Bases de la organización del Sistema Nervioso, así como mecanismos de regulación normales, defensa e inflamación. Resumen de los mecanismos de agresión a la estructura nerviosa luego de la lesión aguda. Basado en el libro de Soporte Neurocrítico. De la Urgencia a la terapia intensiva.

1. Bases neurofisiopatológicas de la
lesión aguda del SNC
Jesús Gustavo Yaringaño Cerna
Facultad de Medicina Humana-Universidad de San Martín de Porres (FMH-USMP)
Hospital Nacional Arzobispo Loayza (HNAL)
Sociedad Científica Unida de Estudiantes de Medicina (SCUEM)

2. Organización del Sistema Nervioso
• El sistema nervioso (SN) funcionalmente está
compuesto por 3 elementos:
— Neuronas
— Glía o tejido de sostén
— Vasos Sanguíneos
• Nuestro SN procesa todos los estímulos (inputs) y sus
respuestas (outputs)
• Neuronas: Células altamente especializadas
encargadas de generar, transmitir y recibir señales
para comunicarse con otras neuronas (SINAPSIS)
— Prolongaciones: Dendritas (trasmiten el impulso hacia el
soma) y Axón (trasmiten el impulso desde el soma)
— Una neurona puede recibir múltiples estímulos pero emitir
una sola respuesta

3. Organización del Sistema Nervioso
• Tipos de Neuronas:
Sensitivas (aferentes),
Motoras (eferentes) e
Interneuronas (unen dos o
más neuronas).
• Glías: Tejido heterogéneo
integrado por células de
sostén que protegen ,
nutren, defienden y
limpian las neuronas
— Las glías se pueden
reproducir y ocupar el
lugar de una neurona
muerta (GLIOSIS).

4. Histología

5. Constitución del Sistema Nervioso
El SNC es todo aquello que se encuentra dentro de cavidad craneal y raquídea,
consideramos SNP todo aquello que esté fuera de dichas cavidades.
SISTEMA NERVIOSO
SISTEMA NERVIOSO
CENTRAL
SISTEMA NERVIOSO
PERIFÉRICO
NERVIOS RAQUÍDEOSMÉDULA ESPINAL
ENCÉFALO NERVIOS CRANEALES VÍAS SENSITIVAS
(AFERENTES)
VÍAS MOTORAS
(EFERENTES)

6. Células Gliales
• 4 tipos de células gliales:
— Oligodendrocitos (en la sustancia blanca se llaman Interfasciculares y
sintetizan la vaina de mielina para los axones del SNC, Células de
Schwann en el SNP y células Satélites en los ganglios)

7. — Células ependimarias: tapizan las cavidades ventriculares
del encéfalo y el canal ependimario medular, contribuyen a
la circulación del LCR.
— Microglia: células pequeñas de largas prolongaciones
ramificadas, en íntima relación con los vasos sanguíneos
(en todo el SNC). Almacenas lípidos, hierro, pigmentos y
demás productos de desecho. Función Inmune
(macrófagos). Colaboran en la regeneración y plasticidad
neuronal.
— Astrocitos: Diez veces más numerosos que las neuronas.
Forman parte de la BHE.
• Protoplasmáticos: entre los cuerpos neuronales de la sustancia gris.
• Fibrilares: rodean a los axones mielinizados en la sustancia blanca.
Células Gliales

8. LA BARRERA
HEMATOENCEFÁLICA (BHE)

10. Barrera Hematoencefálica (BHE)
• No solo es una barrera en términos físicos, también
participa activamente en mecanismo fisiológicos,
bioquímicos y enzimáticos para el mantenimiento de la
HOMEOSTASIS del SN.
• Es una estructura dinámica.
• 4 funciones:
— Aisla y protege el cerebro de noxas
— Transporte selectivo de sustancias
— Monitoreo de cambios químicos sistémicos
— Metabolización de diferentes compuestos
La BHE es una barrera física y metabólica que aisla al SNC del resto del
organismo, constituida por células endoteliales especializadas que recubren el
sistema vascular cerebral.

