Acondroplasia

Resumen “ACONDROPLASIA” Realizado por Gustavo Delgado López, Universidad de Caldas. 2016.
ACONDROPLASIA
I. HISTORIA
Se encontró esqueletos acondroplasicos de 7000 y 3000 años de antigüedad en
Inglaterra y Estados Unidos. Fue descrita por Jules J. Parrot en 1878 y Pierre
Marie en 1900 completo su descripcion. Acondroplasia Proviene del griego a =
sin; chondro = cartílago; plasia = crecimiento o desarrollo. Aunque las personas
que padecen de esta anomalía genética si poseen cartílago, Este término se
utilizó inicialmente para describir todas las personas con trastornos de enanismo
corto con extremidades. Debido a que la acondroplasia es tan común en
comparación con otros procesos de estatura pequeña, el t érmino 'enano' se
utilizó anteriormente con mayor frecuencia para referirse a una persona con
acondroplasia
 En la década de los 90 dos grupos descubrieron el gen responsable (Rousseau 1994; Shiang 1994).
II. ¿QUÉ ES LA ACONDROPLASIA?
La Acondroplasia es un trastorno genético del crecimiento óseo de herencia autosómica dominante. Su incidencia
es de 1: 26,000 -1: 28,000 nacimientos por año, este trastorno es causado por una mutación en el gen que codifica
al receptor tipo 3 del factor de crecimiento del fibroblasto (FGFR3) en el cromosoma 4, el cual se expresa en los
condrocitos de la placa de crecimiento de los huesos; de esta manera afecta la osificación endocondral. En 80%
de los pacientes la enfermedad resulta de una manifestación de novo. Los individuos afectados tienen brazos y
piernas cortos, una cabeza grande, y rasgos faciales característicos con abombamiento frontal y retrusión del
tercio medio facial (anteriormente conocida como hipoplasia del tercio medio facial). La inteligencia y la duración
de la vida son por lo general cerca de lo normal, aunque la compresión unión craneocervical aumenta el riesgo
de muerte en la infancia. Es la causa más común de Enanismo (baja estatura desproporcionada).
III. MUTACIÓN
La acondroplasia es causada, en el 97% de los casos, por una mutación puntual debida a la sustitución de la Glicina
380 por Arginina en el fragmento transmembranal del receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR3),
aun cuando una mutación menos frecuente que también causa la acondroplasia es la sustitución de la Glicina 375
por Cisteína
 El Gen FGFR3 es el único gen en el que se conocen las mutaciones para causar la acondroplasia.

IV. MUTACIÓN DEL NOVÓ
80% de los pacientes resulta de una manifestación de Novo (mutación del Novo). mutaciones nuevas, originadas
en uno de los progenitores. (no se relaciona con la herencia de los abuelos y ancestros.
Gene Chromosome
Locus
Protein Locus Specific HGMD
FGFR3 4p16.3 Fibroblast growth
factor receptor 3
FGFR3 @ LOVD FGFR3
DNA Nucleotide Change Protein Amino Acid Change Reference Sequences
c.1138G>A
c.1138G>C
p.Gly380Arg NM_000142.4
NP_000133.1
p.Gly375Cys
Guanina
Adenina (98%)
Citocina (2%)
Sustitución de una arginina por una glicina en la posición
380 de la proteína, Rara mutación que da lugar a una
sustitución de la glicina 375 por una cisteína.
Nucleótido
1138
1138
nucleótido
1138

