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metabolismo y otros trastornos
          genéticos

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Fenilcetonuria (FCN)
• Alteración del metabolismo de la fenilalanina que
  producen hiperfenilalinemia
• Autosómica recesiva
• Mutaciones bialélicas del gen que codifica la
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• Elevación modesta de las concentraciones de la fenilalanina
  en la sangre
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  selectiva
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  fenilalanina sérica
• La alteración bioquímica es una incapacidad
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• Normalmente :
BH4
• Cofactor esencial de PAH
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  y el triptófano
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  BH4 alteran la síntesis de los
  neurotransmisores
• No se consigue frenar la lesión neurológica,
  aunque se normalicen las concentraciones de
  fenilalanina
• Los trastornos neurológicos mantenidos no se
  pueden tratar exclusivamente mediante el
  control dietético de la cantidad de fenilalanina
FCN clásica
• Muestra una grave deficiencia del PAH
• Se produce una hiperfenilalaninemia
• Cuando se bloquea el metabolismo de la fenilalanina
  se activan vías de derivación que producen acido
  fenilpiruvico, acido fenilacetico, acido fenil-lactico y
  acido o-hidroxifenilacetico excretados en cantidad
  elevada en la orina
Fenilcetonuria
• El retraso mental se hace evidente a los 6
  meses de vida
• El retraso mental en niños no tratados se
  asocia a : convulsiones, otras alteraciones
  neurológicas, disminución de la pigmentación
  del pelo y piel, eccema
FCN materna
• Las mujeres con FCN sin
  alteraciones clínicas
  interrumpen el tratamiento
  dietético en el embarazo
  sufrirán una
  hiperfenilalaninemia
• Se debe a los efectos
  teratogenos de la fenilalanina
  o sus metabolitos atraviesan la
  placenta y afectan a órganos
  fetales específicos durante el
  desarrollo
Fenilcetonuria
• Un subgrupo de pacientes con mutaciones de
  sentido erróneo de PAH responden a dosis
  farmacológicas de BH4
• La mitad de las mutaciones prevalentes en
  algunas poblaciones pueden ser sensibles a
  BH4
• Se cree que este cofactor se comporta como
  una chaperona molecular impidiendo la
  degradación de la proteína PAH mal plegada
GALACTOSEMIA
• Transtorno autosómico recesivo
  del metabolismo de la galactosa
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Acumulación de galactosa-1-fosfato en muchos órganos,
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• Se producen cambios inespecíficos en
  el SNC incluidas la perdida de las
  celulas nerviosas, gliosis y edema
• Los lactantes sufren retraso del
  crecimiento casi desde que nacen.
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  días de ingesta de leche
• La ictericia y hepatomegalia aparecen
  en las primeras semanas de vida
• Las cataratas aparecen en unas pocas
  semanas y durante los primeros 6-12
  meses de vida se detecta retraso
  mental
• El diagnostico de galactosemia se puede
  sospechar demostrando en orina un azúcar
  reductor distinto a la glucosa
• Las pruebas que identifican de forma directa la
  deficiencia de las transferasas en los leucocitos
  y eritrocitos son mas fiables
• Se puede prevenir o mejorar eliminando de
  forma precoz la galactosa de la dieta durante al
  menos los 2 primeros años de vida
Fibrosis Quística (Mucoviscidosis)
• Transtorno del transporte de iones en las
  celulas epiteliales
• Afectan la secreción de liquido en las
  glándulas exocrinas y el revestimiento epitelial
  de los aparatos respiratorio, digestivo y
  reproductor
• Determina secreciones anormalmente viscosas, que obstruyen
   el paso de los órganos
• Esto es la causa del cuadro clinico:
-neumopatia crónica secundaria a infecciones de repetición
-insuficiencia pancreática -esteatorrea
-malnutrición               -cirrosis hepática
-obstrucción intestinal     - infertilidad masculina
• Incidencia de 1 por cada 2 500
  nacidos vivos
• Es la enfermedad genética mortal
  mas frecuente en las poblaciones
  caucásicas
• Autosómica recesiva
• los portadores heterocigotos
  muestran una incidencia aumentada
  de enfermedad pancreática y
  respiratoria en comparación con la
  población en general
Gen asociado a la fibrosis quística
