El documento describe la transición epidemiológica en México hacia enfermedades crónicas como la diabetes, las cardiopatías y el accidente vascular cerebral, que actualmente causan más de un tercio de las muertes. También analiza la alta prevalencia de sobrepeso y obesidad en el país, así como su asociación con el síndrome metabólico y un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares. Finalmente, examina diversos mecanismos fisiopatológicos que vinculan la obesidad, la diabetes y otras comorbilidades

1. Abordaje integral del paciente con riesgo cardiometabólico Dr. Eduardo Meaney Unidad Cardiovascular Hospital Regional “1 o de Octubre” ISSSTE México, D. F. Unidad Cardiovascular Hospital Regional 1 o de Octubre

2. La transición epidemiológica en México Enfermedades infecciosas y parasitarias asociadas a la desnutrición, la miseria, la ignorancia y la falta de infraestructura hidráulica Enfermedades crónicas ligadas a la vida urbana insalubre: malnutrición, tabaquismo, inactividad física, estrés, etc.

3. Transición demográfica en México Tasa de crecimiento anual 65 años y + : 3.8% < de 5 años : -1.3% 7 7 Millones 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 Millones 1975 2005 2025 85 + 80-84 75-79 70-74 65-69 60-64 55-59 50-54 45-49 40-44 35-39 30-34 25-29 20-24 15-19 10-14 5-9 0-4 Grupos de edad

4. El cambio del perfil epidemiológico González-Pier E. Salud pública Méx 2007;49 (supl 1):s37-s52 Enfermedades transmisibles Enfermedades no transmisibles Lesiones Año Total de muertes 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 80 70 60 50 40 30 20 10 0

5. Mortalidad general en México, 2007 (514, 420 defunciones) Fuente: http://sinais.salud.gob.mx/mortalidad/tabs/m_007.xls Estas tres causas (diabetes, cardiopatías y evento vascular cerebral) causan 186,979 defunciones, 36.2% de todos los fallecimientos No. Causa No. defunciones % de las defunciones 1 Enfermedades del corazón Cardiopatía isquémica 87,185 56,027 16.9 10.9 2 Diabetes mellitus 70,517 13.7 3 Tumores malignos 65,112 12.6 4 Accidentes 39,340 7.6 5 Enfermedades del hígado 30,554 5.9 6 EVC 29,227 5.6 7 EPOC 15,430 2.9 8 Ciertas afecciones perinatales 15,004 2.9 9 Influenza y neumonía 12,827 2.5 10 Insuficiencia renal 10,466 2.0

6. Prevalencia de sobrepeso y obesidad en México de acuerdo a la edad y al género ENSANUT 2006 Hombres Mujeres Grupo etario Sobrepeso Obesidad Sobrepeso Obesidad 5-11 años 16.5 9.4 16.5 8.7 12-19 años 21.2 10.0 23.3 9.2 20->80 años 42.5 24.2 37.4 34.5

7. 25% de los niños menores de 12 años, 30% de los adolescentes y alrededor del 70% de los adultos mexicanos SUFREN SOBREPESO U OBESIDAD Obesidad, una (de tantas) catástrofes nacionales

8. Genes + ambiente Resistencia a la insulina Hiperinsulinismo El iceberg de la obesidad Enfermedad cardiometabólica Nitroxidación Inflamación Disfunción endotelial Obesidad HAS Dislipidemia Disglucemia Pro-trombosis

9. Prevalencia de síndrome metabólico por género y grupo de edad en México Lerman Garber I, et al. Rev Endocrin y Nutrición 2004;12:109-122 0 10 20 30 40 50 60 Porcentaje 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 Grupos etarios ♂ ♀ Todos

10. La obesidad abdominal: síndrome metabólico Obesidad intrabdominal Hipertrofia de los adipocitos Hiperplasia de los adipocitos Comorbilidades: Disglucemia HAS Dislipidemia Hiperuricemia Inflamación Nitroxidación Disfunción endotelial 40 años Peso: 125 kg IMC: 40.3 Cintura: 1.5 m

