Como seleccionar el mejor tratamiento antiisquemico en l la cardiopatía crónica estable

1. Seleccionando Estrategias
Exitosas en la Cardiopatía
Isquémica Estable
Dr. Daniel Meneses
Cardiólogo Intervencionista

2. CARDIOPATÍA ISQUÉMICA CRONICA

3. EPIDEMIOLOGÍA DE LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
CRONICA
 La prevalencia aumenta con la edad en ambos sexos:
• Aumento de 5-7% en mujeres de 45-64 años de edad a un 10-12% en mujeres de
65-84 años,
• Aumento de 4-7% en varones de 45-64 años a un 12-14% en los de 65-84 años.
 Curiosamente, la angina tiene una prevalencia más elevada entre la
mujeres de mediana edad que en los varones, probablemente debido a la
mayor prevalencia de la CI funcional (como la angina microvascular).
 Actualmente, la mayor sensibilidad de las pruebas diagnósticas podría
contribuir a la alta prevalencia actual de la CI diagnosticada.
Rev Esp Cardiol. 2014;67(2):135.e1-e81

6. CASO CLÍNICO

11. FISIOPATOLOGIA

12. MECANISMOS DE CARDIOPATÍA
ISQUÉMICA ESTABLE
Obstrucción
parcial de
arterias
coronarias.
Espasmo focal o
difuso en arterias
normales o con
placa ateromatosa.
Disfunción
micro-vascular.
Disfunción del
ventrículo
izquierdo
causado por
necrosis
miocárdica y/o
hibernación
miocárdica
2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease The Task Force on the management of stable
coronary artery disease of the European Society of Cardiology. European Heart Journal Advance, 2013

13. CICLO ISQUÉMICO
D.)  Presión
Diastólica del VI
C.) Sobrecarga
de Ca2+
B.)  [Na+]
Intracelular
A.) Isquemia
1. Por ↑ de corriente lenta de Na⁺
2. Retraso del potencial de acción
3. Bloqueo de Na/K ATPasa
4. Regulación alterada de
la bomba Na/Ca⁺
5. ↑ Contracción sostenida
6. ↑ Consumo de ATP
7. ↑ Tono diastólico
8. ↓ Relajación ventricular
9. ↑ Disfunción eléctrica

17. Belardinelli et al. Eur Heart. 6 (Suppl. I):13-17, 2004
Consecuencias de la disfunción de la
Corriente Tardía de Na⁺

18. MANIFESTACIÓN CLÍNICA
“Síntomas que se provocan
con el esfuerzo o las comidas
que se alivian con el reposo,
que se sienten como un dolor
o sensación desagradable en
el pecho, que provoca
sensación de muerte
inminente si el dolor
continúa”
: “Dolor, opresión o malestar,
generalmente torácico, atribuible a
isquemia miocárdica transitoria”
ANGINA
2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease The Task Force on the management of
stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. European Heart Journal Advance, 2013

19. Clasificación de la gravedad de la Angina según la
Canadian Cardiovascular Society (CCS)
CLASE I La actividad física habitual, como caminar y subir escaleras, no produce angina. Aparece angina
con ejercicio extenuante, rápido o prolongado durante el trabajo o el ocio.
CLASE II Ligera limitación de la actividad habitual. Aparece angina al caminar o subir escaleras
rápidamente, caminar o subir escaleras después de las comidas, con frio, viento o estrés
emocional o solo a primera hora de la mañana; al caminar mas de dos manzanas en terreno
llano o subir mas de un piso de escaleras a paso normal y en condiciones normales.
CLASE III Marcada limitación de la actividad física habitual. Aparece la angina al caminar una o dos
manzanas en terreno llano o subir un piso de escaleras en condiciones y paso normales.
CLASE IV Incapacidad para desarrollar cualquier actividad física sin angina. El síndrome anginoso puede
estar presente en reposo.
2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease The Task Force on the management of
stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. European Heart Journal Advance, 2013

20. IMAGENOLOGÍA DIAGNÓSTICA
2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology., 2013

21. Identificación
temprana de
Factores de
Riesgo CV
Pruebas dinámicas
(p.ej: prueba de
esfuerzo) para
identificación precoz
de CIE
Intervenir
Tempranamente en
pacientes con Riesgo
CV (ASA, Estatinas,
IECAs/ARA II)
Tratamiento eficaz
y seguro para el
paciente con CIE
diagnosticada
1
2
3
4

22. ¿QUÉ NOS SUGIEREN LAS GUÍAS ?