V. FGFR3 ‘Fibroblast Growth Factor Receptor 3’
FGFR3 pertenece a una familia de receptores estructuralmente
relacionados de quinasas dependientes de tirosina, y codificadas
por cuatro genes diferentes que originan múltiples variantes del
receptor.
VI. CAUSA DE LA ENFERMEDAD
El resultado de la mutación es una elevada actividad en las
señales producidas por el receptor, originando una placa de
crecimiento defectuosa, en la cual las células no mantienen su
patrón organizado y, finalmente, no completan el proceso de
diferenciación, lo que causa un bloqueo en el crecimiento de los
huesos.
(La mutación p.Gly380Arg resultante en la acondroplasia provoca la
activación constitutiva de FGFR3, que es, a través de su inhibición de la
proliferación de condrocitos y la diferenciación, un regulador negativo del
crecimiento)
VII. HERENCIA Y PENETRANCIA
 Se hereda de forma autosómica dominante.
 Alrededor del 80% de los individuos con acondroplasia tienen padres con estatura media y tienen
acondroplasia como el resultado de una mutación de novo. (en algunos casos favorecida por la edad del
padre).
 Persona con acondroplasia que tiene una pareja reproductiva con estatura promedio tiene un riesgo del 50%
en cada embarazo de tener un niño con acondroplasia.
 Cuando ambos padres tienen la enfermedad, el riesgo a su descendencia de tener estatura media es del
25%; de tener acondroplasia, 50%; y de tener acondroplasia homocigótica (una condición letal), 25%.
 La penetrancia (Genética) es 100%, lo que significa que todas las personas que tienen una sola copia de una
de las mutaciones de FGFR3 que dan lugar a la acondroplasia tienen las manifestaciones clínicas de la
enfermedad.
Las Mutaciones del FGFR3
Autosómica Dominante
Mutación del Novo
Causan la activación del
FGFR3 con independencia
del ligando.
Inhibe de forma inapropiada la
proliferación de condrocitos en la
placa de crecimiento
lo que conduce a un
acortamiento de los
huesos largos y a una
diferenciación
anómala de los
demás
Originan la Acondroplasia

VIII. ACONDROPLASIA HOMOCIGOTA
La Acondroplasia homocigótica, causada por la presencia de dos alelos mutantes en el nucleótido 1138 de FGFR3,
es un trastorno grave con los cambios radiológicos cualitativamente diferentes de los de la acondroplasia.
Resultados de muerte temprana debido a insuficiencia respiratoria. Causado por el pequeño déficit neurológico
y la estenosis cervicomedula.
IX. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
 Baja estatura causada por el acortamiento de las extremidades (rizomélico).
 Facies característica con abombamiento frontal y retrusión del tercio medio facial.
 Lordosis lumbar exagerada
 Limitación de la extensión del codo y la rotación.
 Genu varo, braquidactilia, y el aspecto de las Manos el Tridente
 La altura media de adultos para los hombres con acondroplasia es de 131 ± 5,6 cm Y en mujeres, 124 ± 5,9
cm.
 Hipotonía Muscular
 La inteligencia es normal a menos que se producen hidrocefalia u otras complicaciones del sistema nervioso
central.
Homocigoto Dominante
(AA)
Causa la Enfermedad,
Forma Letal
Heterocigoto
(Aa)
Causa la Enfermedad,
(Forma Común de la Enf)
Homocigoto Recesivo
(aa)
No Causa la
Enfermedad, Individuo
no Portador

 La apnea obstructiva del sueño, común tanto en niños mayores y
adultos
 Macrocefalia, disfunción del oído medio
 Arqueamiento de las extremidades inferiores es muy común en las
personas con acondroplasia
 La cifosis en la unión toracolumbar está presente en el 90% -
95% de los niños con acondroplasia
 La queja médica más común en la edad adulta es la estenosis espinal
(sintomática implica) L1-L4
X. COMPLICACIONES MÁS FRECUENTES DE LA ACONDROPLASIA
 Compresión Cérvico-Medular Brusca
 Compresión Cérvico-Medular Tardía
 Disfunción Respiratoria (se presentan en 10 a 85% de las personas con acondroplasiaI).
 Manifestaciones Neurológicas (se identifican en 50% de los pacientes con AC)
 Problemas ortopédicos (la presencia de cifosis rígida fue de 58%);
 Obesidad (La presencia de obesidad en pacientes con acondroplasia es de 16%)
Compresión Cérvico-Medular Brusca Caracterizada por una pará lisis flácida con abolición
absoluta de los reflejos, hipotonía muscular,
anestesia total hasta el nivel de la lesión, trastornos
esfinterianos y fenómenos tróficos de aparición
precoz.

