Hipersensibilidad a anticonvulsivantes

Hipersensibilidad a
anticonvulsivantes
Profesor asesor: Dra. Med. Sandra Nora González Díaz
Dra. Janet Segura Guardián
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica
22-11-2023

Semanur Kuyucu, et. al, Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects, j allergy clin immunol pract month 2018
Introducción
La epilepsia es uno de los principales
problemas neurológicos tanto en países en
desarrollo como desarrollados
50 millones de personas padecen
epilepsia en todo el mundo
El tratamiento óptimo de la epilepsia
requiere reconocimiento adecuado del
tipo de crisis y el FAE con dosis segura y
bien tolerada
FAE: fármaco antiepiléptico
Fenobarbital
Ácido
valproico
Carbamazepina
Fenitoína
Los FAE convencionales aún se usan entre
todos los grupos de edad, pese a su alta
toxicidad y potencial de hipersensibilidad
Eficacia
Bajo costo
Dra. Segura
CRAIC Mty

Jamie T. Gilman and Michael Duchowny, Allergic Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs: Past, Present, and Future, Epilepsia, 39(Suppl. 7):Sl-S2, 1998.
Un poco de historia
Las RHS a antiepilépticos
se describe por primera
vez en 1934 por Silber
y Epstein
Se denominó “enfermedad del
nirvanol” según el nombre
alemán original del “sedante
nervioso” fenitoína.
Sin embargo, el reconocimiento
de estas RHS no impidió su uso
para una variedad de
trastornos clínicos
Descripción original: erupción
cutánea, fiebre, leucopenia,
eosinofilia en un grupo de
niños, con recuperación al
suspender el tratamiento.
• Psicosis
• Encefalitis
• Corea
• Epilepsia
Dra. Segura
CRAIC Mty