• El defecto principal de la fibrosis quística se relaciona con una
  función anormal de una proteína de los canales del cloro
  epiteliales codificada por el gen del regulador de la
  conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) en
  el cromosoma 7q31.2

• Regula múltiples canales iónicos y otros procesos mas
  sobretodo a través de interacciones en las que participan sus
   dominios de unión a los nucleótidos citoplasmáticos
Dominios de unión a los nucleótidos
              citoplasmáticos (NBD)
• Canales de extracción de cloruro rectificado
• Canales de introducción de potasio
  rectificados (Kir6.1)
• Canal epitelial de sodio (ENaC)*
• Canales de las uniones en hendidura
• Procesos celulares implicados en el transporte
  de ATP y la secreción del moco

* La interacción entre esta y la CFTR es la mas importante
• En la fibrosis quística la actividad del
  ENaC aumenta, lo que incrementa la
  captación de sodio a través de la
  membrana apical
• En los conductos sudoríparos la
  actividad del ENaC disminuye como
  consecuencia de las mutaciones de
  CFTR por lo que se forma un liquido
  luminal hipertónico que contiene
  mucho cloruro en sudor y mucho
  sodio
• La principal función de CFTR en los conductos
  de las glándulas sudoríparas es reabsorber los
  iones de cloruro luminales y aumentar la
  reabsorción de sodio a través de la ENaC. La
  perdida de la función der CFTR da lugar al
  sudor hipertónico
• Los epitelios intestinal y respiratorio, el CFTR es un sist.
  Importante para la secreción luminal activa del cloruro
• Las mutaciones de CFTR determinan una perdida o reducción
  de la secreción de cloruro hacia la luz
• Aumenta la absorción de luminal activa de sodio
• Reduce la cantidad de agua en la capa de liquido superficial
  que reviste a la celulas mucosas ( capa de liquido superficial
  isotónica de escaso volumen)
• CFTR interviene en el transporte de iones
  bicarbonato
• Los liquidos alcalinos son secretados por los tejidos
  normales, mientras que los liquidos ácidos se
  secretan por los epitelios que albergan estos alelos
  mutantes de CFTR
• La insuficiencia pancreática aparece casi siempre
  cuando existen mutaciones de CFTR con alteraciones
  en la conducta del bicarbonato
Fenilcetonuria
Espectro de mutaciones y correlación
              genotipo- fenotipo
•   Se han identificado mas de 1 300 mutaciones relacionadas con la
    enfermedad
•   Se pueden agrupar en 6 clases en función de sus efectos sobre la proteína
    CFTR:
•   Clase I : síntesis defectuosa de la proteína
•   Clase II: plegamiento, procesamiento y circulación anormales de la
    proteína
•   Clase III: regulación defectuosa (impiden la unión y la hidrólisis de ATP)
•   Clase IV :reducción de la conductancia
•   Clase V : reducción de la abundancia
•   Clase VI: alteraciones de la regulación de canales iónicos separados
• En el fenotipo de la fibrosis quística clásica
  (insuficiencia pancreática, infecciones
  sinopulmonares y síntomas digestivos) se producen 2
  mutaciones graves (de clases I, II o III) que
  determinan la ausencia casi completa de CFTR en la
  membrana, mientras que la existencia de una
  mutación leve (de clases IV o V) en uno o ambos
  alelos ocasiona un fenotipo mas leve
Modificadores genéticos y ambientales
• La gravedad de las manifestaciones pulmonares en la fibrosis
   quística se asocia a variantes polimórficas en distintos genes,
   entre los que se encuentran:
-lectina ligadora de manosa (MBL2)
-factor de crecimiento transformante β (TGFB1)
• Además de los factores genéticos, diversos modificadores
   ambientales (virulencia de gérmenes, eficacia del
   tratamiento, infecciones intercurrentes o simultaneas por
   otros gérmenes, exposición al tabaco o alérgenos) pueden
   condicionar la gravedad y la progresión de la neumopatía en
   la fibrosis quística
Características clínicas
• Los síntomas son muy variados y pueden
  aparecer desde el nacimiento hasta muchos
  años despues
• 5-10% consultan al momento del nacimiento o
  poco despues por un íleo meconial
• Se produce insuficiencia exocrina pancreática
  en la mayor parte de los enfermos con fibrosis
  quística
• La diarrea persistente produce prolapso rectal
  hasta en un 10% de los niños con fibrosis
  quística
Complicaciones cardiorespiratorias
•  Infecciones pulmonares persistentes
•  Enfermedad pulmonar obstructiva y cor
   pulmonale
-son la causa mas frecuente de la muerte de
   los pacientes en EE. U.U.