Compresión Cérvico-Medular Tardía dolores de distribución radicular según el segmento
afectado; posteriormente, aparecen los trastornos
más característicos: arreflexia, atrofia y flacidez en
los segmentos afectados y espasticidad por debajo,
retención de orina e incontinencia. El líquido
cefalorraquídeo puede demostrar disociación
albúmino-citológica. (Los pacientes con lesiones
medulares altas de las vértebras C1 a C3 son siempre
dependientes, tanto en su mecánica ventilatoria como
en el manejo de sus secreciones.)
Disfunción Respiratoria se presentan en 10 a 85% de las personas con
acondroplasia. Las manifestaciones incluyen apnea,
taquipnea, ronquido excesivo, cor pulmonale, entre
otras. Estos síntomas pueden resultar de problemas
por la obstrucción de vías respiratorias, la compresión
neurológica o una combinación de factores.
Manifestaciones Neurológicas Los síntomas pueden ser sutiles y no específicos,
incluso en los casos de compresión severa. Los bebés
pueden sufrir hipotonía, problemas para la
alimentación y en el control del sostén cefálico.
Debido a la hipotonía y al retraso motor, es
importante determinar cuándo estos signos pueden
indicar compresión cérvico-medular.
Obesidad esta condición aumenta la morbilidad en los pacientes
con estenosis lumbar debido al aumento de
complicaciones cardiovasculares y en las lesiones
articulares (rodillas).
XI. DIAGNÓSTICO CLÍNICO
Tanto las características clínicas y radiológicas de la acondroplasia se han definido bien, aunque no se han
publicado algoritmos diagnósticos formales. Las características clínicas de la acondroplasia se incluyen los
siguientes:
• Baja estatura
• Rizomélico (proximal) el acortamiento de los brazos y las piernas con
piel redundante se pliega en las extremidades
• Limitación de la extensión del codo
• Dedos cortos
• Configuración de las manos en Tridente
• Genu varo (piernas arqueadas)
• Cifosis toracolumbar en la infancia
• Lordosis lumbar exagerada, que se desarrolla cuando comienza a
caminar

• Cabeza grande con abombamiento frontal
• Retrusión del tercio medio facial y el puente nasal deprimido
XII. DIAGNOSTICO RADIOLÓGICO
 Huesos Tubulares gruesos y cortos
 Estrechamiento de la distancia intertpedicular de la espina
caudal
 Ileon redondeado y acetábulo hotizontal
 Muesca sacroisquiatica estrecha
 Radiolucencia femoral proximal
 Cambios metafisiarios leves generalizados
XIII. ESTUDIO GENÉTICO MOLECULAR
Estos métodos deben utilizarse sólo cuando la sospecha de
acondroplasia por motivos clínicos y radiográficos es alta y no se encuentran las dos mutaciones comunes. Por lo
general, el análisis de secuencias de los exones seleccionados está diseñado para detectar las pocas mutaciones
reportadas se sabe que causan la acondroplasia. Análisis de secuencias de la región codificante entera detecta
estas mutaciones conocidas y también tiene el potencial de detectar nuevas variantes de secuencia, cuyo
significado clínico puede ser desconocido.
XIV. PARA CONFIRMAR / ESTABLECER EL DIAGNÓSTICO EN UN INDIVIDUO AFECTADO.
Un individuo con hallazgos clínicos y radiográficos típicos de la acondroplasia generalmente no necesita la
confirmación molecular del diagnóstico. En aquellos en los que existe alguna duda:
 Análisis de las dos mutaciones comunes.
 El análisis de secuencias se puede realizar cuando la sospecha de acondroplasia por motivos clínicos y
radiográficos es el análisis de alta y específica de mutación de las dos mutaciones comunes es negativo.
Gen Método de prueba Mutaciones detectadas Frecuencia de
detección de la
mutación por el
Método de Ensayo
FGFR3 Análisis de la mutación c.1138G>A (p.Gly380Arg) ~98%
c.1138G>C (p.Gly380Arg) ~1%
Análisis de secuencias de
los exones seleccionados
Análisis de secuencias de
los exones seleccionados
Incluye las dos
mutaciones detectadas
por Análisis de la
mutación
Secuencia de análisis secuencia variantes en el
gen
>99%