23. IB
IA
IB

24. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of
Patients With Stable Ischemic Heart Disease. American College of Cardiology Foundation and the
American Heart Association. Circulation 2012.

25. TRATAMIENTO

26. ACTUALIZACIÓN DE TERAPIA INDIVIDUALIZADA
EN LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA ESTABLE

27.  PRIMERA LÍNEA
I. Nitratos de corta acción :
a) Ningún estudio en CIE.
b) No es un fármaco para uso crónico.
c) Efectos secundarios y taquifilaxia.
II. BCC:
a) Debido a que existen DHP y No-DHP se debe de
individualizar al paciente.
b) BCC de corta acción: deletéreo (↑ riesgo de IAM y tasas de
mortalidad).
c) Verapamilo en CIE (↑ riesgo de Bloqueo AV, bradicardia y
falla cardíaca).
III. B-Bloqueadores:
a) Debe de ser individualizado el paciente por sus efectos
hemodinámicos (PA y FC).
SEGUNDA LÍNEA
I. NLA:
a) Taquifilaxia y efectos adversos.
b) Se ha relacionado con disfunción endotelial y
acumulación de radicales libres.
c) Efectos hemodinámicos en pacientes con
comorbilidades.
II. Nicorandil:
a) Sólo disponible en Inglaterra.
b) Se publicó advertencia de serios efectos adversos.
c) No hay suficiente evidencia científica importante.
III. SEGUNDA LÍNEA
III. Ivabradina:
a) Resultados del SIGNIFY no beneficiosos para CIE.
b) Pacientes con FC > 70 lpm
c) FDA no lo indica en CIE como anti-anginoso.
d) Contraindicación en pacientes con Fibrilación Atrial
IV. Trimetazidina:
a) EMA publicó efectos adversos serios que se habían reportado, así como la
precaución de utilizarlo en pacientes de tercera edad y con deterioro renal
(limitación por la edad y los diabéticos que poseen nefropatía diabética).
b) No existe suficiente evidencia científica importante.
c) FDA no lo indica en CIE como anti-anginoso
V. Ranolazina:
a) Mayor evidencia científica con parámetros de tolerancia a ejercicio y parámetros
clínicos.
b) Hemodinámicamente neutro
c) Efectos favorables en el perfil metabólico del paciente (↓Hb1Ac)
d) Aprobado por FDA.

29. EVIDENCIA CIENTÍFICA

30. EVIDENCIA CIENTÍFICA
CARISA
N=823
Angina
Crónica
Ranolazina
vs placebo
Más tratamiento
estándar
ERICA
N=565
Angina
Crónica
Ranolazina
vs placebo
Más
amlodipina 10mg
MERLIN
TIMI-36
N=6560
SCA-SEST
Ranolazina
vs placebo
Más tratamiento
estándar
MARISA
N=191
Angina
Crónica
Ranolazina
vs placebo
Total de pacientes estudiados = 9,088
TERISA
N=949
Angina Crónica
y DM
Ranolazina
vs placebo
Más 1 o 2
antianginosos
2004 2004 2006 2007 2013

31. RANOLAZINA: NO AFECTA PRESIÓN ARTERIAL NI
FRECUENCIA CARDIACA
0 3 6 9 12 15 18
10.000
20.000
30.000
40.000
Productofrecuencia-presión
(mmHg·min-1±EE)
Minutos en prueba de esfuerzo
Placebo n=96 71 75 49 28 4 1
Ranolazina n=97 73 76 66 31 8 1
Atenolol n=97 73 75 57 24 1 0
*
* * * *
Atenolol
Placebo
Ranolazina
* p<0,001 vs placebo
Rousseau MF, et al. Am J Cardiol 2005;95:311-16.

