
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- 3. Mercedes Andeyro E.P.A.R.(European Public Assessment Report)/Informe Publico Europeo de Evaluación )
- 4. Mercedes Andeyro E.P.A.R.(European Public Assessment Report)/Informe Publico Europeo de Evaluación ) LOS BENEFICIOS DE ESMYA SUPERAN SUS RIESGOS
- 6. Mercedes Andeyro Evidencia Científica Experiencia clínica individual MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA Ensayos Clínicos Mejora de los resultados del paciente
- 9. Mercedes Andeyro protocolo sego con esmya Evidencia Científica
- 10. Mercedes Andeyro Disminuye el número de histerectomías Aumenta el número de pacientes en TTO con AUP Mejora de los resultados del paciente
- 11. Mercedes Andeyro 3 casos de insuficiencia hepática aguda que requirieron trasplante (casos acumulados, no en el último intervalo del PSUR) 3 casos de insuficiencia hepática aguda que requirieron trasplante 4 casos de insuficiencia hepática aguda que requirieron trasplante (*la paciente falleció pocos meses después del trasplante, debido a una sepsis) Feb 2018 Decisión del PRAC Ene 2018 Reunión del PRAC Dic 2017 Decisión del PRAC Nov 2017 Reunión del PRAC Sep 2017 Evaluación del PSUR Abr 2017 Presentación del PSUR 1.ª paciente 2.ª paciente 3.ª paciente 4.ª paciente* 1.ª paciente 2.ª paciente 3.ª paciente 1.ª paciente 2.ª paciente 3.ª paciente Cronología de los acontecimientos Estos 3 casos causaron la activación del Artículo 20 por parte de la CE El caso alemán (paciente n.º 4) desencadenó la implementación de medidas provisionales Ninguna nueva paciente debía iniciar tratamiento con ESMYA y ninguna paciente que finalizase una tanda de tratamiento debía comenzar otra Se solicitó información complementaria sobre el posible riesgo importante de “hepatopatía inducida por medicamentos” (DILI) El primer caso se observó en Portugal, el 2.º y el 3.º en Francia y la 4.º paciente era alemana. CE, Comisión Europea; PRAC, Comité para la Evaluación de riesgos en Farmacovigilancia; PSUR, informe periódico de seguridad Secuencia de casos de pacientes tratadas con AUP y que tenían insuficiencia hepática que requirieron trasplante hepático
- 13. Mercedes Andeyro Proceso de Evaluación (a partir de Febrero 2018) Revisión de seguridad del PRAC: casos de daño hepático que requirieron trasplante El Comité de Farmacovigilancia para la Evaluación de Riesgos (PRAC) es el comité de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) responsable de evaluar y controlar la seguridad de los medicamentos humanos.
- 14. Mercedes Andeyro
- 15. Mercedes Andeyro D.I.L.I. DRUG INDUCED LIVER INJURY Reacción adversa del hígado a la ingesta de medicamentos de prescripción, libre dispensación(OTC) o suplementos dietéTcos Intrínseco: dependiente-dosis, predecible; Ej: sobredosificación de paracetamol Idiosincrásico: impredecible, no basado en dosis y propiedades farmacológicas del fármaco sino que depende del huésped
- 16. Mercedes Andeyro Avigan''2013' Idiosincrasia*al*efecto*tóxico*de*los*fármacos*en*el*hígado* Idiosincrasia*al*efecto*tóxico*de*los*fármacos*en*el*hígado* Aparece en los primeros 90 dias
- 17. Mercedes Andeyro Prescriptionrateperperson 15#24& Incidencia(de(DILI(en(Islandia((n=251,860)( (Annual(Incidence(of(DILI( 19.1(per(100.000( Björnsson(et(al(Gastroenterology(2013;(144(7):1419;1425( Case qualification: ALT > 3N 96 patients (27% jaundiced, 23% hospitalized) Incidencia en la población general (difícil de determinar): 3.42 ±1.1 casos /100000 personas-año
- 18. Mercedes Andeyro (N=915) (N=200) (N=899) (N=96) Fármacos)principalmente)responsables)de) hepatotoxicidad)) AU: No similitudes estructurales ni la misma categría terapeútica
