trombofilias

1. Trombofilias primarias

2. Deficiencias de los Anticoagulantes Naturales
Antitrombina, Proteína C y Proteína S
• Las deficiencias de los anticoagulantes naturales
antitrombina, proteína C y proteína S se encuentran entre
las primeras trombofilias hereditarias establecidas.
• Para la antitrombina y la proteína C, se distinguen dos
tipos de deficiencias.
• tipo I, los niveles tanto de antígeno como de actividad
están reducidos
• tipo II, los niveles de antígeno son normales, pero uno o
más defectos funcionales en la molécula provocan una
disminución de la actividad.
• Las deficiencias de antitrombina tipo II se subdividen
según el sitio del defecto en la antitrombina.
• El defecto se localiza en el dominio de unión a trombina
(es decir, el sitio reactivo) en la deficiencia de tipo IIa,
• en el dominio de unión a heparina en la deficiencia de tipo
IIb,
• la deficiencia de tipo IIc comprende un grupo pleiotrópico
de mutaciones

3. antitrombina
• Glucoproteina de síntesis hepática
Anticoagulante natural:Principal inhibidor de la trombina(factorIIa) Laheparina es su
cofactor,incrementandosuafinidadporlatrombina
• Herenciaautosómicadominante(MutacionespuntualesenCr.1)
Prevalenciamuybajaenlapoblacióngeneral(0,02-0,2%)
• CausasdedeficienciaadquiridadeATIII
• Disfunción hepática
• Síndrome nefrótico
• Trombosis aguda, CID
• La deficiencia de antitrombina es una enfermedad genética rara que generalmente sale a la luz cuando el paciente
sufre trombosis venosasrecurrentes y embolismo pulmonar. Esto fue descrito inicialmente por Egeberg, en 1965. Los
pacientes son tratados con anticoagulantes o, más raramente, con un concentrado de antitrombina. Una de las formas del
concentrado, ATryn, es obtenida de la leche de cabrasmodificadas genéticamente.1​En la insuficiencia renal (especialmente en el síndrome
nefrótico), la antitrombina se pierde en la orina, lo cual lleva a una mayor actividad del factor II y del factor X, y a una marcada propensión a la trombosis.

4. La proteína S
• circula en dos formas:
• proteína S libre ( 50 por ciento) que funciona como un cofactor para APC (
proteína C) , y proteína S unida al componente complementario C4b-
proteína de unión.
• deficiencia de tipo I, los niveles y la actividad del antígeno total y libre
están todos reducidos,
• deficiencia de tipo II, el antígeno total y libre son normales, pero la
actividad está reducida,
• deficiencia de tipo III, la actividad y el antígeno libre están reducidos,
mientras que el antígeno total y libre están reducidos. el antígeno es de
bajo a normal

5. • Se describen 3 fenotipos:
• Tipo I: Disminución cuantitativa y funcional de la proteína S total y libre
• Tipo II: Disminución del nivel funcional, con niveles antigénicos normales de proteína S total y libre
• • Tipo III: Disminución del nivel antigénico y funcional de la fracción libre, pero con niveles normales
de proteína S total
• CausasadquiridasdedéficitdeproteínaS:
• Deficiencia hepática
• Fármacos: anticoagulantes orales, terapia hormonal estrogénica
• Embarazo
• Trombosis aguda /CID
• Procesos inflamatorios

6. Riesgo de trombosis
• La deficiencia de proteína S se ha considerado tradicionalmente como
una de las trombofilias de mayor riesgo. Debido a la diversidad
genética de mutaciones asociadas con la deficiencia de proteína S, las
tasas de trombosis varían ampliamente entre individuos y familias
con defectos conocidos.
• La deficiencia de proteína S solo se asocia modestamente con el
riesgo de TEV recurrente (cuadro 9-4). No se ha establecido bien un
vínculo entre la deficiencia de proteína S y un mayor riesgo de
trombosis arterial.

7. Tratamiento
• La superposición diligente de los anticoagulantes parenterales al
inicio de los AVK durante al menos 5 días y hasta que el INR sea > 2,0
es importante para evitar la necrosis cutánea inducida por warfarina.
• Al igual que con la deficiencia de proteína C, esto no es un problema
con los DOAC.
• Las personas con un primer episodio no provocado de TEV que
tienen un fuerte historial familiar de TEV (y están contemplando la
interrupción de los anticoagulantes) pueden desear someterse a una
prueba de proteína S porque una disminución en la actividad de la
proteína S puede cambiar la decisión hacia una duración prolongada
de los anti-coagulantes.