Epidemiologia
La prevalencia de uso de FAE´s
en población pediátrica osciló
entre 2.1 y 4.11 por 1000 niños
en la última década
Las reacciones adversas a medicamentos (RAM)
las experimentan entre 1/3 y más de la mitad
de los adultos y niños que reciben
tratamiento con FAE´s
Aunque en niños estas suelen ser más leves y
tolerables
La mayoría de los estudios
epidemiológicos y clínicos carece de
descripción clara y diferenciación entre
reacciones de tipo A y tipo B
Generalmente, no se realizan pruebas objetivas
in vivo o in vitro, por lo que la mayoría de las
reacciones etiquetadas como hipersensibilidad o
idiosincrasia no están realmente confirmadas
Dra. Segura
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Epidemiologia
Dibek Misirlioglu et. Al, Severe Cutaneous Adverse Drug Reactions in Pediatric Patients: A Multicenter Study, J ALLERGY CLIN IMMUNOL PRACT MONTH 2017
Estudio multicéntrico que evaluó las características
clínicas de los pacientes pediátricos con SCAR´s
Antibioticos
52%
FAE
31%
otros
17%
Medicamentos responsables de
SCAR´s
Antibioticos FAE otros
Dra. Segura
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Clasificación de los FAE´S
Los FAE se clasifican como aromáticos si contienen
al menos un anillo aromático en su estructura química:
Fenitoína
Lamotrigina
Primidona
Felbamato
Zonisamida
Oxcarbamazepina
Fenobarbital
Carbamazepina
FAE no aromáticos
Ácido valproico
Etosuximida
Gabapentina
Levetiracetam
Pregabalina
Topiramato
Clobazam
Vigabatrina
Dra. Segura
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Clasificación de los FAE´S
Los FAE´s aromáticos se asocian
2 a 5 veces más frecuente con
reacciones adversas en comparación
con los FAE de nueva generación y los
FAE no aromáticos
Perucca E. Antiepileptic drugs: evolution of our knowledge and changes in drug trials. Epileptic Disord. 2019 Aug 1;21(4):319-329. doi: 10.1684/epd.2019.1083. PMID: 31403463.
Dra. Segura
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Uso de los FAE´S
Kerry A. Mullan, et. Al, HLA-associated antiepileptic drug-induced cutaneous adverse reactions, HLA. 2019;93:417–435.
Carbamazepina Lamotrigina
Tratamiento de primera
línea para epilepsia
Uno de los trastornos
neurológicos más comunes,
afecta 3-4 % de la población
Fenitoína
Además de
prevención de
convulsiones es una
terapia estándar para
el estado epiléptico
Tratamiento del
trastorno afectivo
bipolar
*Carbapazepina:
Manejo de dolor
neuropático
1 de cada 10 nuevos
pacientes a los que se les
recetan estos, desarrollara
exantema maculopapular
DRESS 1 de cada 1,000
SSJ/NET 1 de 10,000
*Poblaciones de riesgo
Dra. Segura
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Asociación con HLA
HLA: Antígeno leucocitario humano
La función biológica del HLA es
presentar antígenos al receptor de
células T (TCR) y luego provocan una
respuesta inmune específica
dependiente de células T
Estudios farmacogenómicos
recientes demostraron fuertes
asociaciones genéticas entre
ciertos HLA y RHS inducidos
por FAE, especialmente
SCAR
RHS: reacciones de Hipersensibilidad
FAE: fármacos anti-epilepticos
IPooja Deshpande et. Al, mmunopharmacogenomics: mechanisms of HLA associated drug reactions, Clin Pharmacol Ther. 2021 September ; 110(3): 607–615.
Dra. Segura
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Asociación con HLA
HLA-B*15:02 SSJ-NET inducido por
carbamazepina
Poblaciones chinas
y sureste asiático
Se recomienda que los FAE aromáticos, incluidos CBZ, OXC y PHT, debe
evitarse en el portador HLA-B*15:02 en población china de la etnia Han
CBZ: carbamazepina
OXC: Oxcasrbamazepina
PHT: fenitoína
LTG: lamotrigina
HLA-A*31:01
Riesgo significativo
mayor de RHS
inducida por
carbamazepina
Poblaciones
Coreana, Japonesa
y Europea
Se cree que las moléculas MHC codificadas por estos alelos HLA particulares
interactúan con el FAE o una molécula derivada del FAE de tal manera que las
células T las reconocen como “no propias”, lo que desencadena una reacción
inmune.
Otros HLA asociados a
carbamazepina:
HLA B* 1511
Dra. Segura
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Patogénesis
Multifactorial
Metabólico
Inmunológico
Genético
Mecanismo no totalmente
comprendido
CYP: Citocromo
EPH: epóxido hidrolasa
GST: glutatión S transferasa
UGT: uridina glucoronosiltransferasa
P-i: interacción farmacológica de receptores inmunes
Desequilibrio entre las vías de bioactivación y
desintoxicación que conlleva a elevación de
metabolitos reactivos
Coestimulación
Interacciónno covalente
del Ag con el MHC o
receptor de LinfocitoT.
Alteracióndel
metabolismo
de los
fármacos
Alteraciónen la
desintoxicación
de los fármacos
Dra. Segura
