La fenilcetonuria (FCN) y la galactosemia son errores congénitos del metabolismo causados por mutaciones genéticas que alteran las enzimas fenilalanina hidroxilasa y galactosa-1-fosfato uridiltransferasa, respectivamente. Estos defectos metabólicos, de herencia autosómica recesiva, pueden causar retraso mental si no se controlan mediante dieta. La fibrosis quística se debe a mutaciones en el gen CFTR que codifica un canal de cloro, lo que altera la secreción de moco e induce in

1. Errores congénitos del
metabolismo y otros trastornos
genéticos
Melissa Haydeé Trejo
Alva

2. Fenilcetonuria (FCN)
• Alteración del metabolismo de la fenilalanina que
producen hiperfenilalinemia
• Autosómica recesiva
• Mutaciones bialélicas del gen que codifica la
fenilalanina hidroxilasa (PAH)

3. Hiperfenilalaninemia benigna
• Elevación modesta de las concentraciones de la fenilalanina
en la sangre
• No hay lesiones neurológicas asociadas
• Pueden dar resultados positivos en la prueba de detección
selectiva
• La distinción se realiza por la determinación de la
fenilalanina sérica

4. • La alteración bioquímica es una incapacidad
de convertir la fenilalanina en tirosina
• Normalmente :

5. BH4
• Cofactor esencial de PAH
• Se necesita para la hidroxilacion de la tirosina
y el triptófano

6. • Los defectos simultáneos en el reciclado de
BH4 alteran la síntesis de los
neurotransmisores
• No se consigue frenar la lesión neurológica,
aunque se normalicen las concentraciones de
fenilalanina
• Los trastornos neurológicos mantenidos no se
pueden tratar exclusivamente mediante el
control dietético de la cantidad de fenilalanina

7. FCN clásica
• Muestra una grave deficiencia del PAH
• Se produce una hiperfenilalaninemia
• Cuando se bloquea el metabolismo de la fenilalanina
se activan vías de derivación que producen acido
fenilpiruvico, acido fenilacetico, acido fenil-lactico y
acido o-hidroxifenilacetico excretados en cantidad
elevada en la orina

9. • El retraso mental se hace evidente a los 6
meses de vida
• El retraso mental en niños no tratados se
asocia a : convulsiones, otras alteraciones
neurológicas, disminución de la pigmentación
del pelo y piel, eccema

10. FCN materna
• Las mujeres con FCN sin
alteraciones clínicas
interrumpen el tratamiento
dietético en el embarazo
sufrirán una
hiperfenilalaninemia
• Se debe a los efectos
teratogenos de la fenilalanina
o sus metabolitos atraviesan la
placenta y afectan a órganos
fetales específicos durante el
desarrollo

12. • Un subgrupo de pacientes con mutaciones de
sentido erróneo de PAH responden a dosis
farmacológicas de BH4
• La mitad de las mutaciones prevalentes en
algunas poblaciones pueden ser sensibles a
BH4
• Se cree que este cofactor se comporta como
una chaperona molecular impidiendo la
degradación de la proteína PAH mal plegada

13. GALACTOSEMIA
• Transtorno autosómico recesivo
del metabolismo de la galactosa
• 2 variantes

14. Variante 1
Acumulación de galactosa-1-fosfato en muchos órganos,
incluidos:
• Hígado
• Bazo
• Cristalino
• Riñones
• Musculo cardiaco
• Corteza cerebral
• Eritrocitos
Se activan vías metabólicas alternativas que producen galactitol
y galactonato; estos se acumulan en los tejidos

15. • El mayor daño ocurre a nivel
hepático, ocular y cerebral :
• La hepatomegalia de aparición
precoz se debe principalmente
al cambio graso
• Se produce una opacificacion
en el cristalino (cataratas) dado
que el galactitol se acumula y
aumenta su tonicidad

16. • Se producen cambios inespecíficos en
el SNC incluidas la perdida de las
celulas nerviosas, gliosis y edema
• Los lactantes sufren retraso del
crecimiento casi desde que nacen.
Aparecen vómitos y diarrea a los pocos
días de ingesta de leche
• La ictericia y hepatomegalia aparecen
en las primeras semanas de vida
• Las cataratas aparecen en unas pocas
semanas y durante los primeros 6-12
meses de vida se detecta retraso
mental