8. Deficit de proteína C
• Glucoproteína de síntesis hepática dependiente de la vitamina K
• Inactiva a los factores Va y VIIIa frenando la generación de trombina
• Herencia autosómica recesiva.
• Prevalencia:
• Homocigotos: 1/500.000 hab. • Heterocigoto: 0,2% -0,4%
• Tipos de deficiencias
• Tipo I (Cuantitativo): disminución del valor antigénico y funcional
• Tipo II (Cualitativo): actividad disminuida con valor antigénico normal.
• Clínica:
• Homocigotos : coagulopatía neonatal (púrpura fulminans)
• Heterocigotos: asintomáticos hasta edad adulta
• CausasadquiridasdedéficitdeproteínaC
• Disfunción hepática
• Tratamiento con anticoagulantes orales
• Trombosis aguda

9. • los paneles de laboratorio ahora solo prueban la actividad de la
antitrombina, la proteína C o la proteína S y, por lo tanto, no
distinguen entre los diferentes tipos de deficiencias.

10. • Las deficiencias homocigotas de proteína C y proteína S también son
muy raras y se asocian con púrpura fulminante neonatal y trombosis
masiva
• De manera similar, se ha observado necrosis cutánea inducida por
warfarina. descrito en pacientes con deficiencias heterocigóticas de
proteína C o S después del inicio de los antagonistas de la vitamina K
(AVK). , y X, provocando así temporalmente un estado procoagulante
paradójico.

11. Factor V Leiden/Factor V G1691A
• La APC (proteína C ) es un potente inhibidor del sistema
de coagulación, que escinde las formas activadas de los
factores V y VIII (FVa y FVIIIa).
• La mutación FVL, una de las trombofilias hereditarias más
comúnmente identifcadas en poblaciones de ascendencia
europea, es una mutación puntual (G1691A) en el gen del
factorV, que conduce a la molécula del factor V con una
sustitución de arginina por glutamina en la posición 506
(Arg506Gln, R506Q).
• Esto suprime un sitio de escisión para APC y hace que el
factor Va sea menos susceptible a la inactivación
• Es decir la variante del factor V Leiden no puede ser
inactivada por la proteína C activada

12. • El factor V Leiden es un trastorno heredado de manera autosómica y dominante que presenta
dominancia incompleta y resulta en una variante del factor V que no puede ser tan fácilmente
degradada por la proteína C activada. La mutación de este gen (v) consiste en un polimorfismo de
nucleótido único (SNP) situado en el exón 10 del gen localizado en el brazo corto del cromosoma 1
humano.
• Ocurre como una «sustitución sin sentido», la sustitución de una guanina por una adenina
produciendo una proteína con cambio de aminoácidos glutamina en vez de arginina.
• El nucleótido variante puede ocurrir a nivel de la posición 1691 (cambio de una adenina por una
guanina) o de la 1746, el cambio de aminoácido se produce en la posición 506 o 534
respectivamente.
• Dado que este aminoácido es normalmente el punto de corte para la proteína C activada, la
mutación impide la inactivación efectiva del factor V. Cuando el factor V se mantiene activo, facilita
la superproducción de trombina que conduce a la generación de fibrina en exceso y el exceso de
coagulación.

14. Factor V Leiden/Factor V G1691A
• Resistencia a la proteina C activada:incapacidad de la proteína C para escindir
factor Va o Factor VIII
• ProfesorBertina(1994)demostróqueun80-90%delosindividuoscon resistencia
a la PC activada presentaban una mutación en el exón 10 del gen del factor V
Factor V Leiden
• Herencia autosómica dominante
• Prevalencia:muyraroenrazanegra
• Homocigosis: 0.02%
• Heterocigosis: 4 -7 %
• La alta prevalencia de FVL en la población general sugiere que
ha conducido a ventajas evolutivas, tal vez incluyendo
protección contra la hemorragia posparto masiva, aumento de
la fecundidad y aumento del conteo de espermatozoides
masculinos.

