Inmunomodulación del sistema nervioso central en meningitis bacteriana

1. INMUNOMODULACIÓN DEL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL EN MENINGITIS
BACTERIANA.
DR. MAURICIO JAVIER ARRAYA CABEZAS.
ESPECIALISTA EN INMUNOLOGÍA CLÍNICA.

2. INMUNOMODULACIÓN:
 Abordaje terapéutico.
 Se interviene en procesos de autorregulación del S.I.
 Aumento o disminución de mediadores inmunológicos:

3. MENINGITIS / DATOS RELEVANTES:
 Única herramienta efectiva en la actualidad  Antibioticoterapia.
 Antes de la era antibiótica  Mortalidad 100%.
 En la actualidad  Mortalidad 5 – 10% / Secuelas 5 – 40%.
Depende de edad y patogenicidad.
 Cambios en evolución natural Vacunación:
Meningococo / Neumococo / H. influenzae / Estreptococo del grupo B.

4. PATOGÉNESIS DE LA MENINGITIS BACTERIANA:
Nivel de Bacteriemia  103
/mL
(DIEZTMAN)
Inmunidad celular y humoral.
Trofismo / BHE / Microglia.

5. 1ER PASO  DESESTRUCTURACIÓNY TRANSLOCACIÓN BHE:
 1. Destrucción de células endoteliales:
 Neumolisina  Neumococo.
 2. Destrucción de uniones intercelulares (TIGHT JUNCTION)
 Paso transversal.
 3.Transcitosis:
 E coli  K1 (IbeA – OmpA).

7. PASO POR LA BHE / MODELO E. COLI K1:

12. ACTIVACIÓN DE CASCADA DE CITOCINAS:

13. CEREBROSPINAL-FLUID CYTOKINE AND CHEMOKINE PROFILE IN PATIENTS
WITH PNEUMOCOCCAL AND MENINGOCOCCAL MENINGITIS (BMC
INFECTIOUS DISEASES) - 17 JULY 2013. (LEONAM G COUTINHO)
CC C C C CC C CC

14. OBJETIVOS POTENCIALES DE
INMUNOMODULACIÓN:
 1. Neutralización de Toxinas bacterianas.
 2. Reprogramación de respuesta inflamatoria.
 3. Inhibición de Atracción / Activación / Adhesión leucocitaria.
 4. Inhibición de formación de especies reactivas de O2.
 Definiciones de importancia:
Tratamiento directo  Antibioticoterapia.
Inmunomodulación  Adyuvante.

15. 1. NEUTRALIZACIÓN DE TOXINAS BACTERIANAS:
 Evolución clínica depende  [Bacteriana] / [Toxinas] (LCR).
 LCR  NO tiene inmunoglobulinas / ni linfocitos.
 La proliferación bacteriana es inevitable.
 Al proliferan liberan: LPS / Peptidoglicano / Ac.Teicoico.
 Generando respuesta inflamatoria “INTENSA”.
 Destrucción Bacteriana / ATB  Efecto Jarisch – Herxheimer.

16. NEUTRALIZACIÓN DE TOXINAS BACTERIANAS:

19. NEUTRALIZACIÓN DE TOXINAS BACTERIANAS:
 Hasta la fecha presente no existen agentes que neutralicen a G+ y G-.
 Ensayos clínicos:
 Neutralizantes: Bleomicina / Fragmentos recombinantes de proteína de
incremento de permeabilidad (rBIP)  Solo en modelos animales.
 Neumococo (Neumolisina / Toxina formadora de poros).
 Estreptococo del Grupo B  Hemolisina.

20. 2. REPROGRAMACIÓN DE LA RESPUESTA
INMUNITARIA:

23. MULTIPLE CEREBRAL SINUS THROMBOSES COMPLICATING
MENINGOCOCCAL MENINGITIS:A PEDIATRIC CASE REPORT
ELENA BOZZOLA BMC PEDIATRICS “BMC SERIES”

24. 3. INHIBICIÓN DE PLEOCITOSIS:
Fucoidan:

25. Ag

26. 4. INHIBICIÓN DE ESPECIES REACTIVAS DE O2 / NO:

27. INHIBICIÓN DE ESPECIES REACTIVAS DE O2 / NO:

28. QUE INMUNOMODULADOR DEBEMOS USAR?
Dexametasona 1. Glucocorticoide de acción prolongada.
2. Efecto puramente antiinflamatorio.
3. Múltiples indicaciones  Perfil de seguridad.
4. Buena absorción en barreras lipídicas.
5. Buen paso por la BHE.
6. Inhibición de la síntesis de IL-1B/TNF.
Dosis adultos  10 mg c/6Hr (2-3 días).
Pediátrica  0,4mg/Kg c/12 Hr (3-4días).
0,4 – 1,5 mg/kg.
Ojo: Malaria Cerebral / Trauma / Hemorragia
intracraneal.