11. IMC y el riesgo de padecer las enfermedades asociadas con la obesidad CDC. NHANES III. Análisis del Grupo Lewin, 1999 Enfermedad IMC <25 IMC 25-30 IMC 30-35 IMC >35 Artritis 1.0 1.56 1.87 2.39 Enfermedad cardiaca 1.0 1.39 1.86 1.67 DM2 1.0 2.42 3.35 6.16 Litiasis biliar 1.0 1.97 3.30 5.48 HAS 1.0 1.92 2.82 3.77 Infarto del miocardio 1.0 1.53 1.59 1.75

12. Algunos componentes del síndrome de la DM Hiperglucemia HAS C-LDL C-HDL TG RAA Trombosis

13. Las comorbilidades de la diabetes Disglucemia HAS Dislipidemia Trombofilia Daño renal Micro y macro angiopatía

14. Geiss LS et al. Diabetes in America 1995; Bethesda, MD National Institutes of Health Causas de muerte en personas con DM 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Porcentaje CI Cardiopatías diversas DM CA EVC Infección Otras

16. Isomaa B, et al. Botnia Study. Diabetes Care 2001;24:683. Síndrome metabólico y mortalidad cardiovascular 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Control SM Mortalidad total Mortalidad CV Mortalidad (%)

17. Síndrome metabólico y desenlaces cardiovasculares Isomaa B et al. Diabetes Care 2002;24:683 0 5 10 15 20 25 Sin SM Con SM EVC IM Cardiopatía isquémica Prevalencia (%)

18. Grima Serrano A, et al. Rev Esp Cardiol 2006;5:16-20. Riesgo relativo de cardiopatía isquémica en pacientes con síndrome metabólico 0 1 2 3 4 NHANES III WOSCOPS WHS AFCAPS Riesgo relativo

19. Razón de momios de diversos factores de IAM en población del ISSSTE The FRICAL Study. Ciruzzi M, Schargrodzky H...Gaxiola S, Meaney E, et al. Medicina (Buenos Aires) 2003;63:697 Factor de riego Venezuela México Cuba Argentina Colesterol  240 mg/dl 2.45 1.45 8.92 3.46 Hipertensión 3.65 3.36 2.53 2.51 Consumo de tabaco 2.50 2.12 2.04 2.40 DM 2.75 4.85 1.12 2.0 IMC >30 (kg/m2) 1.56 1.18 1.50 1.69 Historia familiar de cardiopatía isquémica 1.71 1.13 1.68 2.57

20. Eschw ège E, at al. Diabetes and Cardiovascular Disease: Time to Act. IDF 2001 Mortalidad coronaria y disglucemia 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 Glucemia normal Intolerancia a la carga oral de glucosa Diagnóstico reciente de DM DM conocida Mortalidad por enfermedad coronaria (incidencia x 1000 personas x año)

21. Stanley WC & Rydén L. The diabetic coronary patient. Science Press 1999. Diabetes mellitus y cardiopatía coronaria Estatus diabético Prevalencia de IM en ♂ (%) Prevalencia de IM en ♀ (%) Mortalidad después de IM a 10 años (%) Prevalencia de insuficiencia cardiaca (%) Con diabetes 25 10-15 14.5 20-38 Sin diabetes 12 2.5-10 8.9 2-16

22. Relación entre la HbA 1c y la mortalidad Por cada 1%  de HbA 1c : Khaw K-T, et al. Ann Intern Med 2004;141:143-146 Mortalidad total RR (95% IC) Valor de p ♂ 24%  1.14-1.34 <0.001 ♀ 28%  1.06-1.32 <0.001

23. Correspondencia entre la HbA1c y la glucemia promedio Valores de HbA1 c (%) Valores de glucemia (mg/dL) 4 60 5 90 6 120 7 150 8 180 9 210 11 270 12 300