 El diagnóstico prenatal y diagnóstico genético preimplantacional (DGP) para los embarazos de alto riesgo
requieren identificación previa de la mutación causante de la enfermedad en la familia.
XV. DIAGNOSTICO EN EMBARAZO
 Rutina ecografía prenatal: puede identificar las extremidades fetales cortas y plantear la posibilidad de
acondroplasia en un feto.
 Ecografía 3D: en los embarazos de gestación de 16 a 28 semanas para mejorar la apreciación de los rasgos
faciales y las proporciones relativas del esqueleto apendicular y las extremidades.
 ADN extraído de células fetales obtenidas por amniocentesis puede ser analizado en busca de mutaciones
FGFR3 si se sospecha la acondroplasia. La evidencia preliminar sugiere que el diagnóstico también puede ser
posible mediante la detección de la mutación de FGFR3 en el ADN fetal en el suero materno.
XVI. TRATAMIENTO
No existe un tratamiento específico para la acondroplastia. Se deben tratar las anomalías
subyacentes, como la estenosis raquídea y la compresión de la médula espinal, cuando causan
problemas.
Un tratamiento alternativo es el alargamiento óseo (30-35 cm).
Prenatal
Bajo riesgo
(progenitores con
estatura normal)
Medición de miembros
por ultrasonido o
ecografia (26 sem)
Presencia de
polihidramnios
Alto riesgo
(progenitores
acondroplásicos)
Estudio ADN del feto a
partir de vellosidades
coriónicas (10-12 sem)
Amniocentesis (16-18
sem)
Postnatal
Examen físico
Macrocefalia (a
veces acompañado
de hidrocefalia)
Manos en tridente
Miembros cortos
Radiografía
Epífisis de huesos
largos (placa
metafisiaria)

 Baja estatura: terapia de hormona de crecimiento (GH) posible tratamiento para la baja estatura de la
acondroplasia.
 El alargamiento de extremidades extendido el uso de diversas técnicas sigue siendo una opción para algunos
 Obesidad: Medidas para evitar la obesidad debe comenzar en la primera infancia.
 La hidrocefalia: Si surge aumento de la presión intracraneal, es necesaria la derivación mediante una cirugía
por un neurocirujano.
 Constricción unión craneocervical: Si hay una clara indicación de la compresión sintomática, de urgencia a un
neurocirujano pediátrico para la cirugía de descompresión debe iniciarse
 La disfunción del oído medio: manejo rutinario de las infecciones frecuentes del oído medio
 Apnea obstructiva del sueño: El tratamiento puede incluir lo siguiente:
1. Adenoamigdalectomía
2. Reducción de peso
3. Presión positiva continua en la vía aérea
4. Traqueotomía para casos extremos
 Deformidad en varo: Presencia de inclinación progresiva, sintomática debe impulsar la derivación a un
ortopedista
 La cifosis: Un protocolo para ayudar a prevenir el desarrollo de una cifosis angular fija está disponible
 Grupos de Apoyo – Vivencia Normal
Si una cifosis severa persiste, cirugía de la columna puede ser necesario para evitar complicaciones neurológicas.
XVII. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Las afecciones que pueden confundirse con acondroplasia se incluyen los siguientes:
 Hypocondroplasia o Hipocondroplasia (también por lo general causada por mutaciones en FGFR3).
 Thanatophoric displasia (DisplasiaTanatofórica)
 Cartilage-hair hipoplasia (Hipoplasia cartílago-cabello)
 Pseudoachondroplasia (Pseudoacondroplasia)
Si bien se reconocen más de 100 displasias esqueléticas que causan baja estatura, muchos son extremadamente
raros; y prácticamente todos tienen características clínicas y radiológicas que distinguen fácilmente desde la
acondroplasia.
XVIII. CASO CLÍNICO
Se trata de un paciente femenino de 5 años de edad con diagnóstico de acondroplasia, desnutrición crónica,
vesicostomía por vejiga neurogénica e hipertensión arterial pulmonar (HAP). Ingresó a este centro hospitalario
con el diagnóstico de enfermedad tipo influenza (ETI). Durante su ingreso presentó clonus, hiperreflexia y