15. Aspectos de laboratorio
• El diagnóstico de FVL se realiza mediante pruebas genéticas (es decir, reacción en cadena
de la polimerasa [PCR]; algunos laboratorios detectan FVL con un ensayo de resistencia
de APC). Los ensayos de resistencia de APC de segunda generación utilizados
actualmente, que son aPTT-a basados en ensayos de coagulación con plasma con
deficiencia de factor V son muy sensibles y relativamente específcos para la detección de
la mutación de FVL.
• Sin embargo, un resultado anormal de la prueba de resistencia a APC puede deberse a
causas distintas de FVL y, por lo tanto, debe seguirse con la prueba genética de FVL.
• Riesgo de trombosis
• La heterocigosidad para FVL es levemente trombofílica, lo que aumenta de 3 a 5 veces el
riesgo de TEV por primera vez. La homocigosidad confiere un riesgo 18 veces mayor en
comparación con los individuos sin la mutación FVL.
• Los factores de riesgo adicionales de TEV, como la edad, el tabaquismo, la obesidad y, en
particular, el uso de estrógenos y el embarazo, aumentan aún más el riesgo.

16. • Debido a que la heterocigosidad para FVL confiere solo un riesgo levemente
mayor de recurrencia de TEV en comparación con los individuos sin FVL, su
hallazgo por sí solo generalmente no altera las decisiones de tratamiento sobre la
duración de la anticoagulación.
• La excepción----mujeres ----- considerar evitar algunos anticonceptivos orales
• además, el riesgo de TEV relacionado con el embarazo puede justificar el uso de
profilaxis posparto (y en algunos casos anteparto) con HBPM.
• Al igual que con otras trombofilias hereditarias, un paciente con un fuerte
historial familiar que está contemplando la interrupción de la terapia
anticoagulante puede desear someterse a una prueba de FVL, ya que la
homocigosidad para la mutación puede alterar significativamente el riesgo futuro
estimado de recurrencia.

17. • La inactivación proteolítica del factor V activado (FVa) es
aproximadamente 10 veces más lenta para Gln506-FVa en
comparación con Arg506-FVa, lo que explica la resistencia parcial,
pero no total, a APC.
• El factor V Leiden es la trombofilia hereditaria más común.

18. Protrombina G20210A
• La mutación se localiza en la región 3′ no traducida del del gen de la
protrombina y aumenta la traducción y la estabilidad del ARN
mensajero de la protrombina.
• Esto lleva a niveles sanguíneos promedio 32 por ciento más altos del
zimógeno protrombina que es estructuralmente idéntico a la proteína
producida por pacientes con el gen de tipo salvaje.

19. Normalmente
• Cuando la protrombina entra en contacto con la tromboplastina,
reaccionan y producen un compuesto proteico
llamado trombina, a su vez ésta reacciona con el fibrinógeno,
una proteína del plasma sanguíneo, dando como resultados
fibrina

20. Protrombina(FactorII):precursor de la
trombina
• Mutación G20210A: aumento de niveles plasmáticos de protrombina habra mas fibrina
• • Heterocigotos: incremento del 30 %
• Homocigotos: incremento del 70 %
• Herencia autosómica dominante
• Prevalencia:
• En Europa: 3% (España 6%)
• Rara en raza negra y en asiátic

21. Aumento de los niveles de factor VIII
• La mayor parte del FVIII de la coagulación circula en forma de
complejo con el FVW. Por lo tanto, los determinantes del VWF,
incluido el grupo sanguíneo ABO y la estimulación endotelial, también
determinan indirectamente los niveles de FVIII.
• Además, muchos otros factores se han asociado con niveles altos de
FVIII, como la edad avanzada, el índice de masa corporal alto, la
diabetes mellitus y la hipertrigliceridemia.
• Los niveles altos de FVIII son parte de las reacciones de fase aguda y
se observan aumentos sostenidos durante el embarazo, cirugía,
inflamación crónica, malignidad, enfermedad hepática,
hipertiroidismo, enfermedad renal..

22. • En la mayoría de estas condiciones, hay un aumento concordante de
los niveles de FVIII y VWF. Aparte del grupo sanguíneo ABO, las causas
genéticas de los niveles altos de FVIII se desconocen en gran medida.
• Sin embargo, la persistencia en el tiempo y la agrupación familiar de
niveles altos de FVIII en pacientes con TEV implica que los factores
genéticos son predominantes

23. A pesar de la incertidumbre acerca de los mecanismos de los niveles
altos de FVIII, la asociación entre los niveles altos de FVIII y la trombosis
venosa está bien establecida.
La muy clara relación dependiente de la dosis entre los niveles de FVIII
y el riesgo de TEV sugiere que el FVIII elevado es la causa de la
trombosis..