- 19. Mercedes Andeyro Obje%vos)de)la)estrategias)de)minimización)) de)riesgos)en)hepatotoxicidad) Prevenir una evolución grave en pacientes tratados con el fármaco Iden7ficar pacientes con un riesgo de hepatotoxicidad incrementado Restringir el uso de farmacos hepatotóxicos a los pacientes con la enfermedad mas grave Instrumentos para las estrategias de minimización de riesgos ! Advertencias en el prospecto y ficha tecnica ! Educar a pacientes y médicos ! Usar biomarcadores predictivos, diagnósticos y pronósticos ! Monitorización del perfil hepático
- 20. Mercedes Andeyro La#toxicidad#hepá.ca#se#detecta#por#alteraciones# #bioquímicas#del#hígado## Perfil HepáTco AST(GOT) ALT (GPT) Fosfatasa alcalina (FA) Glutamil transpep7dasa (GGT) Bilirubina (total y directa) INR Otros: albúmina, globulinas Origen'de'AST'y'ALT' • ALT$distribuida$en$corazón$y$músculo$pero$mas$concentrada$en$el$ hígado$$ • Incremento$simultáneo$de$ALT$y$AST$suele$indicar$lesión$hepá>ca$ • Los$niveles$no$correlacionan$con$la$gravedad$de$la$lesión$ • Rango$normal$varía$entre$laboratorios$$(31D72$U/L)$ Las'reacciones'de'trasnominación'ocurren'in'diversos'órganos'' intercambiando'un'grupo'amino'por'un'grupo'ceto9' Monitorizar el perfil hepáTco
- 21. Mercedes Andeyro ! !!!!!!!!!!!!!!! Que$hacer?$ • Anamnesis!cuidadosa:!! • Fármacos!y!alcohol! • Comportamientos!de!riesgo! • Enfermedades!concomitantes! • Hacer!un!estudio!completo!incluyendo!análisis!e!imagen!! • Consulta!a!un!especialista!(preferentemente!hepatólogo)! Alteración$bioquímica$hepá7ca$ ! !!!!!!!!!!!!!!! Que$hacer?$ • Anamnesis!cuidadosa:!! • Fármacos!y!alcohol! • Comportamientos!de!riesgo! • Enfermedades!concomitantes! • Hacer!un!estudio!completo!incluyendo!análisis!e!imagen!! • Consulta!a!un!especialista!(preferentemente!hepatólogo)! Alteración$bioquímica$hepá7ca$
- 22. Resumen del proceso de Evaluación de Esmya y los datos de seguridad hepática Evaluación de la Causalidad de Esmya: – Posible/Probable (50%) (n=2) – Posible (n=3) – Improbable (n=2) Caso País Edad Pte Evolución Consenso Panel Expertos Factores confusores 2017GR_RO002978 Alemania 38 Recuperado Improbable Hepatitis autoinmune confirmada, no DILI 2017GR_RO005603 Canada 54 Recuperado Improbable Medicación concomitante e inconsistencias en la sintomatología clínica reportada a lo largo del tiempo. 2017GR_RO001257 Canada 48 Recuperado Posible Faltan datos de autoinmunidad 2014GR_RO007662 Portugal 55 Trasplante hepático Posible Medicación concomitante 2017GR_RO001502 Francia 58 Trasplante hepático Posible Cirrosis previa confirmada y potencial hepatitis autoinmune 2018GR_RO000351 Alemania 46 Trasplante hepático Posible / probable Hepatitis E no descartada 2017GR_RO004312 Francia 45 Trasplante hepático Posible / probable Efecto genómico de virus HHV6 Clasificación de causalidad: Categorias: defini7vo/probable/posible/improbable/excluido/no valorable
- 23. Resumen del proceso de Evaluación de Esmya y los datos de seguridad hepática Conclusión general del PRAC respecto al rol de ESMYA: • En todos los casos notificados faltaba información, lo que impidió evaluar la causalidad. Por ello, la relación causal entre el daño hepático grave y ESMYA no se ha podido demostrar con firmeza. • Hay suficiente información para concluir que al menos existe una posibilidad razonable de que ESMYA haya podido contribuir al daño hepático en algunos casos (DILI*)
- 24. ESMYA se examinó exhaustivamente en un análisis en profundidad Revisión de los datos preclínicos • En los estudios preclínicos efectuados en varias especies de animales no se observaron indicios de toxicidad hepática oIncluidos estudios a largo plazo (6–9 meses) con dosis de hasta 300 veces la dosis terapéutica (176 sujetos con dosis de 2,5–50 mg/día y 152 sujetos con dosis de 5–20 mg/día) Revisión de los ensayos clínicos • Estudios de fase III: PEARL I, PEARL II, PEARL III (y extensión) y PEARL IV • Durante los ensayos clínicos no hubo ninguna señal de alerta respecto a la función hepática (criterios de exclusión: elevación de transaminasas >2 LSN o consumo excesivo de alcohol) • De 1556 mujeres que recibieron 5 o 10 mg de acetato de ulipristal (en los ensayos de fase III), 8 presentaron un aumento transitorio de transaminasas de >3 veces el LSN • No hubo ningún abandono debido a PFH elevadas, y todos los valores se normalizaron • No hubo ningún caso de Ley de Hy (ALT >3 veces el LSN y bilirrubina >2 veces el LSN) PFH, pruebas de función hepática; LSN, límite superior del intervalo normal 1. Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:409–20; 2. Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421–32; 3. Donnez J, et al. Fertil Steril 2014;101:1565–73.e1–18; 4. Donnez J, et al. Fertil Steril 2015;103:519–27.e3; 5. Donnez J, et al. Fertil Steril 2016;105:165–73.e4; 6. Simon J, et al. Fertil Steril 2016;106 (Suppl. 3):e376; 7. Liu J, et al. Fertil Steril 2017;108 (Suppl. 3):e27–e28; 8. PRAC Assesment Report
- 26. Recomendaciones del PRAC y aceptación del CHMP/ Decisión CE Por ello, el comité ha hecho las siguientes recomendaciones con el fin de minimizar el riesgo: i. ESMYA no se debe emplear en mujeres con problemas hepáticos conocidos. ii. Se deben realizar pruebas de función hepática antes de iniciar cada ciclo de tratamiento, y el tratamiento no se iniciará si las concentraciones de enzimas hepáticas son superiores a 2 veces el límite superior del intervalo normal (LSN). iii. Se realizarán pruebas de función hepática una vez al mes durante los dos primeros ciclos de tratamiento, y entre dos y cuatro semanas después de finalizar el tratamiento. Si las pruebas están alteradas (concentraciones de enzimas hepáticas > 3 veces el LSN), el médico interrumpirá el tratamiento y monitorizará de forma rigurosa a la paciente. *Es posible que ESMYA haya contribuido en 8 casos de daño hepático grave,. Se estima que hasta la fecha, han recibido tratamiento con ESMYA alrededor de 765.000 pacientes. EMA, Agencia Europea de Medicamentos; CHMP, Comité de Medicamentos de Uso Humano El Comité Europeo de Farmacovigilancia (PRAC) de la EMA ha concluido que ESMYA podría haber contribuido al desarrollo de algunos casos de daño hepático grave.* El PRAC concluyó que la relación beneficio-riesgo de ESMYA seguía siendo favorable, sujeto a los cambios en los términos de las autorizaciones de comercialización. LOS BENEFICIOS DE ESMYA SUPERAN SUS RIESGOS
- 28. iv. ESMYA se empleará durante más de un ciclo de tratamiento en mujeres no candidatas a cirugía. Las mujeres que tengan programada una intervención quirúrgica continuarán usándolo solamente durante un ciclo. v. La caja del medicamento incluirá una tarjeta para informar a las pacientes de la necesidad de controles hepáticos y de la necesidad de contactar con su médico en caso de presentar síntomas de daño hepático (tales como cansancio, piel amarillenta, orina oscura, náuseas y vómitos). El médico deberá informar a la paciente acerca de estos síntomas. vi. Se llevarán a cabo estudios para determinar los efectos hepáticos de ESMYA y si las medidas tomadas minimizan los riesgos de manera efectiva. *Es posible que ESMYA haya contribuido en 8 casos de daño hepático grave,. Se estima que hasta la fecha, han recibido tratamiento con ESMYA alrededor de 765.000 pacientes. EMA, Agencia Europea de Medicamentos; CHMP, Comité de Medicamentos de Uso Humano Recomendaciones del PRAC y aceptación del CHMP/ Decisión CE
- 29. Implicaciones Clínicas El acetato de ulipristal está indicado para el tratamiento intermitente repetido de los síntomas moderados a graves de los miomas uterinos en mujeres adultas en edad fértil que no son candidatas a cirugía. El acetato de ulipristal está indicado para el tratamiento preoperatorio, durante un período de tratamiento, de los síntomas de moderados a graves de miomas uterinos en mujeres adultas en edad fértil.