11. Barrera Hematoencefálica (BHE)
• ↑ Permeabilidad: enfermedades
• ↓ Permeabilidad: impide acceso de medicamentos
— Evaluación del grado de impermeabilidad: Proteína S100b, entre
otros marcadores
• Las células del endotelio se unen entre sí a través de uniones
estrechas, al igual que el endotelio y los procesos
astrocitarios (podocitos)
• 3 tipos de uniones:
— De hendidura (gap junction)  Conexinas
— Uniones adherentes  Cadherinas
— Uniones estrechas  zonula occludens
Estas uniones determinan la impermeabilidad de la BHE

13. Otras funciones de la Barrera
Hematoencefálica (BHE)
• Regulación de los iones: K+, Ca++, Mg++ y pH
• Regulación de neurotransmisores: glutamato, separación
de neurotransmisores centrales y periféricos.
• Regulación de macromoléculas: impide la entrada de
albúmina, protrombina, plasminógeno y activador tisular
del plasminógeno (tPA), genera la Cistatina C que
previene microgoteos por daño espontáneo de la BHE.
• Protección contra neurotoxinas endógenas o exógenas:
metabolitos de proteínas, xenobióticos de la dieta.
• Nutrición cerebral: permite el pasaje de nutrientes
mediante una estrecha interacción con las células gliales

14. La disfunción de la unidad neurovascular (UNV) se presenta en diferentes
patologías neurológicas como isquemia, hemorragia, trauma, migraña,
demancia vascular, enfermedades neurodegenerativas y el envejecimiento

15. Barrera Hematoencefálica (BHE)
• Tiene un trasporte transcelular (pinocitosis) muy limitado,
sin embargo cuenta con transportadores específicos muy
desarrollados para diversos metabolitos como el GLUT-1.
• También el sistema de anhidrasa carbónica, que permite
el ingreso de CO2.
• La BHE estructuralmente está constituida por las células
endoteliales, pero funcionalmente está regulada por las
neuronas y la glía (regulando su respuesta a la hipoxia y
la hipoglucemia modificando su permeabilidad).

16. ¿Dónde NO se encuentra la BHE?
• Ciertas áreas especializadas del cerebro:
hipotálamo, área postrema y órganos
subfornicales y subcomisulares por no presentar
uniones estrechas.
• Las regiones que rodean a los ventrículos y las
estructuras circunventriculares.
• Plexos coroideos y neurohipófisis.
Esta zona carente de BHE, es de fundamental relevancia ya que permite el tráfico
hormonal y de ciertas sustancias que intervienen en el mecanismo de producción
de la fiebre.

17. El transporte a través de la BHE
• La permeabilidad depende de dos variables:
— Las propiedades inherentes de la barrera
— Las características propias de las diferentes sustancias
• En cuanto a las moléculas mismas se puede predecir por
su coeficiente de partición octanol/agua. Tenemos 2 tipos
de moléculas:
— Liposolubles: con un coeficiente alto, accederán al cerebro con
mayor facilidad.
— Hidrosolubles: no cruzan la BHE. La impermeabilidad no es
absoluta, hay cierto grado de difusión.
• La BHE es impermeable a macromoléculas de
200-400PM

18. • Casi toda la albúmina y las Igs del LCR provienen del ultrafiltrado del suero.
La mayoría de las sustancias hidrosolubles, penetran al SNC mediante
transporte activo y facilitado.
• La Glucosa, aa y algunos metabolitos intermedios entran al cerebro por T.
facilitado.
• Moléculas de mayor tamaño: insulina, transferrina y otras prot. plasmáticas
pasan la BHE vía endocitosis absortiva o mediada por receptores.
• Rol de la P-glicoproteínas en la baja [ ] de moléculas con alta permeabilidad

19. Permeabilidad a Medicamentos: L-Dopa

20. PROCESOS ENDÓGENOS DE
DEFENSA Y DE AGRESIÓN

21. Mecanismos de Muerte celular
• Existen dos mecanismos de muerte celular, uno pasivo, la
necrosis, y otro activo, la apoptosis.
• Necrosis y apoptosis pueden coexistir
Necrosis Apoptosis
Proceso pasivo Proceso activo (gasto de ATP)
Causado por casi todas las lesiones
agudas
Muerte celular programada. Control
del número y calidad de células
Osmólisis La célula se colapsa y encoje.
Formación de cuerpos apoptóticos
Desencadena la inflamación por la
liberación del contenido citoplasmático
No hay reacción inflamatoria
Rápida Lenta

22. Actividad Endógena de Defensa
• Neurotrofismo: proceso biológico natural en el que el esfuerzo
continuo de la célula mantiene una expresión de ADN correcta
y un fenotipo normal.
• Neuroprotección: representa la suma de todos los
mecanismos dirigidos contra factores nocivos y es un proceso
neurobiológico endógeno a corto plazo.
• Neuroplasticidad: es la adaptación permanente a lo nuevos
horizontes funcionales y responsabilidades. Describe la
capacidad del cerebro para cambiar estructuras existentes en
respuesta a estímulos ambientales (aprendizaje, experiencias
nuevas, lesiones, etc.)
• Neurogénesis: Proceso por el cual las células del SN se
generan a partir de células madre. Estrictamente se refiere a la
formación de nuevas neuronas.