24. La prevalencia de Los niveles elevados de FVIII son altos: el 25 por
ciento de los pacientes con un primer episodio de trombosis venosa
profunda y el 11 por ciento de los sujetos de control sanos tienen
niveles de FVIII del 150 por ciento o más.
Por lo tanto, un nivel elevado de FVIII es la trombofilia familiar más
común, aunque no monogenética, con un riesgo atribuible estimado en
la población del 15 por ciento.5

25. Hiperhomocisteinemia leve
• La homocisteína es un intermediario en el metabolismo de los
aminoácidos metionina y cisteína y participa en varias rutas
metabólicas.
• Algunas de las enzimas implicadas en el metabolismo de la
homocisteína dependen de la vitamina B6, el ácido fólico y la
vitamina B12, y las deficiencias provocan hiperhomocisteinemia.
• Un polimorfismo en la enzima metilentetrahidrofolato reductasa
(MTHFR), C677T, conduce a una sustitución de alanina por valina en
la posición 222, lo que da como resultado una enzima variante con
actividad reducida y mayor termolabilidad.

26. • Defecto autosómico recesivo raro en la vía de la homocisteína, más comúnmente en la
enzima cistationina-β-sintasa y se asocia con niveles de homocisteína muy elevados (>
100 μM/L).
• Individuos afectados tienen una alta tasa de eventos trombóticos arteriales y venosos
antes de los 30 años.
• Los niveles elevados pueden deberse a una deficiencia de vitamina B6, vitamina B12 o
folato; insuficiencia renal; polimorfismos en los genes implicados en la síntesis de las
enzimas del metabolismo de la homocisteína; o causas desconocidas.
• Se ha demostrado que los niveles moderadamente elevados de homocisteína en plasma
están asociados con un mayor riesgo de trombosis venosa y arterial.
• La enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es un regulador del metabolismo
de la homocisteína. Los polimorfismos en el gen MTHFR pueden conducir a niveles
elevados de homocisteína en plasma, pero no necesariamente lo hacen.

27. • La homocigosidad para este polimorfismo conduce a un aumento del
24 % en los niveles de homocisteína y es la causa genética más común
de hiperhomocisteinemia leve.
• La hiperhomocisteinemia grave (niveles plasmáticos superiores a 100
μmol/L), también denominada homocistinuria, es trastorno
claramente asociado con enfermedad vascular oclusiva.
• la hiperhomocisteinemia leve se asoció con un riesgo 2,5 veces mayor
de primera TEV.
• la hiperhomocisteinemia llevaría a la trombosis es desconocida.

28. Tratamiento
• Debido a que la presencia de polimorfismos de MTHFR no es un estado
trombofílico, no hay indicación para evaluar estas mutaciones.
• Debido a que la reducción de los niveles de homocisteína no ha
demostrado un beneficio clínico sobre el riesgo trombótico, no hay
indicación para el tratamiento de los niveles elevados de homocisteína con
suplementos de vitamina B o ácido fólico.
• Finalmente, debido a que encontrar niveles elevados de homocisteína no
tiene consecuencias clínicas, no existe una justificación para medir los
niveles de homocisteína de manera rutinaria en las evaluaciones de
trombofilia.
• La excepción puede ser en el individuo más joven (< 30 años de edad) con
tromboembolismo arterial o TEV en quien se sospecha homocistinuria.

29. TROMBOFILIA HEREDITARIA
Y RIESGO DE ENFERMEDAD

30. TROMBOEMBOLISMO VENOSO
• El riesgo relativo de un primer episodio de VTE en personas con una
forma de trombofilia hereditaria común varía de 2 a 11
• Asimismo, los pacientes con trastornos trombofílicos combinados
tienen mayor riesgo de TEV que aquellos con un solo defecto.

31. • El cuadro 130-4 presenta estimaciones de riesgo absoluto para un
primer episodio de VTE para portadores asintomáticos con
antecedentes familiares de VTE.
• Estas estimaciones de riesgo se pueden usar para aconsejar a los
miembros de la familia afectados y no afectados sobre su riesgo de
TEV.
• Estos estudios también proporcionan estimaciones del riesgo
absoluto de VTE asociado con factores de riesgo exógenos
adicionales, como cirugía, traumatismo o inmovilización, y embarazo
o uso de anticonceptivos hormonales (cuadro 130-4).