24. Generación de AGEs Aminoácidos Carbohidratos + Base Schiff Producto Amadori (HbA1C) AGEs séricos y tisulares Lípidos O 2 O 2 Receptores AGEs (RAGEs) activados O 2 Inflamación HMGB1 NADHP MP AGEs exógenos Intermediarios dicarbonilos High mobility group box 1

25. Meaney E, et al. The MEFISTO study. Clin & Exp Pharmacol Physiol 2008;35:895-903. Estrés carbonílico en el síndrome metabólico Control Metformina Basal 1 año Carbonilos libres nmol/mg proteína 0 10 20 30 40 50 60 70

26. Hemoglobina glicada y complicaciones La reducción de la Hb A1 C de 8 a 7 disminuye: UKPDS 35 BMJ 2000;31: 405-412 -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 Mortalidad total Mortalidad por DM Morbilidad por DM Síndrome coronario EVC Microangiopatía % de reducción

27. Estudio ACCORD Gerstein HC et al. Action to control cardiovascular risk in Diabetes Study Group N Eng J Med 2008;358:2545-59 91.2% tomaban rosiglitazona 57.5% tomaban rosiglitazona 55.4% recibieron insulina 77.3% recibieron insulina Años Hemoglobina A 1c /%) Terapia intensiva Terapia estándar

28. Estudio ACCORD Gerstein HC et al. Action to control cardiovascular risk in Diabetes Study Group N Eng J Med 2008;358:2545-59 Desenlace Tx Intensivo % por año Tx Estándar % por año p IM fatal y no fatal o muerte CV 2.11 2.29 n. s. Muerte por cualquier causa 1.41 1.14 0.04 Muerte cardiovascular 0.79 0.56 0.02 Infarto no fatal 1.11 1.45 0.004

29. Riesgo de infarto del miocardio en pacientes tratados con rosiglitazona vs. otros agentes Nissen SE. Effects of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Eng J Med 2007;356:2457-71 Rosiglitazona vs, Razón de momios (IC 95%) p Metformina 1.14 (0.70-1.86) 0.59 Sulfonilureas 1.24 (0.78-1.98) 0.36 Insulina 2.78 (0.58-13.3) 0.20 Placebo 1.80 (0.95-3.39) 0.07 Combinaciones 1.43 (1.03-1.98) 0.03

30. Festa A, et al. Circulation 2000:102:42 * p<0.05; ** p<0.001; + p<0.005 Coeficiente de correlación de Spearman Marcadores de inflamación y algunas variables de la obesidad abdominal Variable PCR Leucocitos Fibrinógeno IMC, kg/m 2 0.40 ** 0.17 ** 0.22 ** Cintura, cm 0.43 ** 0.18 ** 0.27 ** PAS, mm Hg 0.20 ** 0.08 + 0.11 * Glucemia en ayuno 0.18 ** 0.13 ** 0.07 + Insulinemia de ayuno 0.33 ** 0.24 ** 0.18 **

31. PCR en la obesidad abdominal Lemieux, I. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:961-967 Variables PCR hs r p IMC 0.36 < 0.0001 Masa grasa 0.41 < 0.0001 Per í metro abdominal 0.37 < 0.0001 Tejido adiposo visceral 0.28 < 0.0001 Tejido adiposo subcut á neo 0.33 < 0.0001 CT 0.02 n. s. C-LDL 0 n. s. C-HDL 0 n. s. TG 0.01 n. s. Glucemia de ayuno -0.01 n. s. Insulina de ayuno 0.17 0.05

32. Relación entre los niveles de insulina en ayuno y el riesgo relativo de alteraciones metabólicas Haffner SM, et al. Diabetes 1992;41:715 Alteración Insulina basal Baja (%) Alta (%) RR Valor de p HAS 5.5 11.4 2.04 0.02 TG  2.6 8.9 3.46 < 0.001 HDL  16.2 26.3 1.63 0.01 LDL  16.4 20.1 1.23 0.22 DM2 2.2 12.2 5.62 < 0.001

