El documento presenta una conferencia sobre el medio ambiente interno y externo en la reacción alérgica. Se discuten temas como los genes y la epigenética, la dieta y el microbioma, y la contaminación ambiental. Se explica el papel de los linfocitos T reguladores en controlar las respuestas inmunes como la inflamación y la alergia, y cómo están influenciados por factores como las citoquinas, el microbioma y los metabolitos producidos por la dieta.
Microbioma, epigenética y desarrollo del sistema inmunológico
1. Dr. José Antonio Ortega Martell
Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo
Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en
Inmunología Clínica y Alergia
Consejo Nacional de Inmunología Clínica y Alergia
Organización Mundial de Alergia
Viernes 12 de Febrero 2016. Hotel Fiesta Inn. Coatzacoalcos, Veracruz. México
drortegamartell@prodigy.net.mx
2. Objetivos
• Medio ambiente interno:
• Genes y epigenética
• Dieta y microbioma
• Medio ambiente externo:
• Contaminación ambiental
• Conclusiones
9. Bloqueo de epitopos
Secuestro de IL-2
Síntesis de TGF-b
Síntesis de IL-10
Supresión por CTLA-4, PD-1
Perforinas, granzimas, Fas L
Linfocitos T reguladores
10. Control de respuestas:
Inflamación
Alergia
Autoinmunidad
Linfocitos T reguladores
11. Linfocitos T reguladores
Control:
Linfocitos T
Linfocitos B
C. dendríticas
C. cebadas
Basófilos
Eosinófilos
Fibroblastos
15. Epigenética
• Siglo IV A.C., Aristóteles:
• Epigénesis = desarrollo de la forma
orgánica desde materia amorfa
• 1942, Conrad Waddington:
• Interacciones causales entre genes que
dan origen al fenotipo
http://epigenome.eu
16. Epigenética
• Siglo XXI:
• “Estudio de los cambios heredables y
reversibles en la función génica que se
producen sin modificaciones en la
secuencia del DNA”
• Genes + ½ ambiente expresión
http://epigenome.eu
17. Epigenética
• Genética: Información en el DNA
• Genómica: Interacciones entre genes
• Epigenética: Cambios heredables sin
afectar secuencia DNA
• Epigenómica: Proceso para expresar o
inhibir información genes
http://epigenome.eu
18. La importancia del silencio
• 30,000 genes
• ¿Activos?
• ¿Apagados?
• Fenotipo de
cada célula
19. Epigenética
• No hay
cambios en la
secuencia del
DNA
• Herencia de
marcadores
epigenéticos
• Diferente
expresión de
los genes
22. Metilación DNA:
Genes inaccesibles
No acceso a F de T
Genes inactivos
Acetil Histonas:
Genes accesibles
Sí acceso a F de T
Genes activos
24. Control epigenético de Linfocitos T
Desarrollo de Th1 :
• Desmetilación del promotor de IFN-g
Diferenciación a Treg :
• Desmetilación de locus Foxp3
Desarrollo de Th2 :
• Desmetilación del promotor de IL-4
• Acetilación de histonas en GATA3
The Allergy Epidemic. A Mystery of Modern Life. Susan Prescott. 2011
29. Microbiota
• 2001, Lederberg:
• Comunidad de m-org comensales
(simbiontes o patobiontes) que
comparten espacio con nosotros
• Microbiota = bacterias, virus, hongos
• Microbioma = DNA y RNA de m-Biota
Scientist 2001;15: 8
30. Microbioma y evolución de la Vida
• Primeros organismos:
• Arqueas y Bacterias
• Intercambio de DNA
• Evolución por transposones
32. Transposones y evolución
• Aumentan variedad genética en las células
• > 90% se inactivan con mecanismos
epigenéticos g ¿intrones? (RNAm)
• Fallas en el control epigenético:
• Alergia
• Cáncer
• Autoinmunidad
34. Microbiota
• Colonización:
• In útero (mínima)
• Nacimiento (P vs C)
• Lactancia (Exclusiva)
• Ablactación (Edad)
• Familia (Hermanos)
• Comunidad (Rural)
38. • La salud de la futura madre es importante desde
antes del embarazo (efecto transgeneracional)
39. Efecto transgeneracional
• Durante el embarazo (F0) los cambios
ambientales afectan epigenéticamente a
los óvulos (F2) del embrión/feto (F1):
• Generación F0
• Generación F1
• Generación F2
Madre
Hija
Futura
Hija
55. Microbioma en Asma
• ¿Solo patobiontes?