33. Trombofilia y riesgo de tromboembolismo
venoso recurrente
• Independientemente de la trombofilia, el riesgo absoluto de un episodio
recurrente es mucho mayor que el riesgo de un primer episodio de TEV.
• El determinante más importante de recurrencia es la presencia de factores de
riesgo clínicos transitorios durante el tiempo del primer episodio.
• Después de un primer episodio no provocado de TEV, el riesgo de recurrencia es
de aproximadamente 10 por ciento en el primer año después de la interrupción
de la anticoagulación y aproximadamente 5 por ciento por año a partir de
entonces.
• El riesgo es menor después de TEV que se asoció con un factor de riesgo
transitorio, con una incidencia en los primeros 2 años de 0,7 por ciento por año
para TEV provocada por cirugía y 4,2 por ciento por año para TEV provocada por
el uso de estrógenos, embarazo, inmovilización temporal o trauma.70 Otros
determinantes para la recurrencia son el sexo masculino, proximal

34. Aunque las personas con trombofilia hereditaria tienen un mayor
riesgo de desarrollar un primer episodio de TEV, los aumentos del
riesgo de eventos recurrentes en pacientes con TEV anterior son
mucho menores.
Numerosos estudios de casos y controles en pacientes con TEV con
una trombofilia específica con pacientes con TEV no trombofílicos
como controles arrojan riesgos relativos de 1,5 a 2,0 para la mayoría de
las trombofilias hereditarias.

35. ENFERMEDAD TROMBEOEMBOLICA ARTERIAL
• El mayor riesgo de TEV en pacientes con trombofilia hereditaria ha dado lugar a muchos estudios que investigan la asociación de la
trombofilia con la enfermedad tromboembólica arterial. El factor V Leiden y la protrombina G20210A son los más estudiados como
factores de riesgo de enfermedad arterial. El metanálisis más grande de estudios de casos y controles de pacientes con infarto de
miocardio encontró un OR de 1,17 (intervalo de confianza del 95 % [IC del 95 %] 1,08 a 1,28) para el factor V Leiden (60 estudios
con 42 390 pacientes) y 1,31 ( IC del 95 %: 1,12 a 1,52) para la protrombina G20210A (40 estudios con 26 087 pacientes).4 La
asociación entre estas mutaciones y el infarto de miocardio es más fuerte cuando los análisis se limitan a pacientes con infarto de
miocardio menores de 55 años con OR de 1,34. (IC 95% 0,94 a 1,91) para factor V Leiden y 1,86 (IC 95%
• 1,00 a 3,51) para protrombina G20210A.5 Los metanálisis de estudios en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico han
mostrado aumentos de riesgo modestos similares en pacientes con factor V Leiden o protrombina G20210A.78
• Las deficiencias de los anticoagulantes naturales son menos frecuentes que las del factor V Leiden y la protrombina G20210A y,
como resultado, la asociación con la enfermedad tromboembólica arterial no se ha estudiado de forma exhaustiva. Aunque se han
publicado varios informes de casos de pacientes con deficiencia de antitrombina, proteína C o proteína S, la mayoría de los
estudios de casos y controles no han podido demostrar una asociación significativa con el infarto de miocardio y el accidente
cerebrovascular isquémico. familiares de grado de pacientes con trombosis venosa o arterial y una deficiencia de antitrombina,
proteína C o proteína S no encontraron un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular arterial en los familiares afectados mayores
de 55 años.80 Sin embargo, en personas menores de 55 años , la proteína C y la proteína S se asociaron con un aumento del riesgo
de cinco a nueve veces, mientras que la deficiencia de antitrombina no confirió un aumento del riesgo.80

