Resumen de artritis cronicas

1. Artritis Crónicas
Fisiopatología
Artritis Reumatoide, Prototipo 1
Dr. Juan M. Angulo Solimano
Profesor Principal de Medicina UNMSM – San Fernando
angulosolimanojuan@Gmail.com
Febrero 2019
CURSO FISIOPATOLOGÍA Verano 2019
1

2. Artritis Reumatoide AR
Definición
• Enfermedad sistémica autoinmune, inflamatoria
• Prevalencia en mayores de 16 años
• En caucásicos: 1%
• Países Latinoamericanos: 0.3 a 0.5%
• Incidencia Mundial
• 3/10,000 por año
• Predominio en el Sexo Femenino 6:1 (Mestizos)
• Edad de inicio variable: Promedio 35 años
• Etiología desconocida
• Curso usualmente progresivo, destructivo, invalidante
(en años)
2

3. Artritis Reumatoide Inicial

4. Artritis Reumatoide
Enfermedad Inflamatoria Mediada
Inmunológicamente
4

5. Artritis Reumatoide
Consecuencias Devastadoras
Manifestaciones
o Articulares
• Hinchazón
(usualmente simétrica)
• Dolor
• Rigidez matutina
o Extra articulares (anemia, fatiga,
ojos, pulmones, otras)
Consecuencias a largo plazo
• Daño al cartílago
• Erosiones óseas
• Deformidades
• Discapacidad
• Muerte prematura
Reference: 1. American College of Rheumatology. Arthritis Rheum. 2002;46:328-346.
5

6. Artritis Reumatoide
Inflamación, Discapacidad, Daño
Tiempo
Tiempo
Tiempo
•Cambios
Radiográficos
•Productos de
degradación de
hueso y
cartílago
•Marcadores
de Actividad
Osteoclástica
Indicadores
clínicos
Infiltrado
sinovial
Citoquinas
Reactantes de
Fase Aguda
Función
Física
Discapacidad
Actividad
Inflamatoria
DAÑO ARTICULAR
6

7. Artritis Reumatoide
Progresión de la Enfermedad
7

8. Artritis Reumatoide
Fases
Inflamación
Sinovial y Perisinovial
Proliferación Sinovial
(Pannus)
Destrucción de Cartílago, Hueso, Tendones, etc
Fibrosis, Anquilosis
8

9. McGonagle D, Arthritis Res Ther. 2008;10(5):222.
Serie de eventos en AR
Contribución de la Resonancia Magnética
9

10. Artritis Reumatoide
Destrucción Articular Progresiva y Discapacidad
10

11. Artritis Reumatoide
Compromiso Ocular
11

12. Artritis Reumatoide
Otras Manifestaciones Extra Articulares
12

13. 1 2 3 4 5 6
13

14. Pratt AG. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009;23(1):37-48.
Genes
Ambiente
Fase Pre-articular
•Citrulinización
•Autoanticuerpos
•Senescencia de
Linfocitos T
•Deteriro de la
Selección Tímica
•Umbrales de
señalización
linfocítica alterados
•Disregulación de la
señalización
TLR/citocinas
Disparador
Infección
Trauma
mínimo
Stress
B
i
o
m
a
r
c
a
d
o
r
e
s
Sinovitis
Fenotipo AR Inicial
Progresiva, erosiva
Autolimitada
Persitente,
no erosiva
Responde a
DMARDs
Responde a
anticitocinas
Responde a terapia
anti linfocítica
Artritis Reumatoide de Inicio Reciente
Diversas vías Patogenéticas = Fenotipos Heterogéneos
14

15. Meses
Artritis Reumatoide
Nell VPK et al 2004 Rheumatology 43:906-914
3 9 12 36
Temprana
Tardía
Temprana
1- 2 - 3 criterios
Arbol de Decisiones
4 Criterios de Clasificación
Destrucción
Resonancia
Magnética
Ultrasonido
Radiografía
Planar
Erosiones
Anti-CCP
15