• Las bronquiectasias “ idiopáticas” de
   aparición en la edad adulta se han
   relacionado con mutaciones de CFTR en
   un subgrupo de enfermos
• Pueden aparecer pólipos nasosinuales
   de repetición hasta un 25% de los
   pacientes con fibrosis quística
•   La hepatopatía grave es la 3 causa mas frecuente de muerte en la F.Q.
•   Puede producirse una obstrucción del colédoco por cálculos o barro biliar
    y produce dolor abdominal e ictericia de aparición aguda
•   La cirrosis biliar difusa se desarrolla en menos del 10% de los pacientes
    con F.Q.
•   Un 95% de los varones son infértiles como consecuencia de una
    azoospermia obstructiva
diagnostico
• Concentraciones de electrolitos elevadas de forma
  persistente en el sudor
• Por los trastornos clínicos característicos
• Prueba de detección selectiva neonatal con resultados
  anormales
• por los antecedentes familiares
Tratamiento
• Se han conseguido grandes avances en el
  tratamiento de las complicaciones agudas y
  crónicas de la F. q., como antibióticos mas
  potentes, sustitución de enzimas pancreáticas
  y trasplante pulmonar bilateral
Sindrome de muerte súbita del lactante (SMSL)
• La muerte súbita de un lactante menor de 1 año de edad, que
  no se consigue explicar tras una investigación exhaustiva del
  caso, que debe incluir una autopsia completa, la valoración
  del lugar de la muerte y la revisión de la historia clínica
• El lactante suele morir durante el sueño, sobretodo en
  postura lateral o prona y por eso se suele llamar también
  muerte en la cuna
Epidemiologia
• Una de las principales causas de muerte en lactantes de 1
  mes a 1 año en EU
• 3 causa de muerte global en lactantes
• 90% de las muertes se producen en los primeros 6 meses de
  vida, sobre todo entre los 2 y 4 meses
• La mayor parte de los lactantes que fallecen lo hacen en sus
  domicilios, en general durante la noche tras el sueño
Morfología
•   En las autopsias se han descrito diversas
    alteraciones, en general sutiles y de
    significado incierto, no se encuentran en
    todos los casos:
•   Petequias múltiples
•   Ingurgitación vascular asociada o no a edema
    pulmonar
•   Astrogliosis en el tronco y el cerebelo
•   Hipoplasia del nucleo arciforme
•   Persistencia de la hematopoyesis
    extramedular a nivel hepático y grasa parda
    perisuprarrenal
Patogenia
• Es un proceso multifactorial, con una
   mezcla variable de factores implicados
• Modelo de triple riesgo, plantea la
   intersección de 3 factores solapados:
1-un lactante vulnerable
2-un periodo del desarrollo critico para el
   control homeostático
3-factor estresante exógeno o varios
• Varios factores determinan que el
   lactante sea susceptible de sufrir una
   muerte súbita durante el periodo de
   desarrollo critico
Fenilcetonuria
Fenilcetonuria
diagnostico
• Se realiza por exclusión y es obligado un estudio detenido del
  lugar de la muerte y una autopsia completa. En esta se
  encuentran causas inesperadas de muerte hasta en un 20%
  de los casos o incluso mas.