36. • Varios estudios de casos y controles han encontrado asociaciones con niveles elevados de FVIII e infarto de miocardio.57 Además, los estudios
prospectivos de cohortes de individuos sanos han demostrado riesgos marginalmente mayores de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular en
pacientes con niveles elevados de FVIII (OR entre 1,0 y 1,4). .57 En un estudio familiar prospectivo de familiares de primer grado asintomáticos de
pacientes con FVIII elevado y TEV o trombosis arterial prematura, el riesgo de tromboembolismo arterial aumentó 4,5 veces en comparación con los
familiares con niveles normales de FVIII. 81 Sin embargo, los niveles elevados de FVIII están asociados con varios factores de riesgo bien conocidos de
enfermedad cardiovascular arterial, que incluyen obesidad, niveles altos de glucosa, edad avanzada, enfermedades inflamatorias crónicas y
enfermedad renal.57 Es posible que los estudios que evalúan la asociación entre FVIII elevado y arterial
• enfermedad tromboembólica no han sido capaces de ajustar suficientemente los factores de confusión conocidos y desconocidos. Además, el infarto
agudo de miocardio y el accidente cerebrovascular isquémico pueden causar reacciones de fase aguda que aumentan transitoriamente los niveles de
FVIII, lo que dificulta la interpretación de estudios de cohortes retrospectivos o de casos y controles. Sin embargo, los pacientes con hemofilia A, una
causa genética de la disminución de los niveles de FVIII, tienen aproximadamente un 80 % menos de riesgo de muerte por cardiopatía isquémica, lo
que indica una posible relación causal entre los niveles de FVIII y la trombosis arterial.82
• La hiperhomocisteinemia leve y el MTHFR 677TT se han estudiado ampliamente en relación con la enfermedad tromboembólica arterial. Un
metanálisis de estudios que incluyó a más de 5000 pacientes con cardiopatía isquémica y más de 1000 pacientes con accidente cerebrovascular
isquémico demostró una correlación significativa entre el nivel de homocisteína y el riesgo de trombosis arterial.83 El aumento del riesgo fue mayor
en estudios retrospectivos. que en estudios prospectivos en los que se miden los niveles de homocisteína antes de los episodios trombóticos. Esto
podría explicarse, en parte, por la asociación observada entre la hiperhomocisteinemia y otros factores de riesgo bien conocidos para la enfermedad
cardiovascular arterial, incluidos el tabaquismo, los trastornos inflamatorios crónicos y la insuficiencia renal.61 Al igual que con los niveles elevados de
FVIII, es no está claro si los estudios que investigan la relación entre la homocisteína y la enfermedad cardiovascular arterial han sido capaces de
ajustar suficientemente las variables de confusión. La asociación entre MTHFR 677TT y la cardiopatía isquémica ha mostrado resultados mixtos sin
asociación en estudios en pacientes norteamericanos y un modesto aumento del riesgo del 16 % en estudios en pacientes europeos. ingesta en
Europa. Sin embargo, esta hipótesis contradice los resultados de ensayos en pacientes con enfermedad vascular en los que la reducción de la
homocisteína con ácido fólico y vitaminas B no redujo el riesgo de episodios recurrentes66.

37. COMPLICACIONES DEL EMBARAZO
• Aunque muchos estudios han observado una relación entre la trombofilia
hereditaria y las complicaciones del embarazo, incluido el aborto espontáneo
recurrente, la pérdida tardía del embarazo, la preeclampsia, la restricción del
crecimiento intrauterino y el desprendimiento de placenta, esto debe
considerarse controvertido.
• Los mecanismos por los que la trombofilia conduciría a complicaciones del
embarazo siguen siendo en gran parte desconocidos. Es poco probable que la
mera hipercoagulabilidad con trombosis de la vasculatura placentaria sea el
sustrato fisiopatológico de una asociación con trombofilia.
• Los estudios en animales e in vitro han implicado un papel tanto para las vías
procoagulantes como para las inflamatorias en el fracaso del embarazo y los
efectos interesantes del ácido acetilsalicílico (AAS) y la heparina.89 Por ejemplo,
en un modelo murino de embarazo de alto riesgo, el factor V Leiden rescatado
con heparina –insuficiencia placentaria asociada, pero esto fue independiente de
la anticoagulación.90

38. • en algunos escenarios podría ser rentable, las suposiciones subyacentes de estudios
observacionales inconsistentes dificultan seriamente su interpretación.91,92 En segundo
lugar, aunque el impacto psicológico y las consecuencias de saber que uno es portador
de un defecto trombofílico (genético) son considerados limitados, un estudio cualitativo
describió varios efectos negativos de origen tanto psicológico como social.93,94 Las
personas que son portadores conocidos de trombofilia, independientemente de si son
sintomáticas o no, encuentran con frecuencia dificultades para obtener un seguro de
vida o discapacidad. o asintomático.93 En tercer lugar, el argumento más convincente en
contra de la prueba es la posible falsa seguridad que puede surgir de una prueba de
trombofilia negativa para las personas que provienen de familias con tendencia
trombótica. Por ejemplo, el cuadro 130-4 indica que en estas familias, las mujeres sin
trombofilia tienen un riesgo notablemente mayor de TEV relacionado con los
anticonceptivos orales en comparación con las usuarias de píldoras de la población
general (0.7 por ciento en mujeres con deficiencia de anticoagulantes naturales versus
0.04 por ciento en mujeres con deficiencia de anticoagulantes naturales). por año de
uso), reflejando una selección de familias con una fuerte tendencia trombótica en las
que se han cosegregado trombofilias aún desconocidas.

39. • PRUEBAS DE TROMBOFILIA PARA MODIFICAR EL RIESGO DE UNA PRIMERA TROMBOEMBOLIA VENOSA
• Tener antecedentes familiares de TEV es un mal predictor de la presencia de trombofilia.69,95 Aún así, una ventaja potencial de evaluar la trombofilia
en pacientes con TEV puede ser la identificación de miembros de la familia asintomáticos para tomar medidas preventivas si la prueba resulta
positiva. , y suspender tales medidas si los familiares han dado negativo. Un requisito importante es que el resultado de una prueba realmente divida
a los portadores y no portadores en términos de su riesgo de un primer episodio de TEV.
• Sobre la base de los riesgos absolutos de un primer episodio de TEV (véase el cuadro 130-4), está claro que el riesgo anual de hemorragia mayor del 1
al 3 por ciento asociado con el tratamiento continuo con anticoagulantes orales supera el riesgo de TEV.96, 97 El cuadro 130-4 también muestra que
durante situaciones de alto riesgo como cirugía, inmovilización, traumatismo, embarazo y período posparto, y durante el uso de anticonceptivos
orales, el riesgo absoluto es generalmente bajo, con la excepción de las mujeres. con deficiencia de anticoagulantes naturales que utilizan
anticonceptivos orales o están embarazadas.
• Las estimaciones del efecto de evitar los anticonceptivos orales sobre el número de episodios evitados de TEV por medio de pruebas de trombofilia
pueden calcularse para mujeres que tienen un familiar de primer grado positivo con TEV en quien se conoce el defecto trombofílico.98 Para evitar un
TEV caso, 28 mujeres con deficiencia de antitrombina, proteína C o proteína S, y antecedentes familiares positivos de TEV tendrían que abstenerse de
tomar anticonceptivos orales, y para identificar a estas mujeres, 56 mujeres de su familia tendrían que hacerse la prueba.98 Para el factor V Leiden o
la mutación de la protrombina 20210A, aproximadamente 333 mujeres tendrían que evitar los anticonceptivos orales y 666 familiares mujeres
tendrían que hacerse la prueba. Aunque el número de mujeres evaluadas para las deficiencias naturales parece bastante aceptable, el principal
argumento en contra de este escenario es que un nivel normal de antitrombina, proteína C o proteína S en mujeres de estas familias no excluye un
riesgo fuertemente aumentado de TEV. durante el uso de anticonceptivos orales, en comparación con la población general (cuadro 130-4). Lo mismo,
pero en menor medida, es cierto para las mujeres de familias trombofílicas que no portan la mutación del factor V Leiden o de la protrombina, pero
aquí también el número necesario para la detección es inaceptablemente alto.
• El cuadro 130-5 indica el número estimado necesario para realizar pruebas para iniciar mediciones profilácticas alrededor del embarazo, nuevamente
aplicable