16. Artritis Crónicas
Artritis Reumatoide: Factores
1. Asociaciones Genéticas
2. Epigenética
3. Desencadenantes Ambientales
4. Citrulinación, Carbamilación
5. Autoanticuerpos
6. Otros Disturbios Inmunológicos
7. Destrucción articular, muscular…..
16

17. Artritis Reumatoide
1. Asociaciones Genéticas
• Gemelos Idénticos: Concordancia 60%
• Alelos HLA
 HLA-DRβ1* 0404, 0405, 0408, 0101, 0102, 1001, 1402
Epítope Compartido (posiciones 70-74)
Riesgo Severidad dosis dependiente en ACPA+
 HLA-B9
 HLA-DPB1
• NO-HLA (modesta contribución)
 PTPN22
 STAT 4
 TNFAIP3
TRAF-1
17
Castro F, Angulo J, Acevedo E, y col. Genotipo
Clase II del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad en Artritis Reumatoide: primer
reporte en pacientes peruanos. Boletín de la
Asociación Peruana de Reumatología
1994;13(3):14.

18. Artritis Reumatoide
2. Factores Ambientales
• Tabaco
• Porphyromonas gingivalis
18

19. Artritis Reumatoide
3. Citrulinación/Carbamilación
• La citrulina es un aminoácido post-trasduccional
• Se forma en células en proceso de muerte
19

20. Artritis Reumatoide
Citrulinación y Carbamilación de Proteínas
Paso crucial para tornar génicas a ciertas proteínas
• Peptidilarginina Citrulina
• Peptidillisina Homocitrulina
• Citrulinación: Cáncer, Nurodegeneración, Artritis Reumatoide
• Carbamilación: Aterosclerosis, Nefropatías, Inflamación
• Inducen la anticuerpos anti-PPC y anti CarP
• anti-PPC en suero, especificidad para AR: 95%
• Proteínas citrulinadas en el ambiente sinovial articular
PAD
PAD: Peptidil-arginina- deiminasaOCN: Cyanato
OCN
20

21. Artritis Reumatoide
4. Autoanticuerpos
• Anti-CCP: ¿Papel patogénico?
• Preceden a la sinovitis clínica
• Se asocian a mayor severidad
• Mecanismo
• Factores Reumatoides
IgM e IgG contra la Fracción Fc de la IgG
• Anticuerpos Antinucleares
• Anti-CarP: en estudio
21

22. Complejos Proteínas Citrulinadas- antiCCP
Posible Papel Patogénico
22

23. Artritis Reumatoide
Autoanticuerpos
Anticuerpo Sensibilidad Especificidad Métodos
anti-CCP 76 95 Elisa
(IgM) Factor
Reumatoide
70 80 Aglutinación
Nefelometría
Elisa
(IgG) Factor
Reumatoide
50 25 Elisa
23

24. Rheumatoid Arthritis
Autoantibodies as a Diagnostic
Criteria
53.9% 8.4%
12.2
%
RF + ACPA = 74.5%
Rheumatoid Factor = 66.1%
ACPA = 62.3%
25.5
None
Sebastiani M. 2019. JCR in
press

25. Artritis Reumatoide
Factor Reumatoide
Tiende a Auto-asociarse Formando Inmunocomplejos
25

26. Complejos Inmunes en la
Sinovial Reumatoide
26

27. Artritis Reumatoide
6. Otros Disturbios Inmunológicos
• Inmunidad Celular
• Citocinas
27

28. B
Artritis Reumatoide
Principales Tipos Celulares
Osteoclast
ChondrocyteSinoviocitos
Similares a
Fibroblastos
T
Células B
Células T
Macrófago
NeutrophilPMN
MΦ
C
OC
FLS
28

29. Artritis Reumatoide
• Enfermedad autoinmune mediada por:
• Linfocitos T de ayuda, Th1. Monocitos
• TNFα
• IL-6
• Il-1β
• IL-17A
• Otros Linfocitos T CD4+