17. • El diagnostico de galactosemia se puede
sospechar demostrando en orina un azúcar
reductor distinto a la glucosa
• Las pruebas que identifican de forma directa la
deficiencia de las transferasas en los leucocitos
y eritrocitos son mas fiables
• Se puede prevenir o mejorar eliminando de
forma precoz la galactosa de la dieta durante al
menos los 2 primeros años de vida

18. Fibrosis Quística (Mucoviscidosis)
• Transtorno del transporte de iones en las
celulas epiteliales
• Afectan la secreción de liquido en las
glándulas exocrinas y el revestimiento epitelial
de los aparatos respiratorio, digestivo y
reproductor

19. • Determina secreciones anormalmente viscosas, que obstruyen
el paso de los órganos
• Esto es la causa del cuadro clinico:
-neumopatia crónica secundaria a infecciones de repetición
-insuficiencia pancreática -esteatorrea
-malnutrición -cirrosis hepática
-obstrucción intestinal - infertilidad masculina

20. • Incidencia de 1 por cada 2 500
nacidos vivos
• Es la enfermedad genética mortal
mas frecuente en las poblaciones
caucásicas
• Autosómica recesiva
• los portadores heterocigotos
muestran una incidencia aumentada
de enfermedad pancreática y
respiratoria en comparación con la
población en general

21. Gen asociado a la fibrosis quística
• El defecto principal de la fibrosis quística se relaciona con una
función anormal de una proteína de los canales del cloro
epiteliales codificada por el gen del regulador de la
conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) en
el cromosoma 7q31.2
• Regula múltiples canales iónicos y otros procesos mas
sobretodo a través de interacciones en las que participan sus
dominios de unión a los nucleótidos citoplasmáticos

22. Dominios de unión a los nucleótidos
citoplasmáticos (NBD)
• Canales de extracción de cloruro rectificado
• Canales de introducción de potasio
rectificados (Kir6.1)
• Canal epitelial de sodio (ENaC)*
• Canales de las uniones en hendidura
• Procesos celulares implicados en el transporte
de ATP y la secreción del moco
* La interacción entre esta y la CFTR es la mas importante

23. • En la fibrosis quística la actividad del
ENaC aumenta, lo que incrementa la
captación de sodio a través de la
membrana apical
• En los conductos sudoríparos la
actividad del ENaC disminuye como
consecuencia de las mutaciones de
CFTR por lo que se forma un liquido
luminal hipertónico que contiene
mucho cloruro en sudor y mucho
sodio

24. • La principal función de CFTR en los conductos
de las glándulas sudoríparas es reabsorber los
iones de cloruro luminales y aumentar la
reabsorción de sodio a través de la ENaC. La
perdida de la función der CFTR da lugar al
sudor hipertónico

25. • Los epitelios intestinal y respiratorio, el CFTR es un sist.
Importante para la secreción luminal activa del cloruro
• Las mutaciones de CFTR determinan una perdida o reducción
de la secreción de cloruro hacia la luz
• Aumenta la absorción de luminal activa de sodio
• Reduce la cantidad de agua en la capa de liquido superficial
que reviste a la celulas mucosas ( capa de liquido superficial
isotónica de escaso volumen)

26. • CFTR interviene en el transporte de iones
bicarbonato
• Los liquidos alcalinos son secretados por los tejidos
normales, mientras que los liquidos ácidos se
secretan por los epitelios que albergan estos alelos
mutantes de CFTR
• La insuficiencia pancreática aparece casi siempre
cuando existen mutaciones de CFTR con alteraciones
en la conducta del bicarbonato

28. Espectro de mutaciones y correlación
genotipo- fenotipo
• Se han identificado mas de 1 300 mutaciones relacionadas con la
enfermedad
• Se pueden agrupar en 6 clases en función de sus efectos sobre la proteína
CFTR:
• Clase I : síntesis defectuosa de la proteína
• Clase II: plegamiento, procesamiento y circulación anormales de la
proteína
• Clase III: regulación defectuosa (impiden la unión y la hidrólisis de ATP)
• Clase IV :reducción de la conductancia
• Clase V : reducción de la abundancia
• Clase VI: alteraciones de la regulación de canales iónicos separados

29. • En el fenotipo de la fibrosis quística clásica
(insuficiencia pancreática, infecciones
sinopulmonares y síntomas digestivos) se producen 2
mutaciones graves (de clases I, II o III) que
determinan la ausencia casi completa de CFTR en la
membrana, mientras que la existencia de una
mutación leve (de clases IV o V) en uno o ambos
alelos ocasiona un fenotipo mas leve