33. Fröhlich et al. Diabetes Care 2000;23:1835-1839 PCR y síndrome metabólico Número de factores 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 0 1 2 3 4 5 6/7 PCR [mg/L] CT, HDL, TG, ácido úrico, IMC, DM, HAS *** p para la tendencia <0.0001 ***

34. Relación entre HAS y DM2 Meaney E Estudio FRIMEX Glucemia mg/dL Frecuencia de HAS % <100 19.3 100-125 28.8 >125 39.3

35. Dislipidemia (CT 260 mg/dL) HAS (PAS 150 mm Hg) Disglucemia Factores de riesgo asociados a la DM  2.3  1.5  1.8  2.8  4  3.5  6.2

36. * Y aún menores si hay proteinuria >1 g/día o insuficiencia renal Valores de PA recomendadas al paciente con DM Guía Valores máximos de PA recomendadas (mm Hg) JNC VII Joint National Committee 130/80 NKF National Kidney Foundation 130/80 125/75 * ADA American Diabetes Association 130/80

37. Hu G, Tuomilehto J. Cardiovascular Disease Prevention - Risk Assessment and Management E-Journal of Cardiology Practice 2006;24. Eur J Cardiol Riesgo de EVC en DM más HAS 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 No HAS No DM HAS I: 140-159/ 90-94 HAS II:  160/95 DM DM + HAS I DM + HAS II Riesgo relativo de EVC

38. Obesidad, HAS y daño endotelial Modificado de Hall JE Eckel RH Obesity 2003 Obesidad  MEC medular Compresión de vasa recta y asa de Henle  Reabsorción de Na+ en el asa de Henle  NaCl en la mácula densa  Renina  Angiotensina II  RAS  PA HAS Acción trófica de la insulina Disfunción endotelial Disfunción endotelial

39. Patogénesis del daño glomerular Proteinuria Glucosa AGEs Glucoxidación y glicación =Receptor AT 1 Aumento de la presión glomerular Constricción de la arteria eferente Ang II Ang II

40. Efecto de los IECA y los ARA II sobre la progresión del daño renal en el paciente diabético Orina normal Micro- albuminuria Nefropatía diabética Insuficiencia renal Muerte IECA o ARA II retrasan por años el avance

41. Hipertrofia ventricular izquierda en hipertensos mexicanos N = 80, edad: 58 ± 11, DM2: 36%, prevalencia de HVI: 60% Castillon M, Meaney E, 1998 0 5 10 15 20 25 % Diabéticos No diabéticos HVI Excéntrica HVI Concéntrica Hipertrofia excéntrica Hipertrofia concéntrica

42. UKPDS: Resultados del estudio sobre control intensivo de la presión arterial Beneficios al reducir la PA de 154/87 a 144/82 UKPDS Group. BMJ 1998;317:703-713 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 -21 -24 -32 -34 -42 -44 -47 -56 Reducción del riesgo (%) IM Cualquier punto final relacionado a DM Muerte por DM Retinopatía Insuficiencia renal EVC Deterioro visual Insuficiencia cardiaca

44. ¿Existe la curva en J? 0 1 2 3 4 <80 <85 >90 Presión diastólica, mm Hg Sin lesiones coronarias Con lesiones coronarias RR de complicaciones CV

45. ¿Existe la curva en J? EWPHE (n=840) Syst.Eur (n=4695) Syst.China (n=2394) 75 80 85 90 95 120 140 160 180 200 220 240 Presión arterial sistólica (mm Hg) Riesgo bianual para un punto final 0.28 0.24 0.20 0.16 0.12 0.08 0.04 PAD mm Hg

46. Categorías de riesgo absoluto a 10 años Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trials for the NCEP Adult Treatment Panel III Guidelines Circulation 2004;110:227-239 Categoría Nivel de riesgo Riesgo absoluto a 10 años Enfermedad coronaria o equivalentes (D) Muy alto  20% Dos o más factores de riesgo (C) Moderadamente alto 10 a 20% Dos o más factores de riesgo (B) Moderado < 10% Sin factores de riesgo o uno solo (A) Bajo Estándar

