Tiosulfato de sodio como otoprotector posterior al uso de cisplatino

1. TORRONTEGUI ZAZUETA LUIS ALEJANDRO R1 ORL

2. Introducción
 -El hepatoblastoma es un cáncer hepático primario raro, con una incidencia de 0.13 por
cada 100,000 habitantes.
 Puede categorizarse como de riesgo estándar o alto riesgo acorde a sus niveles de alfa-
fetoproteína acorde a los resultados de la PRETEXT (Pretreatment Extent of Disease).

3. Introducción
 La combinación de cisplatino como terapia y cirugía es el estándar de tratamiento para
niños con enfermedad de riesgo estándar con buenas tasas de supervivencia a largo
plazo.
 Sin embargo, la pérdida auditiva constituye un efecto secundario serio y permanente del
cisplatino.
 Incluso una hipoacusia leve puede afectar severamente el aprendizaje y la calidad de
vida en niños pequeños.

4. • Las consonantes claves se escuchan en altas frecuencias (4kHz – 8kHz)
• Se utiliza la escala gradual de Brock para distinguir las hipoacusias, definidas como
mínima, leve, moderada, marcada o severa (0-4).
• Más del 60% de los niños en quienes los niveles de audición fueron supervisados
tuvieron hipoacusia Brock 1 o mayor, afectando las frecuencias de 8kHz hacia abajo.
Introducción

5. Introducción
• Estudios no clínicos y de fase inicial 1-2 han indicado que el tiosulfato de sodio tiene
un potencial otoprotectivo, con máxima eficacia cuando este se administra 4 a 8
horas posterior al cisplatino.
• La farmacocinética determinó que 6 horas es un tiempo seguro para la
administración retrasada de tiosulfato de sodio para evitar protección del tumor.

6. Introducción
• Los niños con hepatoblastoma de riesgo estándar representan un grupo apropiado
para este estudio.
• El estudio de fase 3, SIOPEL 6, fue diseñado para determinar si la aplicación de
tiosulfato de sodio retrasado ayuda a reducir la hipoacusia causada por cisplatino.

7. Material y métodos - Población
• Ensayo clínico, internacional, cooperativo, prospectivo, aleatorizado en un
periodo de 7 años
Criterios
de
Inclusión
Hepatoblastoma
de riesgo
estándar
Sin
tratamiento
previo
Edad <18 años
Filtración
glomerular <75%
del límite bajo
normal para la
edad al momento
del diagnostico =
exclusión

8. Evaluación del tumor previo a tratamiento
• El diagnóstico de extensión intrahepática del tumor se obtuvo mediante ultrasonido así
como tomografía computarizada o resonancia magnética contrastada.
• Se categorizó el grado del tumor por el sistema PRETEXT (I-IV)
• Aquellos niños con PRETEXT I,II o III sin evidencia de enfermedad extrahepática
fueron elegidos.

9. Diseño de estudio, recolección de datos y anáisis
• Fue diseñado con ensayos previos por los primeros 2 autores y el último autor (SIOPEL)
• Fue necesario el diagnóstico de hepatoblastoma basado en pruebas histológicas,
imagen y alfa-fetoproteína elevada, previo a una aleatorización en grupos cisplatino o
grupo cisplatino tiosulfato de sodio.

10. Diseño de estudio y administración del tratamiento
• El cisplatino fue administrado a dosis de 80mg por m2 de superficie corporal en una
infusión intravenosa continua por 6 horas (4 ciclos preoperatorios y 2
postoperatorios) en intervalos de 14 días.
• La respuesta tumoral fue valorada posterior a 2 y 4 cursos de terapia.

11. Diseño de estudio y administración del tratamiento
• Tiosulfato de sodio a dosis de 20g por m2 administrado por vía intravenosa, durante
15 minutos y 6 horas después de finalizada la infusión de cisplatino.
• La cirugía radical se intentó posterior a 4 ciclos o, si el tumor se consideraba
irresecable, se posponía hasta el final del tratamiento.
• Los datos se recolectaron mediante una forma de investigación clínica electrónica a
través de la red y monitorizado por los autores en colaboración con Consorzio
Interuniversitario (CINECA)

12. Diseño de estudio y administración del tratamiento
• Los efectos adversos se documentaron de acuerdo al National Cancer Institute
Common Terminology Criteria for Adverse Eventres, versión 3.0.
• Los efectos adversos severos se definieron de acuerdo a las guías de buena práctica
clínica.