23. Mecanismos de Agresión
• Excitotoxicidad:
Actividad continuada de NMDAr es decisiva
para la supervivencia celular mediante
neurotrofismo y neuroplasticidad. Ingreso
intracelular de Calcio. Activación de
moléculas de alta afinidad por el calcio
CALPAÍNA y conducción de la proteólisis.
En isquemia y trauma hay sobreactivación
del receptor NMDA, ingreso abundante de
calcio y activación de M-CALPAÏNA (baja
afinidad), activándose la proteólisis no
selectiva así como disfunción mitocondrial
por Ca++ e inducción de metabolismo
anaerobio, ↑ de ácido láctico, activación
enzimática, estrés oxidativo, inflamación,
producción de citocinas y daño de
membrana incluyendo la BHE.

25. Aspectos protectores y tóxicos del NMDA
Bajos niveles son protectores Altos niveles son tóxicos
La actividad sináptica promueve el
neurotrofismo y la neurotoxicidad
La actividad extrasináptica promueve
necrosis y anoikis
Vía del
NMDAr

26. Neuroinflamación
• El cerebro es también capaz de desencadenar una
respuesta inflamatoria local o sistémica, que puede
agravar la lesión secundaria por generación de EDEMA
CEREBRAL y/o HTE.
• Puede existir inflamación sistémica de causa neurológica.
• RPTA INFLAMATORIA: migración de leucocitos
circulantes (disrupción de la BHE) a la zona de daño y
activación de la UNV
• Las células gliales actúan como sensores de daño y
coordinan la rpta. Inflamatoria del SNC.

27. Neuroinflamación
• CONCEPTO CLÁSICO: la respuesta inflamatoria cerebral
contribuye a la potenciación de la lesión secundaria
induciendo muerte celular, apoptosis, permeabilidad de la
BHE, edema e HTE.
• ACTUALMENTE sabemos que la inflamación puede
promover la activación de factores neuroprotectivos y de
neurorregeneración.
• TNFα e IL-6
• Fenómenos de daño tisular predominan en la etapa
aguda, y los mecanismos de reparación en las fases
subaguda y crónica.

28. Reducción del Flujo Sanguíneo
Disminución de las fuentes de energía celular, hipoxia
Falla de bomba Na+/K+ Acidosis
Despolarización de la membrana
Apertura de los canales de Ca++
voltaje dependientes
Liberación de glutamato
Evaluación de Ca++ intracelular Activación de NMDA, AMPA
y receptores metabotropos
Activación de
Lipasa
NO sintetasa
Proteasas
Endonucleasas
Reperfusión
Inflamación
Formación de
Radicales Libres
Muerte celular y daño celular

29. Anoikis
• Apoptosis patológica, descrita por Frichz y
Francis.
• Es una forma de muerte celular programada que
es inducida por las células desprendidas de la
MEC que las rodea.
• Comunicación célula-MEC proporciona señales
esenciales para el crecimiento o la supervivencia.
• Cuando la célula se separa de la MEC se
desencadena un proceso de plegamiento
anómalo de las proteínas, se forman cuerpos
apoptóticos y termina en muerte celular

30. Tipos de Muerte Celular

31. Daño Primario vs. Daño Secundario
• DAÑO PRIMARIO: Es el que ocurre inmediatamente después
de la lesión, sea cual fuere el origen: isquémico, hemorrágico,
traumático, etc. Microscópicamente el daño primario se
caracteriza por lesión celular, laceraciones, desgarro y
retracción de los axones, rotura y torsión vascular. La lección
axonal difusa (LAD) constituye el exponente básico del daño
cerebral difuso. PREVENCIÓN
• DAÑO SECUNDARIO: Se define como aquellas noxas
capaces de agravar y perpetuar la lesión primaria. Las
agresiones pueden tener origen sistémico o intracraneal.
Aparecen en cualquier momento evolutivo.