dificultad para poder sentarse por sí misma. Al quinto día de tratamiento
presentó apnea y paro respiratorio, por lo que ameritó intubación
orotraqueal; se intentó extubarla en varias ocasiones sin resultados
satisfactorios debido a la ausencia de un esfuerzo respiratorio adecuado,
por lo que se le realizó la traqueostomía. Por la presencia de clonus,
hiperreflexia y disminución del tono y fuerza de sus extremidades, se le
realizaron tomografía de cráneo (TC) e imagen de resonancia magnética
(IRM) cérvico-medular; se encontró la compresión del canal cérvico-
medular, por lo que se sometió a la descompresión quirúrgica de la misma.
Mejoraron, levemente, el movimiento y la sensibilidad de las
extremidades; sin embargo, debido a la intubación prolongada y a la
compresión medular crónica, no presentó automatismo respiratorio
adecuado y ameritó soporte ventilatorio.
XIX. DISCUSIÓN
La paciente presentó complicaciones neurológicas como la abolición
absoluta de los reflejos, hipotonía muscular, pérdida de la sensibilidad a nivel de la lesión, relajación de esfínteres
y fase tardía con reaparición de los reflejos profundos abolidos y aparición de hiperreflexia. El signo de Babinski
positivo, acompañado de clonus persistiendo la parálisis y los trastornos tróficos de aparición precoz. Debido a la
gran disfunción respiratoria por la afectación de las vértebras C1-C3 ameritó soporte ventilatorio. Las
complicaciones respiratorias por el mal manejo de secreciones contribuyeron a la compresión de las
motoneuronas inferiores que inervan el diafragma, acompañadas de la falta de respuesta de los músculos
respiratorios, los cuales se volvieron débiles e ineficaces. La decisión de la intervención quirúrgica se tomó
inmediatamente al presentarse estas complicaciones. Los estudios de imagen (TC e IRM cráneo-cervical)
contribuyeron para llevar a cabo la intervención. De no haber realizado este procedimiento quirúrgico, la apnea
central presente pudo haber ocasionado la muerte súbita de la paciente. Se le realizó la cirugía de descompresión
quirúrgica pero, debido al tiempo prolongado de la compresión medular, su mejoría clínica no fue total, por lo
que se tuvo que recurrir al soporte con ventilación mecánica asistida. El pronóstico fue reservado debido al riesgo
de una nueva compresión medular posterior, lo que dificultaría la vida del paciente y la recuperación total de su
función muscular.
XX. PRONOSTICO DE LOS PACIENTES CON ACONDROPLASIA
Algunos pacientes presentan mejoría espontánea de la función
motora y del desarrollo neurológico durante los 2-3 años
posteriores a la descompresión quirúrgica. Sin embargo, el
estrechamiento permanente de la médula puede persistir
después de la descompresión quirúrgica. Otros pacientes
presentan compresión severa de la articulación cérvico-medular
sin signos ni síntomas. Es importante realizar un adecuado
seguimiento multidisciplinario, tanto médico como psicológico,
ya que, aparte de las complicaciones de la enfermedad, estos
pacientes presentan una baja autoestima y menor calidad de
vida.

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