32. RANOLAZINA: EFICACIA ANTIANGINOSACambiodesdeelvalorbasal(seg)
Concentraciones PicoConcentraciones Valle
***
** **
*** **
* *
**
*
50
100
150
Duración de
ejercicio
Tiempo
hasta angina
Tiempo hasta
depresión ST de
1 mm
Duración de
ejercicio
Tiempo
hasta angina
Placebo 750 mg de Ranolazina BID 1.000 mg de Ranolazina BID
Tiempo hasta
depresión ST de
1 mm
Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16
CARISA

33. Media Semanal de
episodios de Angina
Pectoris durante 6
emanas
*p=0,028
5
0
1
2
3
4
Placebo Ranolazina
1000 mg BID
Mediadeepisodiosde
anginapectorissemanales
4,3
3,3*
23%
de reducción de
la frecuencia de
la angina
Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75
RANOLAZINA: EFICACIA ANTIANGINOSA
ERICA

34. Variable principal
8,1
16,4
21,1
5,6
12,5
16,5
0
5
10
15
20
25
Empeoramiento
Angina
Isquemia
Recurrente
Placebo (n=1.776)
Ranolazina (n=1.789)
Porcentaje(%)
p=0,048
p=0,005
p=0,002
Incremetno de
Terapia Anti-
anginosa
HR: 0,78% (IC95: 0,67-0,91)
Wilson SR et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:1510-6
RANOLAZINA: SUB-ANÁLISIS EN BASE A LA
PRESENTACIÓN ANGINOSA
MERILIN TIMI 36

35. ACTUALIZACIONES

36. RANOLAZINA
Efecto
Antianginoso
Efectos en
Hb1Ac
Isquemia
Microvascular
Disfunción
Sistólica /
Diastólica
Efecto
Antiarrítmico

37. RANOLAZINA
Efecto
Antianginoso
Efectos en
Hb1Ac
Isquemia
Microvascular
Disfunción
Sistólica /
Diastólica
Efecto
Antiarrítmico
Efecto
Antianginoso
RANOLAZINA

38. CARDIOPATÍA ISQUÉMICA ESTABLE Y
ANGINA PECTORIS

39. 0
2
4
6
8
10
Médico Paciente
Calidaddevidapromedio(95%IC)
Calidad de vida referida por el paciente y el médico en base a escala
numérica análoga de imposibilidad
Fase Inicial Fase Seguimiento
-43.7%
p<0.001
-44.9%
p<0.001
Severa
imposibilidad
diaria
No imposibilidad
diaria
AumentodeImposibilidaddiaria
ESTUDIO ARETHA
1. 1,537 pacientes con quienes se inició
Ranolazina por Angina Crónica Estable.
2. Resultados estadísticos significativos:
a. Diminución de Episodios semanales de Angina
Pectoris (p>0.001)
b. Disminución en Requerimiento semanal de Nitratos
de corta acción (p>0.001)
c. Mejora en la Calidad de Vida del paciente (p>0.001)

40. RANOLAZINA
Efecto
Antianginoso
Efectos en
Hb1Ac
Isquemia
Microvascular
Disfunción
Sistólica /
Diastólica
Efecto
Antiarrítmico
Efectos en
Hb1Ac
RANOLAZINA

41. DIABETES MELLITUS Y CARDIOPATÍA
ISQUÉMICA ESTABLE

42. 1. La DM es un factor de riesgo CV muy prevalente y muy importante
hoy en día.
2. La con Ranolazina en éstos pacientes, otorga un beneficio
antianginoso, y también un descenso de la HbA1c SIN predisponer a
hipoglicemias al paciente diabético.
3. Ranolazina se convierte en una opción terapéutica adyuvante muy
fuerte y segura para disminuir el riesgo cardiovascular isquémico y
contribuir a la mejora metabólica del paciente diabético.

43. RANOLAZINA Y DIABETES MELLITUS
POSIBLE MECANISMO POR EL CUAL RANOLAZINA
↓HbA1c:
 Se encuentra aún en estudio el mecanismo específico por el cual
Ranolazina desciende la HbA1c en los pacientes diabéticos sin embargo
se ha concluído hasta ahora que:
“La Ranolazina inhibe la secreción de glucagón al bloquear
la isoforma de canales de Sodio (Nav1.3) en las células
α–pancreáticas, conllevando a una diminución de
glucagón-glucosa en modelos animales diabéticos”
Diabetes Care 2015;38:1189–1196