13. Evaluación
• Evaluación audiológica mediante audiometría de tonos puros se realizaron antes y
durante el tratamiento al ser posibles y en todos los niños vivos de 3.5 años o más.
• Las audiometrías fueron categorizadas con la escala de Brock.
• Brock 0 – audición <40dB en todas las frecuencias
• Brock 1 –audición >40dB en frecuencia de 8kHz
• Brock 2 –audición >40dB en frecuencia de 4kHz
• Brock 3 –audición >40dB en frecuencia de 2kHz
• Brock 4 –audición >40dB en frecuencia de 1kHz

14. Análisis de eficacia
• El punto de eficacia primario fue el umbral de audición absoluto, medido por
audiometría pura.
• Los puntos de eficacia secundarios fueron la respuesta a quimioterapia pre-
operatoria, resección completa, supervivencia, efectos tóxicos, función renal a
largo plazo y fiabilidad de la revisión audiológica central.

15. • Criterios de respuesta:
• Respuesta completa – sin evidencia de enfermedad y alfa-fetoproteína normal
• Respuesta parcial – cualquier nivel de reducción de tumor y disminución de >1
percentila de alfa-fetoproteína original
• Enfermedad estable – sin cambio de volumen tumoral, reducción <1 percentila
de alfa-fetoproteína
• Enfermedad progesiva – Incremento del tumor >1 dimensiones o incremento de
la alfa-fetoproteína
Análisis de eficacia

16. • Hepatectomía total seguida de trasplante de hígado fue considerada como resección
completa y no como falla del tratamiento.
• La remoción tumoral con enfermedad microscópica residual confirmada por
histopatología pero no imagen, se consideró como resección completa.
• El estatus de la enfermedad fue determinada en la visita de final del tratamiento posterior
a la cirugía y quimioterapia.
Análisis de eficacia

17. Análisis estadístico
• El ensayo fue diseñado para tener un 80% de poder para detectar la diferencia
de 25% puntos en la tasa de punto de eficacia primario de hipoacusia de grado 1
o mayor (tasa del 60% de hipoacusia en el grupo de cisplatino comparado a tasa
del 35% en el grupo de cisplatino tiosulfato de sodio)
• Se utilizo la prueba de chi-cuadrada con una significancia al 5%.
• La evaluación final se realizó cuando todos los niños sobrevivientes alcanzaron
la edad de 3.5 años.

18. Resultados - Población

19. • La pérdida de audición ocurrió en 18 de 55 niños en el grupo de cisplatino-tiosulfato de
sodio, comparado con 29 de 46 en el grupo de cisplatino solo. P=0.002
Resultados - Población
• El riesgo relativo para la pérdida auditiva
en el tratamiento con cisplatino-tiosulfato
de sodio fue de 0.52= 48% menos riesgo.

20. • Un total de 6 niños fallecieron, 2 en el grupo de
cisplatino-tiosulfato de sodio y 4 en el grupo de sólo
cisplatino.
• La supervivencia a 3 años fue del 98% en los niños
con cisplatino-tiosulfato de sodio y del 92% en el
grupo de cisplatino solo.
Resultados – Evaluación de la eficacia

21. Resultados – Efectos adversos
• Hubo un total de 68 eventos
adversos severos reportados.
• 16 fueron reacciones adversas
severas, 8 fueron definidas como
posibles, probables o
definitivamente relacionadas al
tiosulfato de sodio.

22. Discusión
• La adición del tiosulfato de sodio al cisplatino resulto en un 48%
menor riesgo de hipoacusia.
• La hipoacusia de grado 1 o mayor ocurrió en 63% de niños
otoprotección, comparado con 33% de aquellos que sí la recibieron.
• No hubo diferencia significativa entre las tasas de periodos sin
eventos o supervivencia en ambos grupos.

23. Discusión

24. Conclusión
• 1) La administración de tiosulfato de sodio resulta en una incidencia menor
significativa en hipoacusia inducida por cisplatino, sin evidencia de protección
tumoral