31. DATOS RELEVANTES DEL META-ANÁLISIS:
 2029 pacientes  833 < 15 años de edad.
 Se confirmoVIH 580 (28,6%).
 Meningitis bacteriana confirmada en 1639 (80.8%).
 1019 (50,2%) recibieron Dexametasona y 1010 (49,8%) placebo.
 < 15 años: 415 Dexametasona / 418 placebo.

32. DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO:
 Estudio Microbiológico del LCR.
 Las causas más frecuentes según estudio y mortalidad (placebo):
 1. Europeo  N. meningitidis (38%) / M = 15%.
 2. Malawi (niños)  S. pneumoniae (40%) / M = 31%.
 3. Malawi (adultos)  S. pneumoniae (59%) / M = 53%.
 4. Vietnam  Streptococcus suis (32%) / M = 53%.
 5. Sur América  H. influenzae / M = 16%

38.  La Dexametasona como coadyuvante en el tratamiento de la meningitis
bacteriana NO PARECE reducir la mortalidad ni las complicaciones
neurológicas. No pareció existir efectos significativos en los grupos
establecidos. Por lo tanto los beneficios de la Dexametasona aún son
inciertos.
HETEROGENEIDAD

40. CEREBROSPINAL-FLUID CYTOKINE AND CHEMOKINE PROFILE IN PATIENTS
WITH PNEUMOCOCCAL AND MENINGOCOCCAL MENINGITIS (BMC
INFECTIOUS DISEASES) - 17 JULY 2013. (LEONAM G COUTINHO)

41. CEREBROSPINAL-FLUID CYTOKINE AND CHEMOKINE PROFILE IN PATIENTS
WITH PNEUMOCOCCAL AND MENINGOCOCCAL MENINGITIS (BMC
INFECTIOUS DISEASES) - 17 JULY 2013.
> 48 Hr.

42. CEREBROSPINAL-FLUID CYTOKINE AND CHEMOKINE PROFILE IN PATIENTS
WITH PNEUMOCOCCAL AND MENINGOCOCCAL MENINGITIS (BMC
INFECTIOUS DISEASES) - 17 JULY 2013.
> 72 Hr.

43. QUE FALTO ANALIZAR EN EL META-ANÁLISIS:
 EL principal limitante  Heterogeneidad del estudio.
 El meta-análisis solo utilizaba dosis de 10 mg (fijas).
 No se tomaron en cuenta [Citocinas en el LCR].
 No se tomaron en cuenta diferencias entre perfil deliberación de
citocinas en LCR de cada uno de los microorganismos.
 Cuando se trabaja con inmunomoduladores, si bien el objetivo del uso
es evitar la inflamación, se deben comprobar las concentraciones de las
citocinas, quimiocinas TARGET.

45. FASES EVOLUTIVAS:

46. RECOMENDACIONES DE USO DE DEXAMETASONA:
 1. Utilizarlas en meningitis bacterianas (S. pneumoniae).
 2. Realizar en estudio inmunológico basal (IgG, y subclases, Poblaciones
linfocitarias, y complemento) y no olvidar BIOQ.
 3. En lo posible, si el laboratorio de inmunología del hospital presenta la
cartera de servicios  IFN-gamma / IL-1 / TNF.
 4. Casos en los que existe evidencia de intensa reacción inflamatoria 
valorar el aumento de dosis.
 5.Valorar siempre que sea posible PCR / comparación con el número de
leucocitos en LCR.

47. CONCLUSIONES:
 Meningitis daño ulterior  citocinas / y reactantes de fase aguda.
 Su respuesta inflamatoria es óptima pero determinante del daño
neuronal.
 Esta respuesta puede ser inmunomodulada con Dexametasona.
 Existen otros inmunomoduladores pero en la actualidad todos están en
etapas de experimentación.
 Si bien existen datos contradictorios sobre el uso de corticoides en
meningitis bacteriana, esta sigue siendo una herramienta a ser tomada en
cuenta siempre y cuando se tengan protocolos de actuación
consensuados y experiencia clínica en su uso.

49. MUCHAS GRACIAS: