Este documento discute opciones antimicrobianas para infecciones por MRSA, incluyendo tendencias históricas de resistencia, recomendaciones de guías para el manejo de MRSA, y nuevas opciones como ceftarolina. Ceftarolina es una cefalosporina de quinta generación con amplio espectro contra bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, incluyendo VRSA, MRSA y MSSA. Tiene indicaciones aprobadas para neumonía adquirida en la comunidad y infecciones bacterianas agudas de la p

1. “Nuevas y futuras opciones antimicrobianas ante
infecciones por MRSA”
Dr. David Castelo
Médico Infectólogo – Internista
MSL Anti-infectivos BdM
31 / Octubre /2014
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 1

2. Tendencias históricas en la resistencia antibiótica
Eventos clave en la resistencia bacteriana
1972
vancomicina
1965
pneumococcus penicilino-R
1979
gemtamicin-R Enterococcus
1968
Streptococcus eritromicina-R
1953
eritromicina
1959
Shigella tetraciclina-R
1987
Enterobacterias ceftazidima-R
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 2
1940
Staphylococcus penicilino-R
1962
Staphylococous meticilino-R
1988
Enterococcus vancomicina-R
1943
penicilina
1950
tetraciclina
1960
meticilina
1967
gentamicina
1985
imipenem and ceftazidima
1. US Dept of Health and Human Services, CDC.
http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013-508.pdf. Accessed 2/13/2014.
Hasta1990
Introducción de antibiótico
Identifiación de resistencia

3. Tendencias históricas en la resistencia antibiótica
Eventos clave en la resistencia bacteriana
2000
linezolid
1996
levofloxacino
1996
pneumococcus levofloxacino-R
2003
daptomicina
1998
Enterobacterias imipenem-R
2000
tuberculosis XDR
2001
Staphylococcus linezolid-R
2002
Staphylococcus vancomycin-R
2004/5
Acinetobacter y Pseudomonas
panrresistente
2009
ceftriaxone-R Neisseria gonorrhoeae
PDR Enterobacteriaceae
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 3
Adaptado de referencia 1
1. US Dept of Health and Human Services, CDC.
http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013-508.pdf. Accessed 2/13/2014.
2010
ceftarolina
Desde1990
2011
ceftaroline-R Staphylococcus
Introducción de antibiótico
Identifiación de resistencia

4. Tendencias históricas en la resistencia en MRSA
Reemergence of antibiotic-resistant Staphylococcus aureus in the genomics era. J Clin Invest. 2009 Sep;119(9):2464-74.
doi: 10.1172/JCI38226. DeLeo FR, Chambers HF.
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 4

5. Mortalidad estimada por MRSA (2005)
Reemergence of antibiotic-resistant Staphylococcus aureus in the genomics era. J Clin Invest. 2009 Sep;119(9):2464-74.
doi: 10.1172/JCI38226. DeLeo FR, Chambers HF.
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 5

6. Descenso en la aprobación de antibióticos
Tendencia en número de aprobaciones por clase
Adaptado de Referencia 1
1. Bassetti M, et al. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2013;12:22.
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 6

7. Tendencias actuales en Resistencia a Penicilina
Incidencia de PRSP comparado con el uso de
antibióticos en algunos paises
DDD, Dosis Diaria Definida; PRSP, penicillin-resistant S. pneumoniae.
1. Grundmann H, O’Brien TF, Stelling JM In: World Health Organization. The evolving threat of antimicrobial resistance: options for
action. Geneva, Switzerland. WHO Press; 2012. p. 12-30.
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 7

8. Tendencias actuales en Resistencia a Meticilina
Incidencia de infecciones por MRSA, su relación a lugar de
adquisición y el año, Connecticut, EUA, 2001-2010
CA: Community aqd ; HACO, health care-associated community onset; HO, hospital onset
1. Hadler JL et al. Emerg Infect Dis. 2012 Jun;18(6):917-24
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 8

9. Prevalencia de MRSA entre todos los aislamientos de
S. aureus en latinoamerica se mantiene alta
Prevalencia de MRSA en latinoamerica en 2006 y 2009
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 9
46.4
60
62.5
55.6
62.2
43.5 44
19
48.3
54.2
45
66.7
36.3
60.2
44.3
19
69.8
50.6
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Argentina Brazil Chile Colombia Guatemala Mexico Panama Venezuela Overall
2006 2009
%
1. Garza-Gonzalez E. et al., Braz J Infect Dis 2013; 17(1): 13-19.

10. Referencias principales en el manejo de MRSA
• Guía de manejo para todo tipo de
infección por MRSA, incluye piel y
tejidos blandos pero además abarca
otros sitios.
• Solía ser la referencia más utilizada
y reciente en cuanto a manejo de
Infección de Piel y Tejidos Blandos
hasta que se actualizó la guía
correspondiente.
• Última actualización:
– Febrero 2011
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 10
Liu. Clin Infect Dis 2011;52(3):285–292

11. Recomendaciones de la IDSA para el manejo de pacientes con
infecciones causadas por MRSA y Streptococcus sp.
Paciente manejado fuera del hospital (domicilio) por celulitis purulenta – Terapia empírica vs MRSA
Clindamicina 300 a 450 mg VO c/8hrs
Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) 800 mg SMX/160 TMP VO c/12hrs
Doxiciclina 100 mg VO c/12hrs
Minociclina 200 mg x 1 dosis, después 100 mg VO c/12hrs
Linezolid 600 mg VO c/12hrs
Paciente manejado fuera del hospital por celulitis no purulenta – Terapia empírica vs SBH
β-lactámico (p.ej. cefalexina o dicloxacilina) 500 mg VO c/6hrs
Clindamicina 300 a 450 mg VO c/8hrs
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 11
β-lactámico (p.ej. amoxicilina) y/o
TMP-SMX o doxiciclina
Amoxicilina: 500 mg VO c/8hrs
(TMP-SMX y doxiciclina dosificadas como se
muestra arriba)
Linezolid 600 mg VO c/12hrs
• Se recomienda que la duración de la terapia sea de 5 a 10 días, pero se individualizará según respuesta clínica.
• Los antibióticos se enlistaron de acuerdo al orden en que se presentaron en las guías de manejo de la IDSA.
Liu C, et al. Clin Infect Dis. 2011 Feb 1;52(3):e18-55.

12. Recomendaciones de la IDSA para el manejo de pacientes
con infecciones causadas por MRSA
Opciones empíricas para cubrir MRSA en pacientes hospitalizados por
Infección de Piel y Tejidos Blandos Complicada1
Antibiótico Dosis Duración Consideraciones
Vancomicina IV 15-20 mg/kg/dosis
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 12
c/8-12hrs
7-14 días Resistencia emergente, susceptibilidad
disminuida, “MIC Creep”
Penetración a tejidos variable
Requiere monitoreo de niveles
Linezolid IV o VO 600 mg
c/12hrs
7-14 días Toxicidad hematológica limita su uso a
largo plazo
Neuropatía óptica y periférica
parcialmente reversible o irreversible.
Daptomicina 4 mg/kg/dosis IV
c/24hrs
7-14 días Monitoreo semanal de CPK
Telavancina 10 mg/kg/dosis IV
c/24hrs
7-14 días Requiere ajuste de dosis a función renal
Clindamicina 600 mg IV o VO
c/12hrs
7-14 días Diarrea hasta en 20% de pacientes
1. Liu C, et al. Clin Infect Dis. 2011;52(3):285-292.
– Desbridación quirúrgica y antibióticos de amplio espectro
– Manejo empírico para MRSA hasta tener resultados de cultivos

13. Recomendaciones de la IDSA para el manejo de pacientes
con IPTB por MRSA
Antibiótico Dosis, Adultos Dosis, Niños
Vancomicina 30 mg/kg/d en 2 dosis divididas IV 40 mg/kg/d en 4 dosis IV
Linezolid 600 mg IV c/12h o 600 mg VO c/12hrs 10 mg/kg c/12 h IV o PO para niños <12
años
Clindamicina 600 mg c/8 h IV o 300–450 mg VO c/6hrs 25–40 mg/kg/d en 3 dosis IV o 30–40
mg/kg/d en 3 dosis VO
Daptomicina 4 mg/kg IV c/24 h N/A
Ceftarolina 600 mg IV c/12hrs N/A
Doxiciclina, 100 mg VO c/12hrs No recomendado en niños
< 8 años
Trimetoprim- sulfametoxazol 800/160mg VO c/12hrs 8–12 mg/kg/d (basado en el trimetoprim en
4 dosis IV o 2 dosis VO
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 13
Stevens D. Clin Infect Dis 2014;59(2):e10–52 .

14. Infección Bacteriana Aguda de la Piel y sus
Estructuras (ABSSSI) e Infección Complicada de la
Piel y Tejidos Blandos (cSSSI)
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 14

15. ABSSSI? cSSSI?
• Con el fin de homologar la metodología, tipos de infección y severidad de
los pacientes en estudios clínicos para evaluar nuevos antibióticos para el
tratamiento de infecciones cutáneas, la FDA estableció en 2010* el
concepto de ABSSSI y los lineamientos que los protocolos de investigación
deben cumplir.
• Esta nueva terminología, solo tiene como fin la estandarización de
protocolos de investigación y por el momento, no forma parte de la
nomenclatura empleada en las guías clínicas para el manejo de cSSSI.
* La guía fue actualizada en 2013
ABSSSI= Infección Bacteriana Aguda de la Piel y sus Estructuras / Acute Bacterial Skin
and Skin Structure Infection
cSSSI = Infección Complicada de la Piel y Estructuras Cutáneas / Complicated Skin and
Skin Structure Infection
Food and Drug Administration / Center for Drug Evaluation and Research. Avalilable at (April-2014):
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm071185.pdf
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 15

16. For Internal Purposes Only – Not to be distributed 16
ABSSSI:
• Bajo el concepto actual (2013) de ABSSSI, la FDA incluye:
• Lesiones con una superficie ≥75 cm2 que incluyen:
– Celulitis /Erisipela (infecciones difusas con áreas diseminadas de eritema,
edema y/o induración)
– Infección de herida (drenaje purulento de una herida rodeado de eritema,
edema y/o induración)
– Absceso Cutáneo Mayor (colección purulenta en la dermis o con mayor
profundidad acompañada de Infección de herida (drenaje purulento de una herida
rodeado de eritema, edema y/o induración)
• El término ABSSSI NO incluye:
• Infecciones de severidad menor, por ejemplo:
– Impétigo y absceso cutáneo menor
• Infecciones de severidad compleja, por ejemplo:
– Mordeduras (humanas o de animales), fascitis necrotizante, pie diabético, úlcera
por decúbito, mionecrosis y ectima gangrenoso
• Principales bacterias involucradas:
• Streptococcus pyogenes, Staphyloccocus aureus incluyendo MRSA
Corey GR and Stryjewski ME. Clin Infect Dis 2011;52(S7):S469–S476, Salcido R. Adv Skin Wound Care 2012; 25(3):104, Food and Drug
Administration / Center for Drug Evaluation and Research. Disponible en (April-2014):
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm071185.pdf and http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/FR-2010-08-27/html/2010-21328.htm

17. ABSSSI vs cSSSI (IPTB complicada):
Característica cSSSI ABSSSI
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 17
Nomenclatura utilizada en
Guías de manejo clínico de
pacientes con infecciones
cutáneas y sus estructuras
Diseño de estudios
avalados por FDA, para
evaluar nuevos
antimicrobianos en
infecciones cutáneas y sus
estructuras
Microorganismos
implicados
Generalmente
polimicrobiana
Principalmente bacterias
Gram positivas incluyendo
MRSA, VISA, VRSA
Paciente con
comorbilidades
Pueden existir o no Pueden existir o no
Tipo de infecciones
Puede ir de infecciones
superficiales a profundas y
necrotizantes
Involucra celulitis/erisipela,
absceso cutáneo mayor e
infección de herida
Relación entre ambas Algunas cSSSI son ABSSSI Algunas ABSSSI son cSSSI
Síndrome de respuesta
Puede existir o no Puede existir o no
inflamatoria sistémica

18. Opciones actuales de manejo en México +
Ceftarolina
Tedizolid
Dalbavancina
Telavancina
Oritavancina
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 18
Daptomicina
Linezolid
Tigeciclina
Vancomicina
Teicoplanina
Nuevas opciones de manejo
Delafloxacino
Ceftobiprole Omadaciclina

19. Ceftarolina: En resumen
1. Laudano JB. J Antimicrob Chemother. 2011 Apr;66 Suppl 3:iii11-8.
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 19

20. Ceftarolina: En resumen
• Cefalosporina de 5ta generación
• Amplio espectro Gram + y Gram –
• Cubre VRSA, MRSA y MSSA
• Indicaciones aprobadas: NAC y ABSSSI
• Dosificación standard: 600mg IV c/12hrs
• Bactericida
1. Laudano JB. J Antimicrob Chemother. 2011 Apr;66 Suppl 3:iii11-8.
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 20

21. Ceftarolina: Mecanismo de Acción
PBP2a:
• MRSA/PRSP Cambio conformacional:
1. Saravolatz LD, Stein GE, Johnson LB. Clin Infect Dis. 2011 May;52(9):1156-63.
• “Expone” el sitio de unión aún en
cepas resistentes a Meticilina
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 21

22. Susceptibilidad de MRSA a Ceftarolina
Prevalencia de cepas no-susceptibles de MRSA en distintas regiones
CLSI CLSI CLSI EUCAST
1 2 3 4
EUCAST
No data
5
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 22
1.5
0.2
16.4
11
1.3
0.0 0.0 0.0
2.8
0.4
38.4
21.9
5.7
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
EUA Canada America Latina Rusia Turquía
SA
MSSA
MRSA
% de cepas no-susceptibles*
1. Sader HS, et al. AAC 2013;57(7):3178-81.
2. Karlowsky JA, et al. AAC 2013;57(11):5600-11.
3. Flamm RK, et al. Braz J Infect Dis 2014;18(2):187-95.
4. Kozlov R, et al. ICAAC 2014; Accepted Abstract: F-1605.
5. Mengeloglu FZ, et al. Mikrobiyol Bul 2013;47(4):677-83.
* Incluye cepas resistentes y de susceptibilidad intermedia
CLSI: Susceptible: ≤1mg/L; Intermedia: 2mg/L; Resistente: ≥4mg/L
EUCAST: Susceptible: ≤1mg/L; Resistente: ≥1mg/L

23. Susceptibilidad de MRSA a Ceftarolina
Badal et al. Poster C-761 ICAAC 2014
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 23

24. Susceptibilidad de MRSA a Ceftarolina
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 24

25. Ceftarolina: Susceptibilidad1
CIM y Afinidad de unión a PBP para Ceftarolina
Cepa MRSA CIM Ceftarolina (mg/L) PBP2a CI50 (mg/L)
4981 1 0.06
4977 2 0.25
13101 4 1
CI50, concentración Inhibitoria 50%; CIM, concentración Inhibitoria Minima; PBP, penicillin binding protein;
MRSA, methicillin-resistant S. aureus
Relación inversa entre afinidad PBP2 y elevación de la CIM
Mutaciones en gen mecA  codificación PBP2  sustituciones
aminoacidos N146K and E150K  M
1. Mendes RE, et al. J Antimicrob Chemother. 2012 Jun;67(6):1321-4.
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 25

26. Ceftarolina: Eficacia1
Tasas de curación de los pacientes microbiologicamente evaluables durante
la visita ToC clasificados por patógeno en sus 2 estudios clínicos1
Ceftarolina
n/N (%)
Vancomicina/Aztreonam
n/N (%)
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 26
Gram-positivos
• MSSA
• MRSA
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
212/228 (93%)
142/152 (93.4%)
56/56 (100%)
21/22 (95.5%)
225/238 (94.5%)
115/122 (94.3%)
56/58 (96.6%)
18/18 (100%)
Gram-negativos
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Klebsiella oxytoca
20/21 (95.2%)
17/18 (94.4%)
10/12 (83.3%)
19/21 (90.5%)
13/14 (92.9%)
6/6 (100%)
MRSA: methicillin-resistant S. aureus; MSSA: methicillin-sensitive S. aureus
.
1. Teflaro® (ceftaroline fosamil) injection for intravenous (IV) use. St Louis MO: Forest Laboratories, Inc. Current

27. Ceftarolina: Seguridad1
Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 2% de los pacientes
que recibieron Ceftarolina en ambos estudios fase III (ABSSSI
y NAC)1
Evento Adverso
Ceftarolina
(N=1300)
Comparadoresa
(N = 1297)
Diarrea 5% 3%
Nausea 4% 4%
Rash 3% 2%
Hipokalemia 2% 3%
Elevación Transaminasas 2% 3%
Constipación 2% 2%
Vómito 2% 2%
Flebitis 2% 1%
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 27
Advertencias y
Precauciones1
• Reacciones de
Hipersensibilidad
• Diarrea asociada a
Clostridium difficile
• Seroconversión de
prueba de Coombs
directo
• Desarrollo de
bacterias resistentes
aComparadores: Vancomicina 1 gramo IV cada12h más aztreonam 1 gramo IV cada12h en el
estudio de ABSSSI y Ceftriaxone 1 gramo IV cada 24h en el estudio de NAC.
1. Teflaro® (ceftaroline fosamil) injection for intravenous (IV) use. St Louis MO: Forest Laboratories, Inc. Current prescribing information.

28. Ceftobiprole: En resumen
• Cefalosporina de 5ta generación
• Mismas caracteristicas generales que
Cetarolina. Menor cantidad de información y
estudios.
• Dosificación: 500mg IV c/8hrs para infusión
Ceftobiprole es un agente en investigación, aún sin aprobación por la FDA.2
Se ha utilizado en algunos países europeos y asiáticos pero no cuenta con aprobación.
1. Lovering AL, et al. J Biol Chem. 2012 Sep 14;287(38):32096-102.
2. Drugs.com. Press release 12/30/2009. http://www.drugs.com/nda/ceftobiprole_091230.html. Accessed 2/22/2014
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 28
de dos horas…
• No aprobado aún, pendiente…

29. Ceftobiprole: Eficacia1
Proporción de pacientes con IPTB complicada que experimentaron Cura Clínica o
Erradicación Microbiológica en la visita ToC
Características Ceftobiprole Vancomicina/
Ceftazidima
95% IC
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 29
Curación
• Gram-positivo presente
• Gram-negativo presente
292/318 (91.8)
109/124 (87.9)
149/165 (90.3)
61/68 (89.7)
-3.6 to 7.6
-11 to 9.1
Erradicación Microbiológica
• Gram-positivo presente
• Gram-negativo presente
283/318 (89)
105/124 (84.7)
147/165 (89.1)
57/68 (83.8)
-5.8 to 6.5
-9.5 to 12.8
1. Noel GJ, et al. Clin Infect Dis. 2008 Mar 1;46(5):647-55.

30. Ceftobiprole: Seguridad1
Incidencia de EA emergentes con la terapia en ≥5% de los pacientes en el estudio fase III de IPTB1
Ceftobiprole (n = 543) Vancomicina + Ceftazidima (n =
279)
Al menos un EA 56% 57%
Al menos un EA serio 7% 9%
EA causó la descontinuación del
4% 4%
tratamiento
EA específicos
• Nausea 11% 7%
• Reacción en sitio de infusión 9% 9%
• Diarrea 8% 6%
• Cefalea 8% 5%
• Vómito 6% 4%
• Hipersensibilidad 5% 10%
• Insomnio 5% 5%
• Constipación 3% 5%
• Alteración renal 2% 3%
1. Noel GJ, et al. Clin Infect Dis. 2008 Mar 1;46(5):647-55.
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 30

31. Ceftobiprole: Preguntas sin contestar
sobre evaluación de la FDA (2008)
• ≥30% de los datos clínicos para los estudios BAP00154 y BAP00414
fueron calificados como “no confiables” o “No verificables”1
• ¿Ceftobiprole requiere reconstitución?2 Si así es, que soluciones son
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 31
compatibles?2
• ¿Ceftobiprole es estable tras reconstitución?
• ¿Ceftobiprole requiere refrigeración?2
• ¿La vía intravenosa es la única vía aceptable de administración?2
• ¿Todas las infusiones IV deben pasarse en 2 horas?2
1. NEJM Journal Watch. http://blogs.jwatch.org/hiv-id-observations/index.php/the-long-road-for-ceftobiprole-approval-gets-longer/
2010/01/10/. Accessed 3/10/2014.
2. Anderson SD, et al. Ann Pharmacother. 2008 Jun;42(6):806-16.

32. Telavancina: en resumen
• Lipoglicopéptido derivado Vancomicina
• Espectro e indicaciones similares a Vanco
• 1.-Actividad 10x para inhibir peptidoglicano que
1. Saravolatz LD, et al. Clin Infect Dis. 2009 Dec 15;49(12):1908-14.
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 32
vancomicina.
• 2.- Efecto agregado de disrupción de pared celular
• FDA: IPTB / Neumonía nosocomial y NAVM
• Dosificación standard: 10mg/kg c/24hrs (infusión una hora)

33. Telavancina: Actividad In Vitro contra
VISA y VRSA1,2
Actividad In Vitro contra 33 aislamientos de VISA
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 33
Agente
VISA
Rango CIM
VISA
(% Susceptible)
VISA
CIM50
VISA
CIM90
Vancomicina 4 a 8 0 4 8
Telavancina 0.25 a 1 100 0.5 0.75
VISA, vancomycin-intermediate S. aureus.
Actividad In Vitro contra 13 aislamientos de VRSA
Agent
VRSA
Rango CIM
VRSA
(% Susceptible)
VRSA
CIM50
VRSA
CIM90
Vancomicina 32 a >64 0 >64 >64
Telavancina 2 a 6 0 4 6
VRSA, vancomycin-resistant S. aureus.
1. Saravolatz LD, et al. Clin Infect Dis 2009;49(12):1908-14.
2. Saravolatz LD, et al. Clin Infect Dis 2012;55(4):582–6.

34. Telavancina: Farmacocinética
Ajuste de dosis en pacientes adultos con falla renal
Depuración de Creatinina (mL/min) Régimen de dosificación con Telavancin
>50 10 mg/kg IV cada 24 hrs
30 a 50 7.5 mg/kg IV cada 24 hrs
10 a <30 10 mg/kg IV cada 48 hrs
Insuficiencia Renal Terminal (<10) Información insuficiente para
recomendaciones de dosis
1. Vibativ® (telavancin) for injection Current Prescribing Information. South San Francisco, CA: Theravance, Inc
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 34

35. Telavancina: Eficacia
Curación Clínica durante evaluación ToC en población Clinicamente
Evaluable (CE)
Trial 1 Trial 2
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 35
Telavancina
% (n/N)
Vancomicina
% (n/N)
Diferencia
(95% CI)
Telavancina
% (n/N)
Vancomicina
% (n/N)
Diferencia
(95% CI)
84.3%
(289/343)
82.8%
(288/348)
1.5
( -4.3, 7.3)
83.9%
(302/360)
87.7%
(315/359)
-3.8
( -9.2, 1.5)
Curación Clínica según falla renal pre-existente (Población CE )1
Depuración de Creatinina Telavancina % (n/N) Vancomicina % (n/N)
> 50 mL/min 87% (520/598) 85.9% (524/610)
≤ 50 mL/min 67.4% (58/86) 82.7% (67/81)
1. Vibativ® (telavancin) for injection. South San Francisco, CA: Theravance, Inc.

36. Telavancina: Eficacia
Curación Clínica durante evaluación ToC en
población Clinicamente Evaluable (CE)
84.3 82.8 83.9
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
1. Vibativ® (telavancin) for injection. South San Francisco, CA: Theravance, Inc.
87.7
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 36
0
Estudio 1 Estudio 2
Telavancina Vancomicina
1.5
(95% CI: -4.3; 7.3)
-3.8
(95% CI: -9.2; 1.5)
% de pacientes

37. Telavancina: Eficacia
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
Curación Clínica según falla renal pre-existente
1. Vibativ® (telavancin) for injection. South San Francisco, CA: Theravance, Inc.
(Población CE )
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 37
87
67.4
85.9
82.7
0
> 50 mL/min ≤ 50 mL/min
Telavancina Vancomicina
% de pacientes

38. Telavancina: Seguridad (Parte 1)1
• Advertencias y precauciones
– Mortalidad aumentada en pacientes con Neumonía asociada a
ventilación mecánica / Neumonía Nosocomial y falla renal moderada a
severa pre-existente†
– Respuesta clínical disminuida en pacientes con IPTB complicada y
falla renal moderada a severa pre-existente†
– Nefrotoxicidad
– Embarazadas / Mujer en edad reproductiva.
– Reacciones de hipersensibilidad
– Reacciones relacionadas a Infusion
– Diarrea asociada a Clostridium difficile
– Desarrollo de bacterias resistentes
– Prolongación del QTc
– Interferencia con pruebas de Coagulación
1. Vibativ® (telavancin) for injection. South San Francisco, CA: Theravance, Inc
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 38
†CrCl ≤50 mL/min

39. Telavancina: Seguridad (Parte 2)1
Incidencia de reacciones adversas relacionadas al tratamiento reportadas en ≥2% de
Telavancina or Vancomicina en pacientes manejados por cIPTB† Estudio 1 y estudio 21
Telavancina
(n = 929)
Vancomicina
(n = 938)
No relacionadas a un sistema
• Escalosfrios 4% 2%
Sistema Digestivo
• Nausea
27%
• Vómito
14%
• Diarrea
7%
15%
7%
8%
Metabólico-Nutricional
• Apetito disminuido 3% 2%
Sistema nervioso
• Alteraciones del gusto 33% 7%
Sistema renal
• Orina espumosa 13% 3%
†Infección de Piel y Tejidos Blandos complicada
1. Vibativ® (telavancin) for injection. South San Francisco, CA: Theravance, Inc.
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 39

40. Dalbavancina: En resumen
• Lipoglicopéptido semisintético derivado de un
Dalbavancina esta aprobada por la FDA para ABSSSI.
1. Chen AY, Zervos MJ, Vazquez JA. Int J Clin Pract. 2007 May;61(5):853-63.
2. US FDA. http://www.fda.gov/advisorycommittees/calendar/ucm385727.htm. Accessed 2/18/2014
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 40
glicopéptido natural
• Mismas caracteristicas generales que
Telavancina.
• No tiene actividad vs VRE fenotipoVanA
• Desarrollado fase III en 2009 pero tuvo que
rediseñar estudios por cambios en FDA
• Vida media muy larga (181hrs, 7d)
• Dosificación: 1gr IV DU primer día y 500mg IV
en el día 8.
• Aprobado para ABSSSI

41. Dalbavancina: Resistencia
Perfiles de resistencia en 1152 aislamientos Gram-positivos de centros médicos latinoamericanos
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 41
Organismo
Fenotipo de resistencia
(# tested)
Dalbavancina CIMs(mg/L)
Rango 50% 90%
S. aureus Oxacillin-susceptible (393)
Oxacillin-resistente(143)
≤0.008 a 0.25
0.016 a0.12
0.06
0.06
0.06
0.06
staphylococcus
Coagulasa-negativo
Oxacillina-susceptible (58)
Oxacillina-resistente (193)
≤0.008 a 0.12
≤0.008 a 1
0.03
0.03
0.06
0.12
S. pneumoniae Penicilino-susceptible (152)
Penicilino-intermedio (27)
Penicilino-resistente(29)
≤0.008 a 0.06
≤0.008 a 0.06
≤0.008 a
0.016
0.016
0.016
0.016
0.016
0.016
0.016
Enterococco Vancomicina-susceptible
(148)
Vancomicina-resistente (9)
≤0.008 a 0.25
0.06 a >16
0.03
16
0.06
--
1. Gales AC, et al. Clin Microbiol Infect. 2005 Feb;11(2):95-100.

42. Dalbavancina: Estudios Clínicos Fase III
en IPTB complicada1
Metas de respuesta en la población evaluable en valoraciones al
final del tratamiento (EOT) y durante el ToC.
Eventos adversos con posible relación con el
tratamiento ( Reportados en ≥ 2% de los pacientes)
Evento
Dalbavancina
(n = 571)
Linezolid
(n = 283)
Cualquier evento 25.4 32.2
Nausea 3.2 5.3
Diarrea 2.5 5.7
Elevación de la DHL 1.9 1.8
Cefalea 1.9 1.8
Elevación de la GGT 1.9 1.4
Vomitio 1.9 1.1
Rash 1.8 1.8
Alteración de las PFHs 1.6 1.1
Elevación de la ALT 1.2 1.8
Vaginosis fúngica 0.9 1.8
Evacuaciones liquidas 0.4 2.1
Trombocitopenia 0.2 2.5
ALT, alaninotransferasea; GGT, Gammaglutamil transferasa; LDH,
Deshidrogenasa Láctica; PFH, Pruebas Funcionamiento Hepático
Adaptado de Rerferencia
1
1. Jauregui LE, et al. Clin Infect Dis. 2005 Nov 15;41(10):1407-15.
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 42

43. Dalbavancina: Eficacia1,2 en estudios
DISCOVER-1 (DUR001-301) & DISCOVER-2 (DUR001-302)
Dalbavancina, n/N (%) Vancomicina/Linezolid,
n/N (%)
Diferencia (95% CI)
Respuesta Clínica Temprana a las 48-72h (ITT)
DUR-001-301 240/288 (83.3%) 233/285 (81.8%) 1.5% (-4.6, 7.9)
DUR-001-302 285/371 (76.8%) 288/368 (78.3%) -1.5% (-7.4, 4.6)
≥ 20% reducción de el area lesionar comparado con tamaño basal a 48-72h
DUR-001-301 259/288 (89.9%) 259/285 (90.9%) -1.0% (-5.7, 4.0 )
DUR-001-302 325/371 (87.6%) 316/368 (85.9%) 1.7% (-3.2, 6.7)
Respuesta clínica durante la valoración al final del tratamiento (EoT) ( ITT)
DUR-001-301 234/288 (81.3%) 247/285 (86.7%) -5.4 (-11.5, 0.6)
DUR-001-302 329/371 (88.7%) 314/368 (85.3%) 3.4 (-1.5, 8.3)
Respuesta Clínica durante valoración de seguimiento a corto plazo (SFU) (ITT)
DUR-001-301 241/288 (83.7) 251/285 (88.1) -4.4 (-10.2, 1.3)
DUR-001-302 327/371 (88.1%) 311/368 (84.5%) 3.6% (-1.3, 8.7)
EOT, end of treatment (día 14-15); ITT, intent-to-treat population (intención a tratar) ;
SFU, short-term follow-up (Día 26-30)
1. Dalbavancin. FDA Briefing Document. AIDAC. March 31, 2014. Durata
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 43
Therapeutics, Inc
2. Jauregui LE, et al. Clin Infect Dis. 2005 Nov 15;41(10):1407-15.

44. Dalbavancina: Eficacia1,2 en los estudios:
DISCOVER-1 (DUR001-301) & DISCOVER-2 (DUR001-302)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
DUR001-301 DUR001-302
EOT, end of treatment (día 14-15); ITT, intent-to-treat population (intención a tratar) ;
SFU, short-term follow-up (Día 26-30)
1. Dalbavancin. FDA Briefing Document. AIDAC. March 31, 2014. Durata Therapeutics, Inc
2. Jauregui LE, et al. Clin Infect Dis. 2005 Nov 15;41(10):1407-15.
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 44
83.3
89.9
76.8
87.6
81.8
90.9
78.3
85.9
0
Dalbavancina (%) Vancomicina/Linezolid (%)*
Respuesta
clínica
temprana
≥ 20% reducción
del área lesionar a
las 48-72h
Respuesta
Clínica
Temprana
≥ 20% reducción
del área lesionar a
las 48-72h
% de pacientes
1.5
(95% CI: -4.6; 7.9)
-1.0
(95% CI: -5.7; 4.0)
-1.5
(95% CI: -7.4; 4.6)
1.7
(95% CI: -3.2; 6.7)
* Vancomicina: 1g (15mg/kg) IV c/12h y Linezolid: 600 mg VO
c/12h (switch en cualquier momento después del día 3)

45. Dalbavancina: Eficacia1,2 en estudios: DISCOVER-1
(DUR001-301) & DISCOVER-2 (DUR001-302) trials
86.7 88.1 88.7 85.3 88.1 84.5
81.3 83.7
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
EOT, end of treatment (día 14-15); ITT, intent-to-treat population (intención a tratar) ;
SFU, short-term follow-up (Día 26-30)
1. Dalbavancin. FDA Briefing Document. AIDAC. March 31, 2014. Durata Therapeutics, Inc
2. Jauregui LE, et al. Clin Infect Dis. 2005 Nov 15;41(10):1407-15.
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 45
0
Dalbavancina (%) Vancomicina/Linezolid (%)
Respuesta
clínica durante
EOT
DUR001-301 DUR001-302
% de pacientes
-5.4
(95% CI: -11.5; 0.6)
-4.4
(95% CI: -10.2; 1.3)
3.4
(95% CI: -1.5; 8.3)
3.6
(95% CI: -1.3; 8.7)
Respuesta
Clínica durante
SFU
Respuesta
Clínica durante
EOT
Respuesta
Clínica durante
SFU

46. Dalbavancina: Seguridad1
EA observados en >1% de pacientes Dalbavancina (N=652) Comparador (N=651)
Nausea 29 (4.4%) 32 (4.9%)
Vómito 13 (2%) 10 (1.5%)
Cefalea 26 (4%) 23 (3.5%)
Diarrea 8 (1.2%) 19 (2.9%)
Elevación GGT 13 (2%) 12 (1.8%)
Elevación ALT 13 (2%) 9 (1.4%)
Elevación AST 11 (1.7%) 2 (0.3%)
Prurito 6 (0.9%) 18 (2.8%)
Rash 11 (1.7%) 9 (1.4%)
Pirexia 8 (1.2%) 11 (1.7%)
Mareo 8 (1.2%) 6 (0.9%)
 Muertes: 10/1778 en brazo dalbavancina, 15/1224 en brazo comparador
 Número de pacientes con SAEs: 17 (2.6%) en el brazo de dalbavancina y 29 (4.4%)en el comparador
 Posibilidad de lesión hepática asociada a dalbavancina, especialmente en pacientes con comorbilidades
 Mayor frecuencia de eventos adversos asociados a hemorragias con el uso de dalbavancina (36 [2%] vs 19 [1.5%]
EA, Evento Adverso; ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; SAE, serious adverse event
1. Dalbavancin. FDA Briefing Document. AIDAC. March 31, 2014. Durata Therapeutics, Inc Adapted from Reference 1
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 46

47. Oritavancina: En resumen
• Lipoglicopéptido semisintético
• Mismas caracteristicas generales que
Dalbavancina pero con mejor espectro.
• Tiene actividad vs VRE fenotipoVanA y VRSA
• Dosificación: 1200mg IV dosis única
• Aprobado para ABSSSI (más reciente)
*Aprobado por la FDA en Agosto 2014
para ABSSSI
1. Zhanel GG, et al. Clin Infect Dis. 2012 Apr;54(suppl 3):S214-9.
2. Drugs.com. Press release 2/19/2014. http://www.drugs.com/nda/oritavancin_140220.html. Accessed
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 47
2/21/2014

48. Oritavancina: Mecanismo de Acción
Adapted from Reference 1
1. Zhanel GG, et al. Clin Infect Dis. 2012 Apr;54(suppl 3):S214-9.
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 48

49. Oritavancina: Eficacia (SIMPLIFI)1
Tasa de curación durante visita ToC1
Pobación % (n/N) de pacientes curados con la dosis
indicada de Oritavancina
Diferencia estimada en % de
pacientes curados (90% CI)
• 200mg IV diarios
• 1200mg IV dosis única
• 800mg IV dosis única con opción de 400mg al día 5
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 49
200 mg
(n = 98)
1200 mg
(n = 99)
800 mg
(n = 103)
1200 y 200 mg 800 y 200 mg
ITT 72.4 (63/87) 81.8 (72/88) 78.2 (68/87) 8.7 (-1.7, 17.8) 5.1 (-5.8, 14.6)
Clin. Evalu.
• Herida Qx.
• Absceso Mayor
• Celulitis
72.4 (55/76)
65.4 (17/26)
92.3 (24/26)
58.3 (14/24)
81.5 (66/81)
66.7 (18/27)
90 (27/30)
87.5 (21/24)
77.5 (55/71)
72 (18/25)
87.5 (21/24)
72.7 (16/22)
8.6 (-2.5, 18.2)
1.3 (-20.1, 22.7)
-2.3 (-14.8, 10.1)
29.2 (9.2, 49.1)
5.2 (-6.8, 15.4)
6.6 (-14.7, 27.9)
-4.8 (-18.9, 9.2)
14.4 (-8.4, 37.2)
• 3 grupos:
1. Dunbar LM, et al; for the SIMPLIFI Study Team. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jul;55(7):3476-84.

50. Oritavancina: Seguridad (SIMPLIFI)1
• Eventos Adversos más comúnes:
– nausea, flebitis, diarrea, cefalea, extravasación del sitio de infusión, vómito, y
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 50
constipación
• La incidencia de eventos adversos serios fue mayor en el grupo de dosificación diaria
(11% [11/100]) comparado con el grupo de dosis única de 1200mg (7.1% [7/99]) o el grupo
de dosis infrecuente (6.8% [7/103])
– 2 pacientes (ambos en el grupo de 1200mg dosis única) tuvieron SAEs (eventos
adversos serios que tras valoración se determinaron como relacionados a la droga de
estudio.
• Disnea e Hipersensibilidad.
– 5 muertes, ninguna relacionada directamente a la droga de estudio.
1. Dunbar LM, et al; for the SIMPLIFI Study Team. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jul;55(7):3476-84.

51. Oritavancina: Eficacia
Estudios SOLO-1 y SOLO-21
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 51
Tiempo Evaluación
Oritavancina
(n = 978)
Vancomicina
(n = 981)
% Diferencia
(95% CI)
Meta clínica
temprana
Meta principal FDA :
Detención de diseminación, ausencia
de fiebre, no requerir antibióticos de
rescate
794 (81.2%) 794 (80.9%) 0.2 (-3.3, 3.7)
≥20% reducción del área afectada 845 (86.4%) 825 (84.1%) 2.3 (-0.9, 5.4)
Meta post-tratamiento
Meta principal (EMA), cura evaluada
por investigador
794 (81.2%) 787 (80.2%) 1 (-2.5, 4.5)
Resultados con pacientes confirmados con infecciones por MRSA en el SOLO-1 ySOLO-2 (mITT)1
Tiempo Evaluación
Oritavancina
(n = 204)
Vancomicina
(n = 201)
% Diferencia
(95% CI)
Meta clínica
temprana
Meta principal FDA :
Detención de diseminación, ausencia
de fiebre, no requerir antibióticos de
rescate
166 (81.4%) 162 (80.6%) 0.8 (-6.9. 8.4)
≥20% redución del área afectada 190 (93.1%) 175 (87.1%) 6.1 (0.5, 11.6)
(p=0.032)
Meta Post-treatment Meta principal (EMA), Cura evaluada
por investigador
170 (83.3%) 169 (84.1%) -0.7 (-7.9, 6.4)
1. The Medicines Company. Press release 7/2/2013. http://ir.themedicinescompany.com/phoenix.zhtml?c=122204&p=irol-newsArticle&
ID=1834647&highlight=. Accessed 3/8/2014.

52. Oritavancina: Eficacia
Estudios SOLO-1 y SOLO-21
Respuesta
clínica
temprana
0.2
(95% CI: -3.3; 3.7)
81.2
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
≥ 20% reducción en
área lesionar a la 48-72h
2.3
(95% CI: -0.9; 5.4)
(95% CI: -2.5; 4.5)
1. The Medicines Company. Press release 7/2/2013. http://ir.themedicinescompany.com/phoenix.zhtml?c=122204&p=irol-newsArticle&
Cura Clínica
valorada por
investigador
1.0
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 52
ID=1834647&highlight=. Accessed 3/8/2014.
86.4
80.9 84.1 81.2
80.2
0
Respuesta Clínica en ABSSSIs en la
población con ITT*
Oritavancina (n=978) Vancomicina (n=981)
* Datos combinados de SOLO-1 y SOLO-2
% de pacientes

53. 81.4
87.1 84.1
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
1. The Medicines Company. Press release 7/2/2013. http://ir.themedicinescompany.com/phoenix.zhtml?c=122204&p=irol-newsArticle&
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 53
ID=1834647&highlight=. Accessed 3/8/2014.
93.1
80.6 83.3
0
Resultados con pacientes confirmados con
infecciones por MRSA (mITT)
Oritavancina (n=204) Vancomicina (n=201)
% de Pacientes
Respuesta
clínica
temprana
≥ 20% reducción en
área lesionar a la 48-72h
Cura Clínica
valorada por
investigador
0.8
(95% CI: -6.9; 8.4)
P=0.032; 6.1
(95% CI: 0.5; 11.6)
-0.7
(95% CI: -7.9; 6.4)
Oritavancina: Eficacia
Estudios SOLO-1 y SOLO-21
* Datos combinados de SOLO-1 y SOLO-2

54. Oritavancina: Seguridad
(SOLO-1 y SOLO-2)1
Oritavancina
N = 976*
Vancomicina
N = 983*
Valor p
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 54
Experimentaron al menos
un evento adverso (EA)
55.3% 56.9% No
Reportada
Evento adverso relacionado
al inico del tratamiento
(TEAE)
22.2% 28.4% 0.002
Evento adverso que llevó a
la descontinuación del
tratamiento
3.7% 4.2% No
Reportada
Los perfiles de seguridad combinados de SOLO I y SOLO II fueron similares entre los
grupos estudiados..
TEAE, treatment emergent adverse events
* Los datos de seguridad en el estudio SOLO I y fueron acumulados y reportados tal cual
1. The Medicines Company. Press release 7/2/2013. http://ir.themedicinescompany.com/phoenix.zhtml?c=122204&p=irol-newsArticle&
ID=1834647&highlight=. Accessed 3/8/2014.

55. Tedizolid: en resumen
Clase
• Oxazolidinona de última generación
• Prodroga (fosfato de tedizolid) que se
metaboliza rápidamente por fosfatasas
endógenas a Tedizolid.
N
P
N O
N
Mecanismo de acción
• Unión a la subunidad 50S del ribosoma
bacteriano, inhibiendo la sintesis
protéica2,3
Actividad In vitro e in vivoa
• Amplia gama de bacterias Gram
positivas incluyendo VRE, MRSA,
VISA, VRSA y S. aureus resistente a
linezolid4
• Actividad vs anaerobios5
• Limitada actividad vs Gram negativos5
Desarrollo
• Aprobado en EUA para ABSSSI, ya en
comercialización.
• Se esta desarrollando protocolo fase
III para Neumonía nosocomial y NAVM
por Gram positivos1
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 55
Tedizolid
Phosphate
Tedizolid
F
O
O
N
N
N
N
O
HO OH
F
O
O
N
N
N
N
N OH
1. Data on file, Cubist Pharmaceuticals. 2. Shaw KJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52:4442-4447. 3. Colca JR,
et al. J Biol Chem. 2003;278:21972-21279. 4. Livermore DM, et al. J Antimicrob Chemother. 2009;63:713-715. 5. Shaadt R,
et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:3236-3239. 6. Louie A, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:3453-
34560; 7. Drusano G, et al. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(11):5300-05.

56. Diferencias entre generaciones de
Oxazolidinonas:
• Dosificación: 200mg IV/VO c/24hrs (vs lineozlid 600mg IV/VO c/12hrs)
• En comparación con linezolid, posee 4 a 32 veces más potencia in vitro vs
patógenos Gram positivos, con un perfil hematológico favorable (sobre todo
menor trombocitopenia).
• Demostró no-inferioridad clínica a linezolid en ABSSSI (comparando un
esquema corto de tedizolid por 6 días vs 10 días de linezolid.
• Menor potencial de generación de resistencias que linezolid (16 veces
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 56
menor) .
• Actividad vs VRE y cepas linezolid-resistantes, positivas a mutaciones del
gen cfr-positivo
• Menor potencial para interacciones con IMAO, Inhibidores de recaptura de
serotonina y adrenérgicos
• Perfil farmacocinético favorable con una Vm 12hrs, no requiere ajuste a
función renal, hepática, edad avanzada ni pacientes obesos.

57. For Internal Purposes Only – Not to be distributed 57

58. Ensayos clínicos fase III completados
• ESTABLISH-1 (TR701-112)1 – Publicado en JAMA 2013
– Phase 3 Randomized, Double-blind, Multicenter Study Comparing the Efficacy and Safety of
6-Day Oral Tedizolid Phosphate and 10-Day Oral Linezolid for the Treatment of Acute
Bacterial Skin and Skin Structure Infections (ABSSSI)
• ESTABLISH-2 (TR701-113)2 – Publicado en The Lancet Infectious Diseases
– Phase 3 Randomized, Double-blind, Multicenter Study Comparing the Efficacy and Safety of
IV to Oral 6-Day Tedizolid Phosphate and IV to Oral 10-Day Linezolid for the Treatment of
ABSSSI
1. Prokocimer P, et al. JAMA. 2013;309:559-569.
2. Moran GJ, et al. Lancet Infect Dis. In press 2014.
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 58

59. ESTABLISH-1 and ESTABLISH-2
Analisis de eficacia integrado
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 59
81.6
87.0 87.9
79.4
87.9 86.8
100
80
60
40
20
0
48-72 hrs Día 11 Dias 7-14 post
EOT
% pacientes con respuesta
al tratamiento
Tedizolid
N=664
Linezolid
N=669
1. Data on file, Cubist Pharmaceuticals: TR701-112 and -113 ISE.
* Pooled data
2.2
(-2.0,6.5)
-0.8
(-4.4,2.7)
-0.1
(-3.8,3.6)
Tedizolid eficacia no inferior a
linezolid en todas las
valoraciones*:
• Respuesta temprana
(48-72 hrs después de
la primer dosis)
• Final de terapia
(11 dias despues de la
primer dosis)
• Día 7-14 despues de
terminar la terapia
• Seguimiento a laro plazo
(29-36 dias despues de
la ultima dosis)
Respuesta Clinica Temprana
(≥20% reducción del
area de lesion)
Final de terapia
(Respuesta Clinica
Programada)
(Respuesta valorada
por investigador)
Tedizolid demostró no ser inferior a linezolid a pesar de tratarse de un curso más corto
de tratamiento (tedizolid 6 dias vs linezolid 10 dias)

60. ESTABLISH-1 and ESTABLISH-2
Analisis de eventos gastrointestinales
p=0.0042
p=0.0018
Tedizolid se asoció a una incidencia menor de eventos adversos gastrointestinales significativo.
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 60
42.7
16.0
13.0
43.2
23.0
18.9
60
40
20
0
Todos los TEAEs Todos los trastornos GI GI TEAEs Día 0 - Día 6
Esquema de 6 días con Tedizolid N=662 Esquema de 10 días co Linezolid N=662
Porcentaje de pacientes con Eventos adversos (%)
TEAE = treatment-emergent adverse events; GI = gastrointestinal.
1. Data on file, Cubist Pharmaceuticals: TR701-112 and -113 ISS.

61. ESTABLISH-1 and ESTABLISH-2
Analisis integrado de seguridad hematológica
15
12
9
6
3
p=0.0175
LLN = lower limit of normal. Safety analysis set; N1 = any post-baseline observation through last dose of active drug.
1. Data on file, Cubist Pharmaceuticals: TR701-112 and -113 ISS.
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 61
6.4
2.1
12.6
4.5
0
Nivel de plaquetas anormal (por debajo
de límite normal inferior)
Nivel substancialmente anormal (Por
debajo del
< 75% del límite normal inferior)
Esquema de 6 días con Tedizolid N1=627
Esquema de 10 días con LinezolidN1=626
Porcentaje de pacientes con alteración
plaquetaria(%)
p=0.0002
Tedizolid se asoció a una menor incidencia de trombocitopenia (significativo)

62. Otras opciones en desarrollo?
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 62

63. Delafloxacino: En resumen
• Fluoroquinolona
• Dosificación: 300mg IV c/12hrs
• No aprobado aún, solo Fase II.
• Se trabaja en estudios Fase III
para ABSSSI
Delafloxacino está aún en investigación y no tiene aprobación a nivel global
1. Remy JM, et al., J Antimicrob Chemother. 2012 Dec;67(12):2814-20.
2. US NIH, ClinicalTrials.gov. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01984684. Accessed 2/23/2014
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 63

64. Delafloxacino: Mecanismo de acción1
actividad igual de potente en ambas:
• DNA Girasa (Gram -)
• Topoisomerasa IV (Gram +)
• Actividad mejorada vs MRSA in vitro,
incluso cepas resistentes a quinolonas
• No es afectada por bombas de eflujo
NorA, NorB y NorC
Formación de complejos de quinolonas con la Topoisomerasa IV y la DNA Girasa.
1. Hooper DC. Lancet Infect Dis. 2002 Sep;2(9):530-8.
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 64

65. Delafloxacino: Eficacia (Estudio Fase II)
Tasa de éxito durante visita de seguimiento usando valoraciones de los investigadores (ITT)1
Treatment Group
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 65
Infección basal
Delafloxacino
n/Total (%)
Linezolid
n/Total (%)
Vancomicina
n/Total (%)
TODOS 57/81 (70.4) 50/77 (64.9) 53/98 (54.1)
Absceso Cutáneo Mayor 15/21 (71.4) 16/24 (66.7) 15/28 (53.6)
Celulitis/erisipela 28/39 (71.8) 24/32 (75) 19/44 (43.2)
Infección de Herida 12/19 (63.2) 8/19 (42.1) 19/26 (73.1)
Quemadura 2/2 (100) 2/2 (100) 0/0
ITT, intent-to-treat
1. Longcor J, et al. Presented at 52nd ICAAC. San Francisco (CA): September 9-12, 2012. Results of a Phase 2 Study of
Delafloxacin (DLX) Compared to Vancomycin (VAN) and Linezolid (LNZ) in Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections
(ABSSSI) Poster L1-1663.

