Este documento resume las bases de la enfermedad de Parkinson. Describe la historia de la enfermedad y los descubrimientos clave. Explica que la enfermedad se debe a la pérdida de células en la sustancia nigra que conduce a una deficiencia de dopamina en el estriado. También discute factores genéticos y ambientales, así como mecanismos propuestos como disfunción mitocondrial y estrés oxidativo.

1. BASES DE LA ENFERMEDAD DE
PARKINSON
Dr. RoqueVillagra C.
Cochabamba
Noviembre 2008
domingo 23 de marzo de 2014

2. James Parkinson 1917
Charcot
Cuerpos de Lewy 1912
Déficit Dopaminergico 1960
Uso clínico Dopamina 1969
George C. Cotzias
HISTORIA EP
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3. ENFERMEDAD DE
PARKINSON
Pérdida de células de la
sustancia nigra (pars
compacta), con cuerpos
Lewy en las remanentes
Esto se traduce en
pérdida de dopamina en
el estriatum (caudado y
putamen)
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4. PROGRESIÓN
NEUROPATOLOGÍA EN EP
H. Braak et al. / Neurobiology of Aging 24 (2003) 197–211
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5. COMPROMISO CORTICAL EN
PARKINSON
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6. ETIOLOGÍA DE LA EP
Factores
genéticos
Factores
ambientales¿ ..... ?
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7. FACTORES ETIOLÓGICOS EN
ENFERMEDAD DE PARKINSON
Familiar ( cerca del
10% )
Alpha- synuclein (EA)
Ubiquitin carbonyl-
terminal Hydrolase (EA)
Parkin
Esporádico ( cerca
del 90% )
Disfunción mitocondrial
Stress oxidativo
Toxina exógenas
(pesticidas)
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8. FACTORES AMBIENTALES
Ruralidad
Campesinado
Pesticidas
Agua de pozo
Industria madarera
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9. TOXINA EXÓGENAS
DROGADICTOS “CONGELADOS”
80s MPTP Parkinsonismo en jóvenes
adictos
MPTP muerte de células Nigrales
más acentuadas en la parte
compacta que en la en la tegmental
ventral, con degeneración de los
terminales dopaminergicos más
acentuada en Putamen que en
caudado
Sin embargo nunca se han
encontrado Cuerpos de Lewy, ni se
ha recuperado MPTP post-mortem
Langston et al 1983
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10. TOXICIDAD DE MPTP
El metabolito tóxico es
generado vía MAOb
Penetra por
transportador especifico
de la dopamina
Toxicidad en el complejo
I mitocondrial y proteinas
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11. MONÓXIDO DE CARBONO
El CO forma complejos con
Hemoglobina, mioglobina,
ion ferroso, protoporfirina
IX, es un potente inhibidor
de la citocromooxidasa del
complejo IV mitocondrial
Tardíamente luego de la
intoxicación aguda se
presenta una necrosis
palidal interna con cuadro
parkinsoniano distonico
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12. INFLAMACIÓN
Al momento de la
muerte en EP se
evidencia microglia
activada, pudiendo
ejercer un rol
neuroprotector o
neurotóxico
Se encontraron altos
niveles de IL-1β, IFN-ϒ,
TNF-α, British Journal of Pharmacology (2007) 150, 963–976.
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13. MITOCONDRIA EN EP
Estudios post-mortem
demostrarón deficit en el
complejo 1 mitocondrial, que
junto con el complejo 111
tienen un rol importante en la
metabolización de radicales
libres
3 Inhibidores el complejo I
mitocondrial están implicados
en la producción de modelos
experimentales de Parkinson
MPTP, rotenone y paraquat
Lancet Neurol 2008; 7: 97–109
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14. DAÑO POR OXIDACION
Disminución del glutation
nigral
Alta actividad de SOD, que
apunta a producción de
superoxido
Aumento de A. grasos
polinsaturados en SN y
8OHdeoxiguanosina
Modelo MPTP
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15. BASES NEUROBIOLOGICAS
DEL PARKINSON FAMILIAR
α-synuclein
El mecanismo de su toxicidad
no se conoce, pero tiene la
capacidad de formar fibrillas
amiloideas insolubles resistente
a la acción de las proteasas
La α-synuclein abunda en los
cuerpos de Lewy, tanto en
casos familiares como
esporádicos.
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16. BASES NEUROBIOLOGICAS
DEL PARKINSON FAMILIAR
α-synuclein
Codificada por el cromosoma 4
región q21-23
2 sitios de mutación diferentes para
una familia italiana y otra alemana
Ampliamente distribuida en el
cerebro pero su función no se
conoce
85% de los portadores del gen
mutante desarrollan parkinson
clínico
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17. BASES NEUROBIOLOGICAS
DEL PARKINSON FAMILIAR
Parkin (cromosoma 6q25.2-q27)
Responsable del 50% de los
parkinson juveniles. Sin cuerpos
de Lewy.