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TCR: receptor de células T
Patogénesis
Interacción con
macromoléculas
Formación de péptido
inmunogénico
Repertorio de
péptidos alterados
Antígenos de los
fármacos se unen al
HLA alterando el
repertorio de los
autopéptidos
considerándolos
inmunogénicos
Dra. Segura
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Factores de riesgo
Ejemplo:
Asociación con
HLA
Infecciones virales pueden estar presentes
hasta en 76 % de pacientes con DRESS
Se consideran un estímulo potenciador
Paciente infectado con virus en una etapa más temprana de su vida con
péptidos virales presentados por HLA de riesgo, a células T vírgenes con fines
de expansión clonal y diferenciación
TCR: receptor de células T
Dra. Segura
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Factores de riesgo
Antecedente
de reacción a
FAE
Es el factor predictor
más importante de
una futura erupción.
El riesgo de
desarrollar RHS a
otro FAE es de 1.7-
8.8 %
Sexo femenino
Puede deberse a que
las hormonas
sexuales estrogénicas
aumentan la
producción de células
T, anticuerpos y
mediadores
proinflamatorios
Baja
concentración de
vitamina D
• Serie de casos
retrospectiva de 24
pacientes determinó
que la mayoría tenían
concentraciones bajas
de vitamina D.
• Otro estudio
retrospectivo en
pacientes con DRESS:
44 de 45 pacientes
tenía niveles < de 30
ng/ml
Niveles < de 30 ng/ml
Dra. Segura
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Factores de riesgo La incidencia y gravedad puede verse afectada por
diversos factores
Edad
Niños <5 años
tienen 3-5 veces
más riesgo de
SCAR´s por FAE
FAE: fármacos antiepilépticos
RHS: reacción de hipersensibilidad
VHS: virus herpes simple
LGT: Lamotrigina
Infecciones virales
Reactivación de VHS
tipo 6. ¿Cofactor
desencadenante o
resultado de la RHS?
Comorbilidades de
epilepsia
RHS frente a FAE´ son
más frecuentes en
pacientes con trastornos
del sistema inmune,
infecciones, LES y
tratamiento con
Corticoesteroides.
Fármacos (estructura,
dosis, otros)
Presencia de anillo
aromático
Reacción cutánea previa
con FAE
Dosis inicial alta y
aumento rápido de
dosis (LTG)
Antifúngicos y
macrólidos (compiten
por CYP450 y unión a
proteínas)
Dra. Segura
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Manifestaciones clínicas
Hakan Guvenir, et al, The Frequency and ClinicalFeatures of HypersensitivityReactions to AntiepilepticDrugs in Children: A Prospective Study, j allergy clin immunol pract.
Ácido
valproico
Carbamazepina
FAE´s más utilizados en el estudio
570
pacientes
5.4 %
Presentaron
RAM
71 % 29 %
Evaluados Reacción leve a
medicamentos
Reacción
cutánea grave a
medicamentos
61.3 % utilizaba FAE aromáticos
El principal sospechoso fue carbamazepina:
45.2 %
La comparación de pacientes demostró que
aquellos que usaron:
• FAE aromáticos
• Menores de 12 años
• Múltiples FAE
Desarrollaron RHS con más frecuencia
Dra. Segura
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Hakan Guvenir, et al, The Frequency and ClinicalFeatures of HypersensitivityReactions to AntiepilepticDrugs in Children: A Prospective Study, j allergy clin immunol pract.
Dra. Segura
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Se presentan con una variedad de
manifestaciones clínicas Cutáneas
Benignas
Graves
Mortales
Erupciones cutáneas
aisladas:
• Erupción morbiliforme
• Más raro: Urticaria
(Son las manifestaciones
más comunes, hasta 2-16
% de los casos)
• Se presentan como una erupción irregular, no confluente y
NO dolorosa que asemeja erupciones virales.
• No suele existir afectación facial o en cuello y el prurito es
INFRECUENTE.
Las reacciones mediadas por IgE (angioedema, urticaria,
anafilaxia) son raras con comparación con reacciones
mediadas por células T, pero pueden ocurrir con FAE
convencionales y nuevos.
Dra. Segura
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Manifestaciones clínicas (Reacciones de hipersensibilidad
retardada tipo IV)
Las reacciones de hipersensibilidad retardada de tipo IV se extienden en un amplio
espectro de patologías que pueden asignarse en cuatro subclasificaciones
IV a
Activación de
monocitos
Eccema o dermatitis de contacto
IV b
Eosinofilia/afectación
multiorgánica
DRESS/HSS
IV c
Citotoxicidad mediada por T
CD4 o CD 8 con necrólisis
tisular
SSJ/NET
IV d
Infiltración y activación de
neutrófilos
AGEP
El exantema maculopapular se puede clasificar en RHS tipo IVb y Ivc de acuerdo con células involucradas
Kerry A. Mullan, et. Al, HLA-associated antiepileptic drug-induced cutaneous adverse reactions, HLA. 2019;93:417–435.
Dra. Segura
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Exantema maculopapular
Eritema multiforme
Erupción fija por medicamentos
Dra. Segura
CRAIC Mty