• Microbiota pulmonar al nacer
• Activa población especial de Treg
• Dependiente de edad (ventana)
• Ayuda a control de inflamación
J Allergy Clin Immunol 2015;135:25-30
56. Microbioma y desarrollo tisular
Microbioma
• Desarrollo
sistema
inmunológico
• Cambios
metabólicos
• Desarrollo
sistema nervioso
60. Activación Sistema Inmunológico
• Respuesta fisiológica:
• h Citocinas g inflamación aguda
• i apetito
• i interacción social
• i actividad
• h sueño
• Alteración cognitiva
61. Activación Sistema Inmunológico
• Respuesta patológica:
• hhh Citocinas g inflamación crónica
• Trastornos del apetito
• Conducta antisocial
• Fatiga crónica
• Trastornos del sueño
• Alteraciones en aprendizaje
62.
63. • Cambios en la dieta g cambios en m-bioma
• Mantener biodiversidad = mantener Salud
64. Cambios en 3 generaciones (1930 - )
• Dieta = “ fast food ”
• h Uso de antibióticos
• h Uso de pesticidas
Cambios en microbioma:
• i Biodiversidad g h riesgo de alergia
65. Células T reg:
• Equilibrio y
tolerancia
• Medio ambiente
• Citocinas, m-bioma,
metabolitos:
• Vit A, Vit D
• CHO, Ac. grasos
Front Immunol 2015;61(6):1-14
80. PNAS 2011;108(1):4578-85
• h Firmicutes:
• mejor utilización lactato
• h Bacteroidetes:
• mejor CHO vegetales
• h Ac. Grasos cad. Corta
• h Biosíntesis vitaminas
• Degradación xenobiótica
83. Nature 2012; 486(7402): 222–227
• Mayor variación en el
microbioma en los
primeros 3 años de vida
(periodo de consolidación)
84. Nature 2012; 486(7402): 222–227
• Mayor variación
en < 3 años en
la 3 regiones
• Menor variación
entre Amazonas
y África vs EUA
(Rural vs Urbana)
85. Nature 2012; 486(7402): 222–227
• Mayor similitud
entre adultos de
Amazonas y África
vs EUA (urbana)
86. Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
• 10 adultos voluntarios sanos
• Dieta basada en plantas o animales
• 5 días de intervención (corto plazo)
• Estudio cruzado (ambas dietas)
• Evaluación de ingesta de fibra, grasa
• Efectos en microbioma y sus productos
87. Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
• Dieta basada en plantas:
• Desayuno: cereales
• Comida: vegetales cocidos, arroz, lentejas
• Cena: vegetales cocidos, arroz, lentejas
• Bocadillos: frutas frescas, frutos secos
• Líquidos: agua, té sin azúcar
88. Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
• Dieta basada en animales:
• Desayuno: huevos con tocino
• Comida: carne de res o de cerdo
• Cena: embutidos y quesos
• Bocadillos: chicharrón, queso, salami
• Líquidos: agua, té sin azúcar, café
89. Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
• Mayor ingesta de fibra en dieta basada en plantas
90. Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
• Mayor ingesta de grasa en dieta basada en animales
91. Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
• Cambios en ácidos
grasos de cadena corta
(SCFA):
• Dieta vegetariana:
• h Acetato y Butirato
• i Inflamación
• i Riesgo de Cáncer
92. • Dieta vegetariana:
• Largo plazo g h Prevotella
• i Inflamación intestinal
• Dieta con lácteos:
• h Ac. Biliares
• h Bilophila wadsworthia
• h Inflamación intestinal
Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
93. • Comer lo más sanamente posible
• Mayor cantidad de fibra y comida fresca
• Cambio en estilo de vida (más Natural)
94. Ag en dieta y
½ ambiente
Procesamiento de
Ag por sistema
digestivo materno Leche materna:
• Antígenos
• IgA
• F. de tolerancia
• F. crecimiento GI
• F. para microbiota
Ag pasan por
barrera intestinal
Tolerancia
Julia V. Nat Rev Immunol 2015;15:308-22
100. Clasificación de los contaminantes aéreos
Origen:
• Primarios
• Contaminantes emitidos directamente a la
atmósfera: SO2, NO, NO2, NH3, CO y PM.
• Secundarios
• Contaminantes que se forman como resultado
de reacciones químicas entre otros
contaminantes: O3, NH4, H2SO4, H2O2, PM.
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
101.
102. Clasificación de los contaminantes aéreos
Fuente:
•Intradomiciliarias
• Cocinar, material de las casas, humo del
cigarrillo, productos de consumo, aseo.
•Extradomiciliarias
• Industrias, automóviles, fuentes naturales
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
103.
104.
105. Clasificación de los contaminantes aéreos
Tipo:
• Gases
• SO2, NO2, NO, O3, CO, VOC (compuestos
orgánicos volátiles: hidrocarburos aromáticos,
dioxina, benceno, aldehídos)
• Partículas
• Partículas burdas (PM10) finas (PM2.5) y
ultrafinas (PM0.1). El tamaño de las
partículas es medido en micrómetros.
