Diabetes e insuficiencia cardiaca.
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Diabetes e insuficiencia cardiaca: transparencias de la ponencia en el Curso de Actualización Cardiovascular Clínico Madrid 2018. Diabetes and heat failure. Slides set of topic presented @ Cardiovascular Update Clínico Madrid 2018. In Spanish.
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Diabetes e insuficiencia cardiaca.
- 1. Dr. Pedro Marcos-Alberca Servicio de Cardiología. ICV. Hospital Clínico San Carlos. UCM Programa Cardio – Primaria Consultor EAP Campamento pedro.marcosalberca@salud.madrid.org @Kleb_Diagnosis https://www.slideshare.net/marcosal33
- 3. Factores de riesgo, mortalidad y eventos cardiovasculares en DM2 • ≈271000 DM2 vs. ≈1355000 controles (1998-2012) • FRCV: 36% registrados completo; 64% inferidos • CONTROL ÓPTIMO: • HbA1c <7% • C-LDL <97 mg/dL • TAS <140 mmHg y TAD <80 mmHg • Albuminuria / µalbuminuria (-) • Tabaquismo (-) Mortalidad DM2 vs Control N Engl J Med 2018;379:633-44.
- 4. Mortalidad Infarto Ictus Insuf. Cardiaca ↑Riesgo 1. Eventos cardiovasculares graves (muerte, infarto, ictus) similar a controles no diabéticos 2. Riesgo aumentado variable (tiempo exposición) de ICC N Engl J Med 2018;379:633-44.
- 5. RR Diabetes vs Controles No Diabéticos Intervalo de Confianza Mortalidad total +6% IC: 0% a 12% Infarto -16% IC: -25% a -7% Ictus -5% IC: -16% a +7% INSUF. CARDIACA +45% IC: +34% a +57% N Engl J Med 2018;379:633-44. Obesidad, sedentarismo, CCr, Hemoglobina glicada,…
- 7. ≈4000 PP. Objetivo estándar (GB<270 mg/dL) vs. Intensivo (GB<108 mg/dL). SUO. y/o insulina. Seguimiento medio: 10 años 1.6 17.4 3.3 5 11.4 0.9 14.7 3 5.8 8.6 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Muerte súb Infarto ICC Ictus Microangiop Eventosx1000pacientes.años Estándar Intensivo RRR: -16% RRR: -25% UKPDS Investigators. Lancet 1998; 352: 837–53
- 8. ≈800 PP BMI>30. Objetivo estándar (GB<270 mg/dL) vs. Intensivo (GB<108 mg/dL). Metformina +/-SUO. Seguimiento medio: 10 años 1.4 18 4 5.5 11.4 0.8 11 3 3.3 8.6 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Muerte súb Infarto ICC Ictus Microangiop Eventosx1000pacientes.años Estándar RRR: -39% RRR: -30% UKPDS Investigators. Lancet 1998; 352: 854–65
- 9. UKPDS: Desafíos en el manejo del diabético • HbA1c aumenta en seguimiento c/s ADO y/o insulina • Aumento de peso (SUO e insulina) • Hipoglucemia: • Convencional: 1% • SUO: 15% • Metformina: 4% • (Nulo impacto en insuficiencia cardiaca o deletéreo –Rosiglit.-) 5 a.