Necrólisis
epidérmica
toxica
DRESS
Sx
Stevens-
Johnson
AGEP
DRESS:
• RHS rara pero potencialmente mortal
• Raro con ácido valproico
• Levetiracetam se considera seguro
SSJ-NET:
• Alta tasa de mortalidad
• Mayor relación con FAE aromáticos,
pero recientemente con FAE nueva
generación como levetiracetam
AGEP:
• Pocos casos reportados asociados con
FAE
Otros:
• Anemia aplásica y
trombocitopenia inmune
Dra. Segura
CRAIC Mty

Principales FAE´s asociados a RHS
J Korean Med Sci. 2020 Feb 3;35(4):e17 https://doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e17
Dra. Segura
CRAIC Mty

Allergy Asthma Immunol Res. 2019 Sep;11(5):709-722 https://doi.org/10.4168/aair.2019.11.5.709
Principales FAE´s asociados a RHS
Dra. Segura
CRAIC Mty

Mayor asociación con FAE aromáticos
Principales FAE´s asociados a mortalidad
J Korean Med Sci. 2020 Feb 3;35(4):e17 https://doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e17
Dra. Segura
CRAIC Mty

Diagnóstico
Revisión médica exhaustiva
de su expediente clínico y
medicamentos utilizados
Atención especial entre el
inicio del fármaco y el inicio
de sintomatología
Reportes de reacciones
previas: indicador de
nuevas reacciones
Revisión exhaustiva de
cambios en la piel y mucosas
Datos clínicos que nos
sugieran el mecanismo de
hipersensibilidad involucrado
Uso complementario de
estudios de laboratorio y
gabinete
Dra. Segura
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Diagnóstico Diagnóstico difícil debido a número limitado de estudios que
evalúa eficacia de herramientas diagnósticas
Prick Test
No se han
evaluado
concentraciones
no irritantes
Intradérmica
No se han
evaluado
concentraciones
no irritantes
Reacciones mediadas por IgE
El valor diagnóstico exacto de
las pruebas cutáneas es
desconocido
• Urticaria
• Angioedema
• Anafilaxia
Dra. Segura
CRAIC Mty

Diagnóstico Reacciones no inmediatas
El diagnóstico se basa principalmente:
• Prueba intradérmica de lectura retardada
• Pruebas de parche
• Prueba de transformación de linfocitos
• Prueba de reto
Pruebas de
parche
Concentración óptima:
10 % para sustancias puras
30 % formas comercializadas de
FAE
En
vaselina
Recomendación:
No exceder 20 % para carbamazepina
No exceder 30 % para otros FAE
Antecedente de reacción grave no mediada
como DRESS o SSJ-NET: concentración <1 %
Tasa de pruebas de parche positivas: 19.7-100 %
Valor diagnóstico alto para DRESS y EMP
EMP: Exantema maculopapular
CBZ: carbamazepina
El valor diagnóstico se
modifica según el fármaco
relacionado, siendo
mayor para CBZ
Búsqueda de alternativas
terapéuticas
Dra. Segura
CRAIC Mty

Debido a un posible periodo de tiempo
refractario inmediatamente después de la
reacción y a posible disminución de la
sensibilidad al paso del tiempo
Reacciones no inmediatas
Diagnóstico
Lo ideal es que se realicen 4-6
semanas después del episodio
Pruebas de parche:
No se realizan de forma rutinaria para la hipersensibilidad a los FAE,
debido al riesgo de reactivación o recurrencia de la reacción cutánea.
Se requiere una adecuada evaluación del riesgo en cada paciente previo a
su indicación
Dra. Segura
CRAIC Mty

Diagnóstico
HLA: antígeno leucocitario humano
IDT: prueba intradérmica
SPT: prueba prick
LLT: prueba de transformación de linfocito
LTA: Ensayo de toxicidad de linfocito
Indeterminado
Dra. Segura
CRAIC Mty

Tratamiento
Tratar la fase
aguda
Identificar el
fármaco
responsable
Suspender el
fármaco causal
Piedra angular del
tratamiento
Reemplazo por el fármaco adecuado
Dra. Segura
CRAIC Mty

Corticoesteroides: Se usan tanto para el tratamiento de los síntomas como para la
prevención de la progresión
Tratamiento
La dosis recomendada de corticosteroides sistémicos comienza con
0.5 a 1 mg/kg/día y se reduce gradualmente durante 6 a 8 semanas
SSJ 1 mg/kg/día de prednisolona o 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.
Algunos esteroides tópicos pueden ser útiles sobre todo en síntomas
dermatológicos en casos leves.
Monitorización de los niveles de glucosa
Dra. Segura
CRAIC Mty

Tratamiento
Inmunoglobulina Humana Intravenosa
Ciclosporina
• Indicada sobre todo en SSJ/NET
• No reduce la mortalidad en
adultos, pero si en niños cuando
se usa a dosis altas
• Usar con precaución en pacientes
con enfermedad renal, trombótica
o cardiovascular
• En SSJ-NET grave: disminuye la
progresión de la enfermedad,
promueve reepitelización,
disminuye la mortalidad.
• Inicio temprano recomendado
• Dosis variable según literatura
Inicial: 3 mg/kg/día durante una semana
Seguido: 1.5 mg/kg/día
Dra. Segura
CRAIC Mty