66. Delafloxacino: Seguridad (Estudio fase
II)1
Eventos adversos emergentes con el manejo con ≥ 5% frecuencia
Delafloxacino
(n = 78)
Linezolid
(n = 75)
Vancomicina
(n = 96)
Nausea 21.8% 21.3% 13.5%
Diarrea 15.4% 6.7% 4.2%
Vómito 12.8% 8% 8.3%
Prurito 7.7% 8% 20.8%
Fatiga 6.4% 4% 6.3%
Mareo 6.4% 1.3% 1%
Cefalea 6.4% 6.7% 5.2%
Dolor en sitio de infusión 5.1% 9.3% 5.2%
Celulitis 3.8% 4% 5.2%
Absceso en extremidad 2.6% 5.3% 2.1%
Infección de piel 2.6% 5.3% 2.1%
Rash 2.6% 6.7% 2.1%
Constipación 1.3% 6.7% 4.2%
1. Longcor J, et al. Presented at 52nd ICAAC. San Francisco (CA): September 9-12, 2012. Results of a Phase 2 Study of
Delafloxacin (DLX) Compared to Vancomycin (VAN) and Linezolid (LNZ) in Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections
(ABSSSI) Poster L1-1663.
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 66

67. Comparación de la actividad entre Quinolonas
Susceptibilidad en 30 aislamientos de MRSA1
Agente CIM50
a CIM90
a Rangoa
Delafloxacino 0.03 0.5 0.008 to 1
Ciprofloxacino 2 128 0.5 to >256
Levofloxacino 1 16 0.125 to 64
Moxifloxacino 0.125 4 0.03 to 8
a Todos los valores de la Cim se muestran en μg/mL
1. Remy JM, et al. J Antimicrob Chemother. 2012 Dec;67(12):2814-20.
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 67

68. Omadaciclina: En resumen
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 68
Artist rendition
1. Paratek Pharmaceuticals. Press release 1/3/2013. http://www.paratekpharm.com/press/010313%20Paratek%20QIDP%20Press%20Release.pdf.
Accessed 2/22/2013.
2. Draper MP, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Mar;58(3):1279-83.

69. Omadaciclina: En resumen
• Aminometilciclina (Nueva clase)
• Derivado sintético de la Minociclina
• Amplio espectro / potencialmente
retiene actividad aún si se presentan
resistencias a tetraciclinas
• Administrable VO e IV
• Dosificación: 100mg IV c/24hrs IV o
200mg VO c/24hrs.
• No aprobado aún, solo Fase II con
ABSSSI, NAC e IVU
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 69
Artist rendition
1. Paratek Pharmaceuticals. Press release 1/3/2013. http://www.paratekpharm.com/press/010313%20Paratek%20QIDP%20Press%20Release.pdf.
Accessed 2/22/2013.
2. Draper MP, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Mar;58(3):1279-83.

70. Omadaciclina: Actividad Microbiológica
Actividad vs cepas sensibles y resistentes a tetraciclinas
Cepa Mecanismo de
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 70
resistencia
CIM (μg/mL)
Tetraciclina Doxiciclina Omadaciclina
S. aureus RN450 Ninguno ≤0.06 ≤0.06 0.125
S. aureus ATCC
29213
Ninguno 0.125 0.125 0.25
S. aureus MRSA5 Protección
Ribosomal
>64 4 0.125
S. aureus RN4250 Eflujo 32 4 0.25
S. pneumoniae
PBS382
Protección
Ribosomal
32 4 <0.06
1. Draper MP, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Mar;58(3):1279-83.

71. Omadaciclina: Eficacia
Respuesta clínica exitosa durante evaluación ToC1
Omadaciclina
% (n/N)
Linezolid
% (n/N)
% Diferencia
(95% CI)
Población ITT 88.3 (98/111) 75.9 (82/108) 12.4 (1.9, 22.9)
Clinicamente evaluable 98.0 (98/100) 93.2 (82/88) 4.8 (-1.7, 11.3)
Microbiológicamente Evaluable
• S. aureus
• MRSA
• Gram-positivos (distintos a S. aureus)
• Gram-negativos
97.4 (75/77)
97.2 (70/72)
97.7 (43/44)
100 (3/3)
100 (2/2)
93.7 (59/63)
92.7 (51/55)
93.8 (30/32)
100 (7/7)
100 (1/1)
3.8 (-4, 11.5)
1. Noel et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Nov;56(11):5650-4.
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 71

72. Omadaciclina: Seguridad
Eventos Adversos emergentes con la terapia referidos por 5 o más
pacientes en cualquier brazo de tratamiento en el análisis de seguridad1
Evento Adverso Omadaciclina
(n = 111)
Linezolid
(n = 108)
Nausea 11.7% 7.4%
Vómito 4.5% 3.7%
Diarrea 2.7% 5.6%
Constipación 4.5% 1.9%
Fatiga 4.5% 1.9%
Elevación ALT 2.7% 6.5%
Elevación AST 2.7% 4.6%
Mareo 3.6% 4.6%
Cefalea 6.3% 8.3%
Rash 4.5% 1.9%
1. Noel et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Nov;56(11):5650-4.
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 72

73. Comparación entre opciones
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 73
Nombre
Comercial
Clase Clasificación FDA
de indicación para
Infección de piel
Ruta Status Cobertura
Vancomicina Vancocin Glicopeptido cSSSI IV En el mercado Gram +
Teicoplanina Targocid Glicopeptido cSSSI IV/IM En el mercado Gram +
Telavancina Vibativ Lipoglicopeptido cSSSI IV En el mercado (EUA) Gram +
Dalbavancina Dalvance Lipoglicopeptido cSSSI/ABSSSI IV Aprobado FDA p/ABSSSI Gram +
Oritavancina - Lipoglicopeptido ABSSSI IV Aprobado FDA p/ABSSSI Gram +
Ceftarolina Teflaro/Zinforo Cefalosporina ABSSSI IV En el mercado (EUA) Gram + y -
Ceftobiprole Zeftera/Zevtera Cefalosporina cSSSI/ABSSSI IV Detenido su desarrollo
por irregularidades en
estudio clínico.
Gram + y -
Delafloxacino - Quinolona ABSSSI IV Desarrollo fase III Gram + y -
Tigeciclina Tygacil Glicilcicline cSSSSI IV Marketed Gram + y -
Omadacicline - Aminometilcicline ABSSSI IV o VO Desarrollo fase III Gram +
Linezolid Zyvoxam Oxazolidinona cSSSI IV o VO En el mercado Gram +
Tedizolid Sivextro Oxazolidinona ABSSSI/cSSSI IV o VO Aprobado FDA, en el
mercado (EUA).
Gram +

74. Muchas gracias por su atención
For Internal Purposes Only – Not to be distributed 74