40. • a mujeres de familias trombofílicas. Solo para las mujeres con deficiencia de antitrombina, proteína C o proteína S, o aquellas que son homocigotas
para el factor V Leiden (cuadro 130-5), los riesgos de 4 y 16 por ciento respectivamente durante el embarazo y el puerperio pueden superar la
molestia de las inyecciones subcutáneas diarias de heparina de bajo peso molecular (HBPM) con reacciones cutáneas frecuentes y el riesgo muy
pequeño de complicaciones graves de la terapia anticoagulante durante el embarazo. el número de mujeres que necesitan usar profilaxis (y someterse
a pruebas antes de esta decisión) para evitar TEV relacionado con el embarazo, porque en estos cálculos se supone una eficacia del 100 por ciento de
la profilaxis. Si los riesgos absolutos de TEV relacionada con el embarazo justifican la profilaxis durante 8 meses durante el embarazo, o el período
posparto más corto de 6 semanas es una cuestión de preferencia de los médicos y las pacientes.102 El riesgo de TEV relacionada con el embarazo en
mujeres de estas familias que no tienen el defecto trombofílico hereditario es aproximadamente el 0,5 por ciento, en comparación con el 0,2 por
ciento en la población general.103 Por lo tanto, negar la profilaxis a las mujeres de familias trombofílicas que no tienen el defecto está respaldado por
pruebas -estudios diseñados de individuos en el mismo contexto clínico.
• PRUEBAS DE TROMBOFILIA EN PACIENTES CON
• TROMBOEMBOLISMO VENOSO
• La prueba de trombofilia se considera con mayor frecuencia en pacientes con TEV, particularmente si son jóvenes, tienen episodios recurrentes,
tienen trombosis en sitios inusuales o tienen antecedentes familiares positivos para la enfermedad. Sin embargo, aunque tal estrategia puede
conducir a un mayor rendimiento de las pruebas, la pregunta principal es si un resultado positivo de la prueba debería alterar el manejo. Como se
discutió anteriormente, la trombofilia es un predictor muy pobre de TEV recurrente, y si el aumento de riesgo muy modesto justifica la prolongación
de la duración de la anticoagulación, particularmente después de
• TEV provocada, es un tema de debate.70,104 Además, dada la rareza de las trombofilias homocigotas o heterocigotas dobles en pacientes no
seleccionados con TEV, la eficiencia de las pruebas es obviamente muy baja.10,105 Un ensayo controlado aleatorio de pruebas de trombofilia en
pacientes con un primer episodio de TEV proporcionaría la evidencia definitiva para decidir si esto está justificado, pero tales ensayos no se han
realizado con éxito.106 Para investigar si las pruebas de trombofilia redujeron el riesgo de TEV recurrente, 197 pacientes que habían tenido un evento
recurrente se pacientes que no tuvieron una recurrencia.107 El OR para la recurrencia fue de 1,2 (IC del 95 %: 0,9 a 1,8) para los pacientes evaluados
versus los no evaluados, lo que indica que las pruebas, con decisiones clínicas de la vida real basadas en el resultado de las pruebas, no redujeron el
riesgo de TEV recurrente en pacientes después de un primer episodio.

41. COMPLICACIONES DEL EMBARAZO
• La prueba de trombofilia en mujeres con complicaciones del embarazo estaría indicada si el
resultado de la prueba alterara el manejo. Sin embargo, hasta la fecha, las pruebas de trombofilia
hereditaria en este contexto no pueden justificarse10,102 por las siguientes razones.
• Para las mujeres con riesgo moderado a alto de preeclampsia, el AAS proporciona un beneficio
modesto en la reducción del riesgo de preeclampsia, pero esto es independientemente de la
presencia de trombofilia hereditaria.
• Si el tratamiento anticoagulante con heparina o HBPM mejora las posibilidades de un embarazo
exitoso Actualmente se desconoce el resultado en mujeres con complicaciones del embarazo ya
que los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados son extremadamente inconsistentes.
• También es incierto si la presencia de trombofilia hereditaria es un requisito previo para un
supuesto efecto beneficioso, si lo hay.
• Solo tres ensayos controlados aleatorios se han dedicado exclusivamente a mujeres con
trombofilia hereditaria y abortos espontáneos recurrentes, una pérdida fetal única o
complicaciones del embarazo tardío. El primer ensayo encontró resultados prometedores en
mujeres con mutación heterocigota del factor V Leiden, mutación de protrombina G20210A o
deficiencia de proteína S y una sola pérdida previa del embarazo después de las 10 semanas de
gestación.114

42. • Las mujeres que fueron asignadas a enoxaparina tenían una
probabilidad mucho mayor de una nacidos vivos que los asignados a
ASA (86 % y 29 %, respectivamente; OR 15,5; IC del 95 %: 7 a 34),
pero surgieron varios problemas metodológicos y los resultados de
este único estudio no han sido confirmados por otros ensayos.
•
• Por lo tanto, hasta la fecha, no hay pruebas de ensayos clínicos
suficientemente potentes y adecuadamente diseñados que
justifiquen el uso de heparina para mejorar el resultado del embarazo
en mujeres con trombofilia hereditaria, y la heparina solo debe
administrarse en el contexto de un ensayo clínico.117