• Han aparecido varias causas genéticas de muerte súbita
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Fenilcetonuria

  • 1. Errores congénitos del metabolismo y otros trastornos genéticos Melissa Haydeé Trejo Alva
  • 2. Fenilcetonuria (FCN) • Alteración del metabolismo de la fenilalanina que producen hiperfenilalinemia • Autosómica recesiva • Mutaciones bialélicas del gen que codifica la fenilalanina hidroxilasa (PAH)
  • 3. Hiperfenilalaninemia benigna • Elevación modesta de las concentraciones de la fenilalanina en la sangre • No hay lesiones neurológicas asociadas • Pueden dar resultados positivos en la prueba de detección selectiva • La distinción se realiza por la determinación de la fenilalanina sérica
  • 4. • La alteración bioquímica es una incapacidad de convertir la fenilalanina en tirosina • Normalmente :
  • 5. BH4 • Cofactor esencial de PAH • Se necesita para la hidroxilacion de la tirosina y el triptófano
  • 6. • Los defectos simultáneos en el reciclado de BH4 alteran la síntesis de los neurotransmisores • No se consigue frenar la lesión neurológica, aunque se normalicen las concentraciones de fenilalanina • Los trastornos neurológicos mantenidos no se pueden tratar exclusivamente mediante el control dietético de la cantidad de fenilalanina
  • 7. FCN clásica • Muestra una grave deficiencia del PAH • Se produce una hiperfenilalaninemia • Cuando se bloquea el metabolismo de la fenilalanina se activan vías de derivación que producen acido fenilpiruvico, acido fenilacetico, acido fenil-lactico y acido o-hidroxifenilacetico excretados en cantidad elevada en la orina
  • 9. • El retraso mental se hace evidente a los 6 meses de vida • El retraso mental en niños no tratados se asocia a : convulsiones, otras alteraciones neurológicas, disminución de la pigmentación del pelo y piel, eccema
  • 10. FCN materna • Las mujeres con FCN sin alteraciones clínicas interrumpen el tratamiento dietético en el embarazo sufrirán una hiperfenilalaninemia • Se debe a los efectos teratogenos de la fenilalanina o sus metabolitos atraviesan la placenta y afectan a órganos fetales específicos durante el desarrollo
  • 12. • Un subgrupo de pacientes con mutaciones de sentido erróneo de PAH responden a dosis farmacológicas de BH4 • La mitad de las mutaciones prevalentes en algunas poblaciones pueden ser sensibles a BH4 • Se cree que este cofactor se comporta como una chaperona molecular impidiendo la degradación de la proteína PAH mal plegada
  • 13. GALACTOSEMIA • Transtorno autosómico recesivo del metabolismo de la galactosa • 2 variantes
  • 14. Variante 1 Acumulación de galactosa-1-fosfato en muchos órganos, incluidos: • Hígado • Bazo • Cristalino • Riñones • Musculo cardiaco • Corteza cerebral • Eritrocitos Se activan vías metabólicas alternativas que producen galactitol y galactonato; estos se acumulan en los tejidos
  • 15. • El mayor daño ocurre a nivel hepático, ocular y cerebral : • La hepatomegalia de aparición precoz se debe principalmente al cambio graso • Se produce una opacificacion en el cristalino (cataratas) dado que el galactitol se acumula y aumenta su tonicidad
  • 16. • Se producen cambios inespecíficos en el SNC incluidas la perdida de las celulas nerviosas, gliosis y edema • Los lactantes sufren retraso del crecimiento casi desde que nacen. Aparecen vómitos y diarrea a los pocos días de ingesta de leche • La ictericia y hepatomegalia aparecen en las primeras semanas de vida • Las cataratas aparecen en unas pocas semanas y durante los primeros 6-12 meses de vida se detecta retraso mental
  • 17. • El diagnostico de galactosemia se puede sospechar demostrando en orina un azúcar reductor distinto a la glucosa • Las pruebas que identifican de forma directa la deficiencia de las transferasas en los leucocitos y eritrocitos son mas fiables • Se puede prevenir o mejorar eliminando de forma precoz la galactosa de la dieta durante al menos los 2 primeros años de vida
  • 18. Fibrosis Quística (Mucoviscidosis) • Transtorno del transporte de iones en las celulas epiteliales • Afectan la secreción de liquido en las glándulas exocrinas y el revestimiento epitelial de los aparatos respiratorio, digestivo y reproductor
  • 19. • Determina secreciones anormalmente viscosas, que obstruyen el paso de los órganos • Esto es la causa del cuadro clinico: -neumopatia crónica secundaria a infecciones de repetición -insuficiencia pancreática -esteatorrea -malnutrición -cirrosis hepática -obstrucción intestinal - infertilidad masculina
  • 20. • Incidencia de 1 por cada 2 500 nacidos vivos • Es la enfermedad genética mortal mas frecuente en las poblaciones caucásicas • Autosómica recesiva • los portadores heterocigotos muestran una incidencia aumentada de enfermedad pancreática y respiratoria en comparación con la población en general
  • 21. Gen asociado a la fibrosis quística • El defecto principal de la fibrosis quística se relaciona con una función anormal de una proteína de los canales del cloro epiteliales codificada por el gen del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) en el cromosoma 7q31.2 • Regula múltiples canales iónicos y otros procesos mas sobretodo a través de interacciones en las que participan sus dominios de unión a los nucleótidos citoplasmáticos
  • 22. Dominios de unión a los nucleótidos citoplasmáticos (NBD) • Canales de extracción de cloruro rectificado • Canales de introducción de potasio rectificados (Kir6.1) • Canal epitelial de sodio (ENaC)* • Canales de las uniones en hendidura • Procesos celulares implicados en el transporte de ATP y la secreción del moco * La interacción entre esta y la CFTR es la mas importante
  • 23. • En la fibrosis quística la actividad del ENaC aumenta, lo que incrementa la captación de sodio a través de la membrana apical • En los conductos sudoríparos la actividad del ENaC disminuye como consecuencia de las mutaciones de CFTR por lo que se forma un liquido luminal hipertónico que contiene mucho cloruro en sudor y mucho sodio
  • 24. • La principal función de CFTR en los conductos de las glándulas sudoríparas es reabsorber los iones de cloruro luminales y aumentar la reabsorción de sodio a través de la ENaC. La perdida de la función der CFTR da lugar al sudor hipertónico
  • 25. • Los epitelios intestinal y respiratorio, el CFTR es un sist. Importante para la secreción luminal activa del cloruro • Las mutaciones de CFTR determinan una perdida o reducción de la secreción de cloruro hacia la luz • Aumenta la absorción de luminal activa de sodio • Reduce la cantidad de agua en la capa de liquido superficial que reviste a la celulas mucosas ( capa de liquido superficial isotónica de escaso volumen)
  • 26. • CFTR interviene en el transporte de iones bicarbonato • Los liquidos alcalinos son secretados por los tejidos normales, mientras que los liquidos ácidos se secretan por los epitelios que albergan estos alelos mutantes de CFTR • La insuficiencia pancreática aparece casi siempre cuando existen mutaciones de CFTR con alteraciones en la conducta del bicarbonato
  • 28. Espectro de mutaciones y correlación genotipo- fenotipo • Se han identificado mas de 1 300 mutaciones relacionadas con la enfermedad • Se pueden agrupar en 6 clases en función de sus efectos sobre la proteína CFTR: • Clase I : síntesis defectuosa de la proteína • Clase II: plegamiento, procesamiento y circulación anormales de la proteína • Clase III: regulación defectuosa (impiden la unión y la hidrólisis de ATP) • Clase IV :reducción de la conductancia • Clase V : reducción de la abundancia • Clase VI: alteraciones de la regulación de canales iónicos separados
  • 29. • En el fenotipo de la fibrosis quística clásica (insuficiencia pancreática, infecciones sinopulmonares y síntomas digestivos) se producen 2 mutaciones graves (de clases I, II o III) que determinan la ausencia casi completa de CFTR en la membrana, mientras que la existencia de una mutación leve (de clases IV o V) en uno o ambos alelos ocasiona un fenotipo mas leve