Tratamiento
Allergy Asthma Immunol Res. 2019 Sep;11(5):709-722 https://doi.org/10.4168/aair.2019.11.5.709
Dra. Segura
CRAIC Mty

Tratamiento
Ram Man et. Al, Rashes and other hypersensitivity reactions associated with antiepileptic drugs: A review of current literature, Seizure: European Journal of Epilepsy 71 (2019) 270–27
Las reacciones alérgicas a los FAE
suelen requerir un cambio de
tratamiento.
Alternativas terapéuticas
Considerar que: algunos pacientes con
convulsiones refractarias pueden requerir la
REINTRODUCCIÓN de un medicamento al que
han tenido una reacción alérgica previa.
Reemplazo por fármaco adecuado
Dra. Segura
CRAIC Mty

Tratamiento
Reemplazo por fármaco adecuado
Alto grado de reactividad cruzada entre
FAE aromáticos clásicos (carbamazepina,
fenobarbital, fenitoína), pero también
entre los FAE más nuevos
(oxcarbapazepina y lamotrigina)
Reportada entre 15-70 %
Esta reactividad cruzada se ha demostrado
en pruebas de parche
El valproato de sodio
puede reportar
reactividad cruzada
en pruebas de
parche, pero no se ha
determinado en la
clínica
En caso de RHS a FAE aromáticos se
recomienda evitar medicamentos de este
grupo
Dra. Segura
CRAIC Mty

Tratamiento ¿Puede considerarse desensibilización?
Reacciones inmediatas
¿Desensibilización en reacciones tardías?
• Exantema
maculopapular
• Erupción inespecífica
• Casos selectos de
AGEP
Puede valorarse: No se recomienda:
• DRESS
• SSJ-NET
• Vasculitis
• Reacciones órgano-
específicas
Se recomienda
desensibilización si no se
dispone de otro medicamento
alternativo aceptable
Parámetros del paciente a
considerar: manifestación
clínica de reacciones previas,
comorbilidades, estado clínico
actual, parámetros hepáticos y
renales
Dra. Segura
CRAIC Mty

Tratamiento
Lee J, Park EG, Lee M, Lee J. Desensitization to oxcarbazepine: long-term efficacy and tolerability. J Clin Neurol 2017;13:47-54.
Se encuentran disponibles protocolos publicados para la
desensibilización de los FAE para fenitoína, pentobarbital,
lamotrigina, carbamazepina, oxcarbazepina y ácido
valproico
La mayoría requiere semanas o meses para
lograr la titulación hasta la dosis completa
Dra. Segura
CRAIC Mty

Escrutinio
Población en riesgo:
Personas que provienen
de países con alta
prevalencia de alelo HLA-
B*1502
• Hong Kong
• Tailandia
• Taiwán
• Malasia
• Filipinas
Las etiquetas de
medicamentos en Suiza y
Canadá:
Recomiendan realizar
pruebas de HLA-A*3101
en poblaciones de alto
riesgo
La especificidad de las pruebas HLA para la hipersensibilidad a medicamentos es alta
(80 %-100 %)
HLA-B*15:02/
Asiáticos/
Carbamazepina
Dra. Segura
CRAIC Mty

Abordaje del paciente con RHS a anticonvulsivantes
Dra. Segura
CRAIC Mty

Conclusiones personales
Los pacientes que toman otros medicamentos que afectan la eliminación del fármaco
o que tienen antecedentes de erupción cutánea por FAE pueden tener un mayor
riesgo de hipersensibilidad a FAE
Los FAE aromáticos tienen mayor riesgo de erupción y reactividad cruzada
Considerar que un FAE específico con baja reactividad cruzada puede ser una opción
aceptable para pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a otros FAE
Dra. Segura
CRAIC Mty

Conclusiones personales
La desensibilización es una opción terapéutica en pacientes con crisis refractarias
que requieren de un FAE específico
En las reacciones cutáneas graves (SSJ-NET, DRESS,) o aquellas con afectación
órgano específicas no se recomienda la desensibilización debido al riesgo de
reproducción de la RHS
El escrutinio en poblaciones de riesgo (Asiáticas y Europeas) es una herramienta
que permite buscar alternativas terapéuticas previo al inicio del tratamiento.
Dra. Segura
CRAIC Mty

Reactividad cruzada entre FAES
Screening de riesgo con HLA

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