30. Modificadores genéticos y ambientales
• La gravedad de las manifestaciones pulmonares en la fibrosis
quística se asocia a variantes polimórficas en distintos genes,
entre los que se encuentran:
-lectina ligadora de manosa (MBL2)
-factor de crecimiento transformante β (TGFB1)
• Además de los factores genéticos, diversos modificadores
ambientales (virulencia de gérmenes, eficacia del
tratamiento, infecciones intercurrentes o simultaneas por
otros gérmenes, exposición al tabaco o alérgenos) pueden
condicionar la gravedad y la progresión de la neumopatía en
la fibrosis quística

31. Características clínicas
• Los síntomas son muy variados y pueden
aparecer desde el nacimiento hasta muchos
años despues
• 5-10% consultan al momento del nacimiento o
poco despues por un íleo meconial

32. • Se produce insuficiencia exocrina pancreática
en la mayor parte de los enfermos con fibrosis
quística
• La diarrea persistente produce prolapso rectal
hasta en un 10% de los niños con fibrosis
quística

33. Complicaciones cardiorespiratorias
• Infecciones pulmonares persistentes
• Enfermedad pulmonar obstructiva y cor
pulmonale
-son la causa mas frecuente de la muerte de
los pacientes en EE. U.U.
• Las bronquiectasias “ idiopáticas” de
aparición en la edad adulta se han
relacionado con mutaciones de CFTR en
un subgrupo de enfermos
• Pueden aparecer pólipos nasosinuales
de repetición hasta un 25% de los
pacientes con fibrosis quística

34. • La hepatopatía grave es la 3 causa mas frecuente de muerte en la F.Q.
• Puede producirse una obstrucción del colédoco por cálculos o barro biliar
y produce dolor abdominal e ictericia de aparición aguda
• La cirrosis biliar difusa se desarrolla en menos del 10% de los pacientes
con F.Q.
• Un 95% de los varones son infértiles como consecuencia de una
azoospermia obstructiva

35. diagnostico
• Concentraciones de electrolitos elevadas de forma
persistente en el sudor
• Por los trastornos clínicos característicos
• Prueba de detección selectiva neonatal con resultados
anormales
• por los antecedentes familiares

36. Tratamiento
• Se han conseguido grandes avances en el
tratamiento de las complicaciones agudas y
crónicas de la F. q., como antibióticos mas
potentes, sustitución de enzimas pancreáticas
y trasplante pulmonar bilateral

37. Sindrome de muerte súbita del lactante (SMSL)
• La muerte súbita de un lactante menor de 1 año de edad, que
no se consigue explicar tras una investigación exhaustiva del
caso, que debe incluir una autopsia completa, la valoración
del lugar de la muerte y la revisión de la historia clínica
• El lactante suele morir durante el sueño, sobretodo en
postura lateral o prona y por eso se suele llamar también
muerte en la cuna

38. Epidemiologia
• Una de las principales causas de muerte en lactantes de 1
mes a 1 año en EU
• 3 causa de muerte global en lactantes
• 90% de las muertes se producen en los primeros 6 meses de
vida, sobre todo entre los 2 y 4 meses
• La mayor parte de los lactantes que fallecen lo hacen en sus
domicilios, en general durante la noche tras el sueño

39. Morfología
• En las autopsias se han descrito diversas
alteraciones, en general sutiles y de
significado incierto, no se encuentran en
todos los casos:
• Petequias múltiples
• Ingurgitación vascular asociada o no a edema
pulmonar
• Astrogliosis en el tronco y el cerebelo
• Hipoplasia del nucleo arciforme
• Persistencia de la hematopoyesis
extramedular a nivel hepático y grasa parda
perisuprarrenal

40. Patogenia
• Es un proceso multifactorial, con una
mezcla variable de factores implicados
• Modelo de triple riesgo, plantea la
intersección de 3 factores solapados:
1-un lactante vulnerable
2-un periodo del desarrollo critico para el
control homeostático
3-factor estresante exógeno o varios
• Varios factores determinan que el
lactante sea susceptible de sufrir una
muerte súbita durante el periodo de
desarrollo critico

43. diagnostico
• Se realiza por exclusión y es obligado un estudio detenido del
lugar de la muerte y una autopsia completa. En esta se
encuentran causas inesperadas de muerte hasta en un 20%
de los casos o incluso mas.
• Han aparecido varias causas genéticas de muerte súbita
inesperada de lactantes