- 10. Evolución temporal prevalencia y pronóstico diabéticos en “big trials” de ICC 15 64 26 36 32 39 35 35 0 10 20 30 40 50 60 70 Prevalencia Muerte u Hosp % SOLVD COPERNICUS EPHESUS PARADIGM N Engl J Med 1992; 327:685-691. Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008, 492–497 Current Medical Research and opinion 2006; 22: 287–296. N Engl J Med 2014; 371:993-1004
- 11. Miocardiocito obtiene energía: - Ácidos grasos y Glucosa (90%) - Aminoácidos ramificados (BCAA) y C.cetónicos (10%) BCAA y C.cetónicos (∆DM) aumentan acetilación enzimas mitocondriales y ↑mTOR 1.Déficit energético miocardiocito 2.↑ Resistencia insulínica 3.↑ Hipertrofia miocárdica Circulation Research. 2016;119:1173–1176
- 13. ≈7000 PP. DM2 + enfermedad cardiovascular y c/ HbA1c 7-9%. FoU: 3 años. Hospitalización por insuficiencia cardiaca. 2,7% EMPA vs 4,1% Plac (RRR 35%) p<0,002 EMPA PLAC p Muerte 5,7 8,3 <0.001 Muerte CV 3,7 5,9 <0.001 Infarto 4,8 5,4 NS Ictus 3,0 3,5 NS ICC 2,7 4,1 <0.01 Eventos adversos a los 3 años. EMPA-REG OUTCOMES Investigators. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
- 14. 1.↓ Tensión arterial y RRSS / postcarga 2.Diuresis osmótica; ↑ excreción Na+ 3.↓ Volumen extracelular / precarga 4.↓ Rigidez pared vascular / presión central del pulso Efectos hemodinámicos de la Empagliflozina (EMPA-REG OUTCOMES) Diabetes Care 2016; 39: 717-725
- 15. • EMP ↑ metabolismo oxidativo global (a expensas AG) • EMP ↑ degradación de BCAA y c.cetónicos ↓ ↓ acetilación proteínas mitocondriales y ↓ mTOR. • EMP ↑ niveles Glucagón, amplificando catabolismo BCAA • #25 PP c/ DM2+ECV y FEVI<50% EMP. • Análisis metabolómico a 30 días Circulation. 2017;136:969–972
- 16. ≈10000 PP. DM2 + ECV (65%) o ↑RCV (35%); c/ HbA1c 7-10,5%. FoU: 2-5 años. Hospitalización por insuficiencia cardiaca. 0,6% EMPA vs 0,9% Plac (RRR 33%) p<0,002 EMPA PLAC p Muerte 1,7 1,9 NS Muerte CV 1,1 1,2 NS Infarto 1,1 1,3 NS Ictus 0,8 0,9 NS ICC 0,6 0,9 <0.01 Eventos en % pacientes.años CANVAS PROGRAM Investigators. N Engl J Med 2017;377:644-57..
- 17. PLACEBO E/C EMPA CANA Infecciones GU (%) 19,9 / 7 24,4 14 Cetoacidosis euglucémica (%) 0,02 (C) <0,1 0,06 Diabetes Care 2015 Sep; 38(9): 1638 Amputación • Eventos ICC no fue objetivo principal en los RCT • Efecto hipoglucémico modesto (↓ 0,5%) ¿Papel agonistas GLP-1? ¿retrasa insulinización? • En curso RCT hipótesis principal: muerte por ICC, hospitalización, CF, ICC-FEpr…. • ¿Efecto de clase? = Pendientes RCT Dapaglifozlina, luseogliflozina,…
- 18. 1. Control óptimo riesgo cardiovascular en DM reduce eventos aterotrombóticos (infarto, ictus) 2. Persiste “gap” en mortalidad, con inaceptable prevalencia de Insuficiencia Cardiaca 3. La DM (metabolopatía) lesiona directamente miocardiocito cardio-metabolopatía 4. Los iSGLT2 muestran (gran) potencial de eficacia y seguridad para reducir morbimortalidad por IC en DM
Notas del editor
- En la incidencia y prevalencia de la patología CV en el paciente diabético, los 5 principales factores etiológicos asociados son: el control glucémico, los niveles de Colesterol LDL, la tensión arterial, la presencia de micro y albuminuria (daño vascular) y el tabaquismo.
- Según los resultados de este análisis epidemiológico Sueco publicado recientemente en N Engl J Med, el control integral del paciente diabético IGUALA la mortalidad y el riesgo cardiovascular al de la población general.
- Aún más interesante es analizar los datos desagregados. Los eventos aterotrombóticos se reducen notablemente cuando el Diabético está BIEN CONTROLADO en los principales factores de salud cardiovascular, excepto…la INSUFICIENCIA CARDIACA con un riesgo variable según el tiempo de exposición a la Diabetes de entre 2 y 5 veces la población control.
- Estos resultados epidemiológicos son MUY recientes. Es la Cohorte prospectiva que incluye a TODOS los pacientes diabéticos de Suecia. El control glucémico es el 5º FACTOR de mayor importancia en la aparición de ICC, muy por encima de otros con una relación causa-efecto “a priori” más intuitiva, como la TA y al mismo nivel que la enfermedad coronaria. No olvidemos que la DM es una METABOLOPATIA y, por tanto, el metabolismo del MIOCARDIOCITO también se ve afectado, independientemente de la presencia de otros FFRR tan prevalentes como pueda ser la isquemia o la hipertensión arterial. Es INQUIETANTE ver como el control de 5 objetivos terapéuticos NO reduce el riesgo de HOSPITALIZACION POR ICC.