Codifica a una Ubiquitin ligasa,
interesantemente la que
degrada la α-synuclein, paso
previo a la formación de los
agresomas, lo cual explica la
ausencia de los cuerpos de
Lewy
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18. BASES NEUROBIOLOGICAS
DEL PARKINSON FAMILIAR
UCH-L1
Este gen codifica a la enzima Ubiquitin carboxy-
terminal hidrolasa L1, encargada de recuperar la
ubiquitina ligada a los péptidos de desecho
La falla de esta enzima contribuye a la ineficiencia del
sistema Ubiquitin proteasa, contribuyendo a la
acumulación de proteína
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19. BASES NEUROBIOLOGICAS
DEL PARKINSON FAMILIAR
DJ-1
Autosomico recesivo
Codifica proteina con efecto antioxidante/
neuroprotector, con un potencial rol en la regulaci’on
de los procesos de apoptosis
1% de los parkinsonismos juveniles
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20. BASES NEUROBIOLOGICAS
DEL PARKINSON FAMILIAR
PINK-1
Parkinsonismo juvenil con herencia autosomica
recesiva (3% de los EP precoces )
Codifica una kinasa mitocondrial con efecto
bloqueador de la muerte apoptotica
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21. BASES NEUROBIOLOGICAS
DEL PARKINSON FAMILIAR
LRRK-2, Dardarina autosómico dominante de
comienzo tardío
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22. SISTEMA DE DEGRADACIÓN PROTEICA
UBIQUITIN-PROTEOSOMAL
Es el sistema mayor no lisosomal para la
degradación y limpieza de proteínas anormales,
mutantes, dañadas o mal situadas en células
eucarioticas
La ubiquitina es activada, transferida y luego ligada
a la proteína target
Luego la proteína conjugada con ubiquitina es
transferida a un proteosoma
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23. SISTEMA DE DEGRADACIÓN PROTEICA
UBIQUITIN-PROTEOSOMAL
En el proteosoma la proteína
es lisada por un proceso ATP
dependiente, reduciéndola a
amino-ácidos y pequeños
péptidos
El paso final es la
recuperación de la ubiquitina
por las enzimas
deubiquitinizantes, luego de
lo cual puede entrar en el
ciclo nuevamente
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24. SISTEMA DE DEGRADACIÓN PROTEICA
UBIQUITIN-PROTEOSOMAL
La acumulación de proteínas anormales, activan a la
proteína pro apoptotica Jun Kinasa y dificultan el
transporte axonal
El acumulo de proteínas anormales intracitoplasmatica
constituyen los agresomas, que tienen un carácter
protector
Los cuerpos de Lewy pueden representar un agresoma
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25. SISTEMA DE DEGRADACIÓN PROTEICA
UBIQUITIN-PROTEOSOMAL
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26. APOPTOSIS
Forma “activa” de muerte celular
en que programas genéticos son
activados conduciendo al suicidio
celular,
Morfológicamente:
Condensación del cuerpo celular
y núcleo, formación de
agregados cromatinicos,
fragmentación del DNA,
condensación del citosol y
nucleosol, con frecuente
preservación de organelos y
marcadores fenotipicos.
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27. FASES DE LA APOPTOSIS
Inducción ( especifica para cada
proceso patológico, termina en vía
final común )
Efector, liberación de factores
apoptogenicos mitocondriales
( citocromo c) al citosol,
estimulados por la proteína BAX
donde activa la fase de
degradación
Degradación o ejecución,
activación proteasas intracelulares
“caspases”, activan otras
proteasas
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28. ENFERMEDADES DE OVILLOS
NEUROFOBRILARES
Parálisis Supranuclear Progresiva
(PSP)
Enfermedad de Alzheimer
Degeneración Corticobasal
Demencia Pugilistica
Sindrome de Down
Demencia Frontotemporal
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29. PARÁLISIS SUPRANUCLEAR
PROGRESIVA
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30. ALTERACIÓN DE
NEUROTRASMISORES EN PSP
Daño dopaminérgico en la vía Nigroestriatal
Déficit colinérgico ubicuo
Deficit Gabaergico en los ganglos basales
Sistemas peptidergicos, mesolimbicos y mesocorticales
indemnes
Serotonina esta reducida en la Corteza
Pérdida de noradrenalina por degeneración ceruleus
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31. DISTRIBUCIÓN ANATÓMICA
DE LAS LESIONES DE PSP
Corteza
Nigroestriatopalidal
Nucleos colinergicos pontomesencefalicos y
serotoninergicos del rafe
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