47. Reducción del riesgo cardiovascular en diabéticos con hipolipemiantes Tipo de prevención Riesgo relativo (95% IC) Reducción del riesgo relativo (%) Reducción del riesgo absoluto Número necesario a tratar (NNT) Secundaria 0.82 (0.75-0.89) 18 6.29 16 Primaria 0.73 (0.65-0.82) 27 3.15 32

48. Pyörälä K. Diabetes Care, 1997 Reducción del riesgo en pacientes diabéticos y no diabéticos tratados con estatina Reducción del riesgo en pacientes diabéticos y no diabéticos tratados con estatina No diabéticos Diabéticos Mortalidad total Mortalidad coronaria Evento coronario mayor 1 1.2 0.8 0.6 0.4 0.2 Riesgo relativo con 95% de intervalos de confianza Estatina mejor Placebo mejor (Estudio 4S)

49. Relación entre la reducción de C-LDL y la regresión de la placa Estudio Reversal Nissen S et al. JAMA 2004;291:1071–1080 Porcentaje de cambio de C-LDL Cambio del volumen del ateroma (mm 3 ) – 15 – 10 – 5 0 5 10 15 20 – 80 – 70 – 60 – 50 – 40 – 30 – 20 – 10 0 10 20 N=502

50. La aspirina como agente antitrombótico Ácido araquidónico Cicloendoperóxidos ASA Cicloxigenasa X Prostaciclina Tromboxano Otras PG La inhibición del TXA 2: Inhibe la agregación plaquetaria Causa vasodilatación Origina broncodilatación Inhibe la proliferación de linfocitos

51. ASA en angina inestable (muerte o reinfarto) Estudio Dosis de ASA, mg Seguimiento RRA (%) RRR (%), p NNT Veterans Affairs Study 324/día 3 meses -5.1 -41, 0.004 19 Canadian Study 325/día 18 meses -4.1 -30, 0.07 24 Montreal Heart Study 650 y luego 325/2 x día 6 días -3.9 -63, 0.04 25 RISC 75 13 meses -10.5 -64, 0.0001 9 Trialists Meta-analysis Variado Variado -5.3 -46, <0.0001 18

52. Prevención secundaria con aspirina Antiplatelet Trialists Collaboration I (29,000 pacientes) <0.003 25  3 Punto final compuesto - 15  4 Mortalidad CV - 27  6 EVC no fatal - 32  5 IM no fatal Valor de p Reducción del riesgo (%) Punto final

55. Prevención secundaria en diabéticos con antitrombóticos N = 5000 195 estudios con asignación aleatoria y controlados con placebo Reducción del riesgo relativo (%) Reducción del riesgo absoluto (%) NNT Riesgo de IM, EVC o muerte CV 6 10 104

56. Prevención secundaria con antitrombóticos Riesgo de IM, EVC o muerte CV N = 135,000; 195 estudios; seguimiento 2 – 2.5 años Reducción del riesgo relativo (%) Reducción del riesgo absoluto (%) NNT IM previo 21 36 28 EVC o ICT previos 17 36 28 Pacientes de alto riesgo (DM, FA, angina, etc. 22 22 45

57. El control de la DM Menor lesión vascular  Menos eventos CV  Mejor pronóstico y calidad de vida Mientras más estricto mejor, hasta el límite fisiológico Glucemia y HbA1 c PA Lípidos (LDL  , HDL  , TG  ) Antitrombóticos Manipulación del eje RAA

58. La meta es alcanzar las metas Alcance de metas terapéuticas Menor morbilidad y mortalidad Menores costos económicos y sociales Educación general Educación médica continua Abasto, Tecnología Fármacos Seguimiento Autocuidado/conciencia Auditorías

59. El justo medio de la prevención

60. Gracias de corazón