- En uno de los Trials de mayor impacto de la Historia de la Medicina, el UKPDS, se sentó la indicación del control glucémico con ADO (sulfonilureas o metformina si BMI >30) e insulina para reducir la morbimortalidad CV en DM del adulto. Los resultados fueron discretos en Sulfonilureas y/o insulina. En el grupo estándar el 60% tenían medicación ADO y/o Insulina; en el grupo intensivo, el 100%. El gráfico se centra en los ECV y microangiopatía. Con estos fármacos, sobre todo es a costa de Microangiopatía (retinopatía) y del IAM, más limítrofe. QUIERO DESTACAR EL BAJO IMPACTO EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA.
- Mayor impacto tuvo el subestudio de PP con DM2 con sobrepeso (BMI>30) en el que el tto de 1ª línea fue Metformina. Las Reducciones fueron aún más marcadas,¡¡HASTA 5 VECES MÁS SI CONSIDERAMOS LOS ENDPOINTS COMBINADOS!!, PERO ADEMÁS FUE A COSTA DE REDUCIR LAS MACROVASCULARES, COMO EL IAM e incluyendo el ictus, aunque se veían amortiguadas si se añadía SUO. Este hallazgo sentó la indicación de la Metformina como ADO de 1ª línea y el control glucémico con la mediana de HbA1c del brazo intensivo en el estudio UKPDS: el 7%.
- Los desafíos son simples, pero significativos. A los 5 años de tratamiento con ADO, el que sea, la HbA1c aumenta y surge la necesidad de ASOCIAR un ADO más o insulinizar. Pero el empleo de SUO y/o insulina presenta dos efectos asociados con un incremento del riesgo CV: aumento ponderal y la incidencia de episodios de hipoglucemia. Ahora bien, existe un último desafío que quizás haya pasado desapercibido para todos los que estamos implicados en el tratamiento del diabético: EL NULO IMPACTO QUE LOS HIPOGLUCEMIANTES, incluida la Insulina, tienen en la INCIDENCIA DE INSUFICIENCIA CARDIACA, patología con severísima morbimortalidad donde las haya.
- SOLVD= Enalapril (1990); COPERNICUS=Carvedilol (2001); EPHESUS=Eplerenona (2006); PARADIGM=Sacu+Valsartán (2014) Podemos ver la creciente prevalencia de DM en la población con ICC y, por el contrario, el escaso impacto de la terapia neurohormonal después de la introducción de los betabloqueantes EN LA MORBIMORTALIDAD DEL DIABETICO.
- BASE MOLECULAR DE LA METABOLOPATIA MIOCARDICA ASOCIADA A LA DIABETES. BCAA: Aminoácidos ramificados: tipo de aminoácidos esenciales (dieta) con un grupo alifático (ej. Leucina, Isoleucina y Valina)
- Existe una base fisiopatológica y epidemiológica SUFICIENTE para establecer un nexo causal co-dependiente entre Diabetes e Insuficiencia Cardiaca y que ensombrece el pronóstico debido a la elevada morbimortalidad y coste de la ICC.
- Pacientes diabéticos de muy alto riesgo CV (ya tienen ECV), por tanto es un trial de prevención secundaria. Lo sorprendente es la RRR de mortalidad total y mortalidad CV a expensas de la reducción de hospitalización por ICC. No hay un efecto ANTIATEROTROMBOTICO como se pudo ver, en su momento, con la Metformina. El efecto es EN LA EFICIENCIA DEL CORAZÓN COMO BOMBA.
- El CANVAS PROGRAM es un ensayo algo más complejo. Suma una cohorte inicial con FU de 5 años, y un 35% de DM2 con alto riesgo CV y un 65% de DM2 con AP de ECV (mezcla prevención primaria y secundaria) y una cohorte “add on” con FU de 2 años porque usaron el 1er análisis interno para pedir la aprobación a la FDA y rompieron el ciego. Al igual que en el EMPAR-REG, la ICC no fue un objetivo primario. Pero el resultado global del Trial es bastante similar, exceptuando la MORTALIDAD que en el CANVAS no salió beneficiosa para el fármaco.
- Debemos, no obstante, recordar que los iSGLT2 son unos recién llegados a la terapia cardiometabólica. Su perfil de seguridad presenta TRES ADVERTENCIAS serias: 1) las infecciones genito-urinarias, 2) la cetoacidosis euglucémica o enmascarada por la movilización de cuerpos cetónicos, rara, pero que precisa un elevado índice de sospecha y 3) en el caso muy particular de la CANAGLIFLOZINA, y por motivos todavía no conocidos, el innegable riesgo aumentado de AMPUTACIÓN.