44. RANOLAZINA
Efecto
Antianginoso
Efectos en
Hb1Ac
Isquemia
Microvascular
Disfunción
Sistólica /
Diastólica
Efecto
Antiarrítmico
Isquemia
Microvascular
RANOLAZINA

45. ANGINA MICROVASCULAR PRIMARIA

46. ANGINA MICROVASCULAR
DEFINICIÓN:
1. Angina de esfuerzo
2. Hallazgos compatibles con
isquemia miocárdica o
disfunción coronaria
3. Angiografía que evidencie
coronarias normales
4. Ausencia de alguna otra
enfermedad cardíaca
específica (angina variante,
cardiomiopatía o valvulopatía)
EPIDEMIOLOGÍA:
 Se estima que un 30% de pacientes
con angina estable tienen
disfunción microvascular.
 De las angiografías indicadas en
pacientes con sospecha de
isquemia miocárdica; ésta es
reportada con coronarias normales
(o con cambios insignificantes) en
un 41% en Mujeres y un 8% en
Hombres.
Park J., et al Microvascular Angina: angina that predominantly affects women, Korean Journal of Internal Medicine, 2015

47. MERLIN
TIMI-36
N=6560
SCA-SEST
Ranolazina
vs placebo
Más tratamiento
estándar
2007
Mostró que las mujeres tuvieron menos
Enfermedad Coronaria Obstructiva
en comparación con hombres;
y se observó que las mujeres tuvieron
29% de reducción en isquemia recurrente con
Ranolazina (cambio que no se evidenció
fuertemente en hombres)
Conclusiones:
 Las pacientes (n=20) con Ranolazina presentaron una
mejoría en el SAQ, incluyendo estabilidad de la
angina (p = 0.008), capacidad funcional (p= 0.0046) y
calidad de vida (0.021).
 Pacientes con reserva de flujo coronario < 3.0
presentaron una mejoría significativa en el Índice de
perfusión miocárdica residual.
Metha P, et al. Ranolazine Improves Angina in Women with evidence of Myocardial Ischemia but No Obstructive Coronary Artery Disease,
Journal of American Collage of Cardiology, 2011

48. Conclusiones:
 Los pacientes (n=58) con Ranolazina
mostraron una mejoría en la
puntuación SAQ: capacidad
funcional (p<0.01), estabilidad de la
angina (p<0.01), frecuencia de la
angina (p<0.01), calidad de vida
(p=<0.01).
 Los pacientes con Ranolazina
presentaron una mejoría en los
parámetros de reserva de flujo
coronario.

49. RANOLAZINA
Efecto
Antianginoso
Efectos en
Hb1Ac
Isquemia
Microvascular
Disfunción
Sistólica /
Diastólica
Efecto
Antiarrítmico
Disfunción
Sistólica /
Diastólica
RANOLAZINA

50. PARÁMETROS SISTÓLICOS, DIASTÓLICOS Y
PREFUSIÓN MIOCÁRDICA

51. Modified from: Venkataraman R, et al. JACC Cardiovasc Imaging. 2009;2:1301-9.
Estrés antes de Ranolazina
TDP* = 25% de VI
Estrés después de Ranolazina (4 s)
TDP = 11% de VI
Isquemia
Basal Polar
 Estudio de pacientes con presencia conocida o sospecha de enfermedad coronaria y defectos de
perfusión reversibles en las imágenes de perfusión miocárdica por SPECT.
 Cuatro semanas de tratamiento con Ranolazina (hasta 1,000mg dos veces al día) agragado a su
tratamiento convencional anti anginoso.
En reposo
TDP = 0% de VI
PDS: Tamaño de defecto de perfusión por SPECT; VI: ventrículo izquierdo
RANOLAZINA Y PERFUSIÓN MIOCÁRDICA
Tratamiento con Ranolazina:
• Mejora en el tiempo de ejercicio vs. basal (425±105 s vs. 393±116 s, p=0.017).
• Mejoría de la angina en el 75% de pacientes (n=15) después del tratamiento.
• Mejoría en el patrón de perfusión miocárdica en 70% de pacientes (n=14).