- 31. Mercedes Andeyro PREOPERATORIO - Los obje7vos del tratamiento preoperatorio son: - corregir la anemia - facilitar la cirugía u7lizando vías menos agresivas - reducir el 7empo quirúrgico - ambulatorización de los procedimientos - manejo de las listas de espera 1 ciclo FAVORECE LA MIOMECTOMÍA HISTEROSCÓPICA IDEAL
- 32. Mercedes Andeyro REPETIDO INTERMITENTE El acetato de ulipristal está indicado para el tratamiento intermitente repeTdo de los síntomas moderados a graves de los miomas uterinos en mujeres adultas en edad fér7l que no son candidatas a cirugía. Gravedad de los síntomas Infertidad relacionada con los miomas Volumen y ubicación de los miomas Edad Deseo de preservar el útero Deseo de preservar la fertilidad ¿Qué tratamiento?
- 33. Mercedes Andeyro REPETIDO INTERMITENTE Gravedad de los síntomas Infertidad relacionada con los miomas Volumen y ubicación de los miomas Edad Deseo de preservar el útero Deseo de preservar la fertilidad ¿Qué tratamiento? Alto%riesgo%quirúrgico% Momento%adecuado%para%cirugía% Mioma%6po%3%previo%a%TRA% Preservación%fer6lidad% Desean%evitar%cirugía% Desean%conservar%útero% VALORAR&RIESGO/BENEFICIO& &y&costes& PERIMENOPÁUSICAS- Pacientes no candidatas a cirugía: cuando el riesgo de la cirugía supera el beneficio o cuando la paciente no desea o quirúrgico
- 34. Mercedes Andeyro ¿Por qué planteo tratamiento con Acetato de Ulipristal? RIESGOS DILI • Infrecuente • Medidas protección BENEFICIOS • Control sangrado rápido y mantenido • Amenorrea • Reducción significativa volumen • Mejoría del dolor y de la Calidad de Vida • Control sangrado / reducción volumen se mantienen en períodos sin tratamiento (3m) • Eficacia acumulada con el uso repetido EFICACIA
- 35. Mercedes Andeyro BENEFICIOS del AUP…¿en qué pacientes? BENEFICIOS - Sangrado con anemia previo a la cirugía - Miomectomía histeroscópica - Desean preservar útero - Perimenopáusicas - Planificar los deseos gestacionales - Riesgos quirúrgicos - Esterilidad miomas - Sangrado agudo en urgencias por miomas
- 38. Mercedes Andeyro Esquema de tratamiento Esmya y realización de pruebas analíticas de función hepática Pruebas de función hepática • Si durante el tratamiento una paciente muestra signos o síntomas compatibles con daño hepático (fatiga, astenia, náuseas, vómitos, dolor en el hipocondrio derecho, anorexia, ictericia), se debe interrumpir el tratamiento y evaluar a la paciente de forma inmediata, y se deben realizar pruebas de la función hepática. • Las pacientes que hayan desarrollado niveles de transaminasas (ALT o AST) > 3 veces el LSN durante el tratamiento deben interrumpir el tratamiento y ser controladas de cerca.
- 39. LOS BENEFICIOS DE ESMYA SUPERAN SUS RIESGOS
- 41. Mercedes Andeyro