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
108. Contaminación ambiental y Asma
• Efectos epigenéticos:
• Acetilación o desacetilación de histonas, inhibición de
fosfatasas, hiper o hipometilación de promotores…
• Cambios metilación in útero g h respuesta Th2
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
109. Contaminación ambiental y Asma
• Mecanismos de acción:
• Aumento de IgE, IL-13, IL-4, IL-5, IL-8, CCL11, CCL20,
CCL17, actividad de CPA, producción de iRO2…
• Respuesta inflamatoria persistente postnatal
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
115. Conclusiones
• Los cambios epigenéticos
son heredables y pueden
ser reversibles
• Favorecidos por cambios
ambientales y modulan el
funcionamiento celular
116. Conclusiones
• La microbiota humana es una
comunidad multidiversa entre
simbiontes y patobiontes
• Necesidad evolutiva para la
maduración de muchos sistemas
117. Conclusiones
• El microambiente intestinal se
modifica con la dieta y con la
microbiota
• El sistema inmunológico
interactúa con este ecosistema
118. Conclusiones
• Los linfocitos T reguladores son una
subpoblación clave para el control de
la respuesta inmunológica y en
especial para la tolerancia hacia
autoAg y hacia Ag no dañinos
119. Conclusiones
• La leche humana es el mejor alimento
para el RN y en los primeros 2 años
• Protección pasiva, maduración activa,
inducción de tolerancia, microbiota
• Dieta materna completa y bien
equilibrada en embarazo y lactancia
120. Conclusiones
1. La contaminación del aire influye en el
origen y evolución de Enf. Respiratorias
2. El incremento en la frecuencia del asma
en los últimos años se asocia con
aumento de múltiples contaminantes
atmosféricos, como NO2, SO2, CO, O3 y
partículas respirables (PM2.5)
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
121. Conclusiones
3. Estudios en humanos demuestran el
efecto irritativo de contaminantes y su
relación con el aumento de las
exacerbaciones del asma
4. Experimentos in vivo e in vitro
demuestran que los contaminantes
pueden tener efectos epigenéticos en
la acetilación de histonas y la metilación
de secuencias CpG en el DNA
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
122. Conclusiones
5. Varios polimorfismos en humanos se
han asociado con el asma y con mayor
sensibilidad al
efecto de los
contaminantes
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
Una alta concentración y un largo tiempo de exposición a los contaminantes aumenta la presencia de síntomas respiratorios en la población general, sin embargo esta respuesta también depende de la capacidad de cada persona de producir enzimas antioxidantes que contrarrestan el estrés oxidativo de la polución aérea. Abreviaturas: Superoxido dismutasa (SOD), glutatión peroxidasa (GPX), Catalasas (CAT), Glutatión (GSH), especies reactivas de oxigeno (ROS).
Cuando las células del epitelio alveolar entran en contacto con los gases y partículas aumenta la expresión de enzimas antioxidantes y se bloquean las vías pro-inflamatorias (epitelio (A)), pero cuando la respuesta antioxidante es insuficiente hay un aumento de la expresión de mediadores y de activación de células pro-inflamatorias (epitelio (B)). Abreviaturas: Ma: Macrófago. Nu: Neutrófilo. CD: Célula Dendrítica. GSH: Glutatión Reducido. GSSG: Glutation oxidado ROS: Radicales Libres de Oxigeno. JNK: Jun Kinasa N terminal. AP-1: Activador Principal 1 NF-kB: Factor Nuclear kappa B. IkB: Inhibidor Kappa B. g-GCS: Gamma Glutamicisteinil Sintetasa. HO-1: Hidroxilo 1. MnSOD: Superoxido dismutasa Mitocondrial. IL: Interleuquina. iNOS: Óxido Nítrico Sintentasa 1. TNF-a: Factor de Necrosis Tumoral Alfa. ICAM-1: Moléculas de Adhesión Intercelulares 1 VCAM-1: Moléculas de Adhesión Vascular 1.
Las partículas pueden adherir en su superficie por efecto electroestático diferentes alergenos facilitando su paso a las vías aéreas inferiores. Una vez en se encuentran en los alveolos las partículas por diversos mecanismos aumentan una respuesta Th2 aumentando el número de células presentadoras de antígenos y la producción de IgE. Además lesionan las células del epitelio alveolar lo que permite el paso de más alergenos. Abreviaturas: PM: Pequeñas partículas. Ma: Macrófagos. Th: Linfocitos T ayudadores. DC: Células Dendríticas. LB: Linfocitos B. Ba: Basófilo. IL: Interleuquina. IgE: Inmunoglobulina E.
La grafica muestra los genes que han sido asociados con asma y también con síntomas respiratorios por contaminantes, como se ve actualmente un gran número de genes han sido identificados mostrando que los contaminantes son un importante factor tanto en el asma alérgica como no alérgica.