52. E’ = pico lento en velocidad doppler tisular
DT = tiempo de desaceleración
ICT = contracción isovolumétrica
IRT = tiempos de relajación
ET = tiempo de ejección
MPI = índice de performance miocárdico
Conclusiones:
 En los pacientes (n=22) con
Ranolazina, la función ventricular
izquierda global fue
significativamente mejorada
(p<0.001).
 Los cambios positivos observados en
ecocardiografía fueron consecuencia
de la mejora en los parámetros
sistólicos y diastólicos.
Figueredo V, et al. Improvement in Left Ventricular Systolic and Diastolic performance during Ranolazine treatment in patients with stable angina,
Journal of Cardiovascular pharpacology and therapeutics, 2011

53. RANOLAZINA
Efecto
Antianginoso
Efectos en
Hb1Ac
Isquemia
Microvascular
Disfunción
Sistólica /
Diastólica
Efecto
Antiarrítmico
Efecto
Antiarrítmico
RANOLAZINA

54. ARRITMIAS CARDÍACAS Y POSIBLE
ROL DE RANOLAZINA

55. RANOLAZINA
Corriente
tardía de Na⁺
Corriente
retardadadeK⁺
(rápidosylentos)

56. RANOLAZINA
Efectos Atriales Selectivos
Inhibición/regulación de
corriente rápida de Na⁺
↑ Período refractario
efectivo
Inhibición/regulación de
corriente retardada de
K⁺(rápida)
↑ Eficacia del potencial
de acción
Inhibición de corriente
lenta de Na⁺
↓ Despolarizaciones
tempranas / tardías
Efectos Ventriculares
Inhibición de corriente
lenta de Na⁺
↓ Despolarizaciones
tempranas / tardías
↓ Proarrítmias
↓ TV no sostenida
Inhibición/regulación de
corriente retardada de
K⁺ (rápida)
↑ Eficacia del potencial
de acción
↓ Riesgo de FV
Polytarchou K and Manolis A. Ranolazine and its Antiarrhythmics Actions , Cardiovascular and Hematological agents in medicinal chemestry, 2015

57. Conclusiones:
 En los pacientes (n=41) que presentaban FA debutante post-operatoria, el tiempo de
conversión a ritmo sinusal fue significativamente menor en los pacientes que se
encontraban con terapia antiarrítmica con amiodarona y ranolazina (p<0.001).
 La combinación de amiodarona-ranolazina fue una terapia superior en el tratamiento
de cardioversión de la FA debutante post-operatoria comparada con amiodarona
como monoterapia.
ESTUDIO HARMONY
 134 pacientes con FA paroxística y
aberrada (con marcapasos) a quien se le
administró bajas dosis de Dronedarona y
Ranolazina .
 Resultados estadísticos:
 Diminución de Episodios desencadenados de
FA se redujo en un 59% con dosis de RAN
750mg BID/ DRO 225mg BID (p=0.008)
 Diminución de Episodios desencadenados de
FA se redujo en un 43% con dosis de RAN
750mg BID/ DRO 105mg BID (p=0.072)

58. 0%
20%
40%
60%
80%
100%
Conversión a las 24 hrs Conversión a las 12 hrs
Proporcióndepacientes(%)
Tasa de conversión farmacológica en base a tiempo
Amiodarona +
Ranolazina
Amiodarona
p= 0.024
p= 0.021

59. 0
5
10
15
20
Amiodarona + Ranolazina Amiodarona
TiempoparaconversiónenHoras
Tiempo para conversión de FA a Ritmo Sinusal
p= 0.001
0%
20%
40%
60%
80%
100%
AI < 46mm AI ≥ 46mm
Proporcióndepacientes(%) Conversión farmacológica a las 24hr según tamaño del Atrio Izquierdo (AI)
Amiodarona + Ranolazina
Amiodarona
p= 0.02
p= 0.77
Conclusiones:
 En los pacientes (n=121) que presentaban FA debutante, la tasa de
conversión a ritmo sinusal fue mayor en los pacientes que se
encontraban con terapia antiarrítmica con amiodaron y ranolazina:
o A las 24h (p=0.024)
o A las 12h (p=0.021)
 Finalmente el tiempo de conversión medio a ritmo sinusal fue
significativamente menor en el grupo de terapia combianda (p=0.001).
 La combinación de amiodarona-ranolazina fue una terapia superior en
el tratamiento de cardioversión de la FA debutante comparada con
amiodarona como monoterapia.

60. RESUMEN DE RANEXA