  • 30. Modificadores genéticos y ambientales • La gravedad de las manifestaciones pulmonares en la fibrosis quística se asocia a variantes polimórficas en distintos genes, entre los que se encuentran: -lectina ligadora de manosa (MBL2) -factor de crecimiento transformante β (TGFB1) • Además de los factores genéticos, diversos modificadores ambientales (virulencia de gérmenes, eficacia del tratamiento, infecciones intercurrentes o simultaneas por otros gérmenes, exposición al tabaco o alérgenos) pueden condicionar la gravedad y la progresión de la neumopatía en la fibrosis quística
  • 31. Características clínicas • Los síntomas son muy variados y pueden aparecer desde el nacimiento hasta muchos años despues • 5-10% consultan al momento del nacimiento o poco despues por un íleo meconial
  • 32. • Se produce insuficiencia exocrina pancreática en la mayor parte de los enfermos con fibrosis quística • La diarrea persistente produce prolapso rectal hasta en un 10% de los niños con fibrosis quística
  • 33. Complicaciones cardiorespiratorias • Infecciones pulmonares persistentes • Enfermedad pulmonar obstructiva y cor pulmonale -son la causa mas frecuente de la muerte de los pacientes en EE. U.U. • Las bronquiectasias “ idiopáticas” de aparición en la edad adulta se han relacionado con mutaciones de CFTR en un subgrupo de enfermos • Pueden aparecer pólipos nasosinuales de repetición hasta un 25% de los pacientes con fibrosis quística
  • 34. La hepatopatía grave es la 3 causa mas frecuente de muerte en la F.Q. • Puede producirse una obstrucción del colédoco por cálculos o barro biliar y produce dolor abdominal e ictericia de aparición aguda • La cirrosis biliar difusa se desarrolla en menos del 10% de los pacientes con F.Q. • Un 95% de los varones son infértiles como consecuencia de una azoospermia obstructiva
  • 35. diagnostico • Concentraciones de electrolitos elevadas de forma persistente en el sudor • Por los trastornos clínicos característicos • Prueba de detección selectiva neonatal con resultados anormales • por los antecedentes familiares
  • 36. Tratamiento • Se han conseguido grandes avances en el tratamiento de las complicaciones agudas y crónicas de la F. q., como antibióticos mas potentes, sustitución de enzimas pancreáticas y trasplante pulmonar bilateral
  • 37. Sindrome de muerte súbita del lactante (SMSL) • La muerte súbita de un lactante menor de 1 año de edad, que no se consigue explicar tras una investigación exhaustiva del caso, que debe incluir una autopsia completa, la valoración del lugar de la muerte y la revisión de la historia clínica • El lactante suele morir durante el sueño, sobretodo en postura lateral o prona y por eso se suele llamar también muerte en la cuna
  • 38. Epidemiologia • Una de las principales causas de muerte en lactantes de 1 mes a 1 año en EU • 3 causa de muerte global en lactantes • 90% de las muertes se producen en los primeros 6 meses de vida, sobre todo entre los 2 y 4 meses • La mayor parte de los lactantes que fallecen lo hacen en sus domicilios, en general durante la noche tras el sueño
  • 39. Morfología • En las autopsias se han descrito diversas alteraciones, en general sutiles y de significado incierto, no se encuentran en todos los casos: • Petequias múltiples • Ingurgitación vascular asociada o no a edema pulmonar • Astrogliosis en el tronco y el cerebelo • Hipoplasia del nucleo arciforme • Persistencia de la hematopoyesis extramedular a nivel hepático y grasa parda perisuprarrenal
  • 40. Patogenia • Es un proceso multifactorial, con una mezcla variable de factores implicados • Modelo de triple riesgo, plantea la intersección de 3 factores solapados: 1-un lactante vulnerable 2-un periodo del desarrollo critico para el control homeostático 3-factor estresante exógeno o varios • Varios factores determinan que el lactante sea susceptible de sufrir una muerte súbita durante el periodo de desarrollo critico
  • 43. diagnostico • Se realiza por exclusión y es obligado un estudio detenido del lugar de la muerte y una autopsia completa. En esta se encuentran causas inesperadas de muerte hasta en un 20% de los casos o incluso mas. • Han aparecido varias causas genéticas de muerte súbita inesperada de lactantes