32. Mecanismos locales y sistémicos de la
lesión secundaria
Locales Sistémicos
Inflamación Hipoxia (hipoxemia)
Apoptosis-necrosis Hipotensión
Excitotoxicidad Hiponatremia-hipernatremia
Edema citotóxico vasogénico Hipoglucemia-hiperlucemia
Disrupción de la BHE Hipomagnesemia
Pérdida de autorregulación Inflamación sistémica
Despolarizaciones Hiperactividad adrenérgica
Convulsiones Fiebre
Vasoespasmo Disautonomías: Distonía
Autonómica Paroxística
Intermitente

33. AUMENTO DE LA PRESIÓN
INTRACRANEANA:
MECANISMOS DE REGULACIÓN

34. Líquido Cefalorraquídeo (LCR)
• La cavidad craneal tiene una capacidad
aproximada de 1600 a 1700 mL
— 150 mL de LCR (500mL de producción diaria a una
tasa de 0.35mL/min)
• 2/3 partes son producidas por los plexos
coroideos, mientras que el remanente es
producido por las membranas aracnoideas y el
propio cerebro.
• La secreción del LCR depende en gran medida
del transporte activo de sodio en las células
epiteliales que revisten el exterior del plexo. Este
fenómeno atrae Cl- que por su carga negativa se
crean gradientes osmóticos que atraen agua.

35. LCR
• El sodio es el principal catión del LCR, con una
concentración similar a la del plasma, mientras que
la [ ] del Cl- es mayor a la del plasma por la
impermeabilidad del LCR a la proteínas el efecto
Gibbs-Donan.
• 20 a 40 mg/100ml de LCR es la cantidad de
proteínas
• Glucosa es el 60% de la [ ] plasmática
• El LCR es un líquido límpido, incoloro, de aspecto
similar al agua y prácticamente no tiene células
(hasta 8 linfocitos/mm3)

36. Composición del LCR

37. LCR
• Estudios sugieren que la producción de LCR se
mantiene estable en el rango de presiones de
perfusión de 50-60mmHg.
• Las células del plexo coroideo se encuentran
inervadas por el sistema nervioso autónomo:
— La actividad simpática actúa como inhibitoria
— La señal parasimpática estimula la producción
• Es reemplazado en su totalidad 3 veces al día, es
decir cada 8 horas
• En situaciones normales solo 25 mL de líquido se
encuentran en el sistema ventricular

38. Circulación del LCR

39. Funciones del LCR
• El LCR tiene varias funciones:
— Amortiguadora: el cerebro y el LCR tienen
prácticamente la misma densidad, de ahí que el cerebro
flota en el LCR. Pasa de pesar 1500g a 50g.
— Protección física ante impactos directos o indirectos.
— Impide cambios en la dinámica cerebral cuando se
alteran la postura corporal, la respiración o cuando la
tensión arterial fluctúa.
— Transporta diferentes sustancias como los
neurotransmisores, hormonas, etc.
— Participa activamente en el equilibrio iónico del SNC.
— Excretora: el cerebro carece de sistema linfático, de
manera que el LCR contribuye a eliminar desechos.

40. Acuaporinas (AQP)
• El cerebro está compuesto en un 70% por agua.. El
cerebro tiene 4 tipos de acuaporinas
AQP 1:
Localizadas en la membrana apical
de las células epiteliales del plexo
coroideo. Participan en la formación
del LCR.
AQP 4:
Se encuentran en los astrocitos y
células ependimarias. Participa en la
formación de LCR, control
homeostático del agua en el LEC,
amortiguación del K+ extracelular, etc.
AQP 9:
Trabajos experimentales la ubican en
los pies chupadores de los astrocitos,
en íntimo contacto con los capilares
principalmente de la región
periventricular.
AQP 3-5-8:
Expresadas en cultivos neuronales,
astrocitos, Oligodendrocitos
respectivamente.

41. COMPARTIMENTOS
INTRACRANEALES
CONTINENTE
PARENQUIMA
CEREBRAL
TEJIDO
VASCULAR
LCR
80% 10% 10%

42. VALORES DE REFERENCIA
• ADULTOS: 5 – 10 mmHg.
hasta 15 mmHg.
• NIÑOS: 3 – 7 mmHg.
• NEONATOS: 1.5 – 6 mmHg.
Presión Intracraneal

43. Mecanismos Compensatorios
• Cuando se agrega una masa al
espacio intracraneal, tenemos:
— Desplazamiento de LCR desde
los ventrículos, surcos y cisternas
perimesencefálicas al espacio
subaracnoideo espinal distensible
— El desplazamiento de sangre
intravascular o la reducción del
volumen sanguíneo cerebral,
previo a la reducción del FSC
— El desplazamiento del tejido
cerebral, también conocido como
herniación cerebral.

44. Ley de Monro-Kellie

45. Curva Presión-Volumen de Langfitt
P
R
E
S
I
Ó
N
VOLUMEN
Punto de
descompensación
(aprox. 18-22mmHg)

46. El factor descompensante:
El Volumen Arterial

47. GRACIAS
jesus_yaringano@usmp.pe