30. IL-23
p40
p19
Macrófagos
activados
Detríticas
Monocitos
Cèlulas
Th17
TNF
IL-6
IL-
17A
IL-
17F
IL-
22
IL-
26

31. Citocinas
 Proteínas solubles de bajo peso molecular
 Vida media corta
 Sintetizadas por distintos tipos celulares
 Efectos (fisiológicos o patológicos) por
unión a receptores de superficie celular
 Acción paracrina, intracrina, autocrina ó
endocrina
 Mediadores de la respuesta inmune
31

32. Citocinas
Pro Inflamatorias
• IL-1
• IL-6
• IL-8
• IL-15
• IL-18
• TNF
• IL-17A
• Quimoquinas
• Factor estimulador de
colonias granulocito-
macrófago: GM-CSF
Antiinflamatorias
• IL-3
• IL-4
• IL-10
• IL-13
• Interferón β -IFN-β
• Transforming Growth Factor:
TGF
Pleotrópicas y Centrales
32

33. Interleuquina 1 (IL-1)
• La primera identificada y bien caracterizada
• Producida por diferentes tipos celulares:
• macrófagos
• sinoviocitos
• células endoteliales
• condrocitos
• osteoclastos
• Ejerce múltiples acciones:
• Patogenia de enfermedades
• Defensa del huésped
33

34. TNFα y Artritis
• Ratas transgénicas con altos niveles de TNFα
desarrollan artritis
• En los ratones que no expresan antagonista del
receptor de IL-I, el bloqueo de TNFα suprime la
artritis
34

35. Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
Activa a
monocitos-
macrofagos
síntesis de IL-
1, IL-6, GM-CSF
Induce
metaloproteinasas
(colagenasas,
gelatinasas)
destrucción ósea y
cartilaginosa.
Regula
diferenciación y
activación de
osteoclastos,
promueve
resorción ósea
Celulas Endoteliales:
sobreregula la
expresión de
moléculas de
adhesión y sus
receptores (ICAM-1,
VCAM-1 E-selectin)
Estimula angiogénesis
Efecto pro-coagulante
(modulador negativo
de trombomodulina)
Activa
linfocitos T,
B. Induce
proliferación
de
fibroblastos
35

36. Artritis Reumatoide
7. Destrucción
ARTICULAR
• Ligamentos, cápsulas, tendones
• Cartílago
• Hueso
MÚSCULOS ADYACENTES
37

37. Artritis Reumatoide
Los Sinoviocitos
• Hiperplasia
• Producción de:
Citocinas (IL-1, IL-6, TNFα)
Colagenasas
Proteasas neutras
Radicales libres
• Erosionan el cartílago y hueso sub-condral
38

38. Fisiopatología de la AR
Participación de IL-6
Adapted from: 1. Firestein GS. Nature. 2003;423:356-361; 2. Choy E, Panayi G. N Engl J Med. 2001; 344:907-916; 3. Smolen JS, et al.
Lancet. 2007;370:1861-1974; 4. Smolen JS, Steiner G. Nat Rev Drug Disc. 2003;2:473-488.
IFN-γ=interferon gamma; IL=interleukin; sTNFR=soluble tumor necrosis factor receptor; TNF-=tumor necrosis factor alpha;
FGF=fibroblast growth factor; TGF-β=tissue growth factor beta; RA=rheumatoid arthritis; RANKL=receptor activated nuclear factor–κβ
ligand.
Macrophage
IL-18
IL-15
Cartilage
Bone
RANKL
FGF
TGF-
IL-8
Fibroblast
Acute
phase
proteins
Hepcidin
IL-17
IFN-
T cell
sTNFR, TNF-
IL-10, IL-1, IL-18, IL-IR
B cell
Liver
Rheumatoid
factor
Chondrocyte
IL-6
Osteoclast
39

39. Artritis Reumatoide
Inflamación, Discapacidad, Daño
Tiempo
Tiempo
Tiempo
•Cambios
Radiográficos
•Productos de
degradación de
hueso y
cartílago
•Marcadores
de Actividad
Osteoclástica
Indicadores
clínicos
Infiltrado
sinovial
Citoquinas
Reactantes de
Fase Aguda
Función
Física
Discapacidad
Actividad
Inflamatoria
DAÑO ARTICULAR
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