Responde a gran variedad de antígenos de forma específica. Dado el papel central de los linfocitos T en la regulación de la respuesta inmunitaria, la mayor parte de los agentes empleados están dirigidos contra estas células.

1. UNIVERSIDAD ANDINA
NÉSTOR CÁCERES VELÁSQUEZ
MEDICINA HUMANA
Docente de área:
MC. Blanca Llerena Villafuerte

2. INMUNOMODULADORES

3. RESPUESTA INMUNE
Misión: Reconocer a los elementos extraños al
organismo para posteriormente eliminarlos
 INMUNIDAD INNATA:

 Actúa
desde que el agente extraños traspasa la barrera
mucocutánea (fagocitos, NK)

INMUNIDAD ADQUIRIDA:

Genera receptores antigénicos distintos con un alto
grado de variabilidad
FUNCIONAN DE MANERA SINÉRGICA Y COORDINADA

4. FÁRMACOS INMUNOREGULADORES
INMUNOSUPRESORES
Deprimen el sistema inmune
Trasplantes
Enfermedades autoinmunes
INMUNOESTIMULADORES
Activan el sistema inmune

5. RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA
 Responden
a gran variedad de antígenos
de forma específica
 Discrimina
entre moléculas propias y
extrañas
 Conserva memoria inmunológica de los
antígenos que ha reconocido.

6. ELEMENTOS CELULARES DE LA
RESPUESTA INMUNITARIA
CÉLULAS ESPECÍFICAS DEL ANTÍGENO
o Linfocitos T: Son los mediadores de la inmunidad celular
Linfocitos T-CD8 o citolíticos
Linfocitos T-CD4 o cooperadores, productores de
citoquinas
 -Linfocitos B: Son los mediadores de la inmunidad
humoral, mediante la producción de anticuerpos. Poseen
receptores para el antígeno: inmunoglobulinas de
superficie.

7. ELEMENTOS CELULARES DE LA RESPUESTA
INMUNITARIA

Células no específicas del antígeno:!
 Células NK (citotóxicas naturales o natural
killer): tienen funciones citolíticas.
 Sistema monocito-macrófago: tienen funciones
fagocíticas.
 Células dendríticas (células de Langerhans):
presentadoras de antígenos a los linfocitos TCD4.
 Leucocitos
polimorfonucleares
(neutrófilos,
eosinófilos y basófilos): tienen funciones
fagocíticas.

8. FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES
Dado el papel central de los linfocitos T en la regulación
de la respuesta inmunitaria, la mayor parte de los
agentes empleados están dirigidos contra estas células.
 Indicaciones terapéuticas
 Enfermedades autoinmunes.
Artritis reumatoide, lupus eritematoso, esclerosis múltiple,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedades
hematológicas autoinmunes, psoriasis.
 Trasplante de órganos.
La introducción de la ciclosporina en los años ochenta
representó un cambio sustancial que permitió la actual
expansión de los programas de trasplante.


9. FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES
INMUNOFILINAS
• Fijadores de proteínas citosólicas
Inhibidores de calcineurina:
• Ciclosporina
• Tacrólimo
Inhibidores de Mtor
• Sirólimo
• Everólimo

10. FÁRMACOS QUE SE FIJAN A LAS PROTEÍNAS
INTRACELULARES INMUNOFILINAS
 Ciclofilina
para la ciclosporina A
 FKBP (FK binding protein) para tacrólimo,
sirólimo (rapamicina) y everólimo
La unión del fármaco con su inmunofilina crea un
complejo que interacciona con su respectiva
diana molecular:
 Calcineurina para ciclosporina A y tacrólimo.
 mTOR (mammalian target of rapamycin) para
sirólimo y everólimo

11. INHIBIDORES DE CALCINEURINA
Ciclosporina A (CyA)
(Tolypocladium inflatum)


Péptido cíclico de 11 aa

Uso desde 1983

Estructura muy lipofílica
Penetra el los linfocitos T
 Soluble en solventes orgánicos y lípidos


12. CICLOSPORINA: MECANISMO DE ACCIÓN

Fijación a inmunofilinas citoplasmáticas de
linfocitos competentes (tras unión con MHC)

13. CICLOSPORINA A FARMACOCINÉTICA

Administración:
Intravenosa
 Oral como microemulsión




Absorción variable e incompleta (interferida por la
alimentación). t1/2 18 h
Biodisponibilidad: 20 - 50%
En sangre periférica:
40-60% unida a hematíes
 10% a leucocitos
 lipoproteínas



Metabolismo hepático a nivel del citocromo P-450 3A4
Excreción biliar; existe recirculación enterohepática y
menos del 10% se elimina por la orina

14. Aumentan los niveles de ciclosporina
• Antibióticos: Eritromicina, claritromicina, docicilina,
• Antifúngicos: ketoconazol, itraconazol, fluconazol
• Bloqueadores del calcio: verapamil, diltiazem, nicardipina
• Diuréticos: furosemida, diuréticos tiazidicos
• Glucocorticoides:metilprednisolona
• Otras: alopurinol, bromocriptina, danazol,metoclopramida, cimetidina
Disminuyen los niveles de ciclosporina
• Anticonvulsivantes: fenitoína, fenobarbital, carbamacepina
• Antibióticos: rifampicina, isoniacida,
trimetroprimsulfametoxazol, nafcillina.,
• Otras: ticlopidina, octreotido
Aumentan nefrotoxicidad
• Antibióticos: aminoglucósidos, trimetroprimsulfametoxazol
• Antifúngicos: Anfotericina B, ketoconazol
• Antineoplásicos: melfalan
• Medicaciones gástricas: Cimetidina, ranitidina
• Inmunosupresores: Tacrolimus
• AINES: diclofenaco

15. FIJADORES DE PROTEÍNAS CITOSÓLICAS
Tacrolimus (FK506)
(Streptomyces tsukuabensis)


Macrólido

10-100 veces más potente que ciclosporina

Usado desde 1994

Estructura muy lipofílica

Insoluble en agua

16. TACROLIMUS: MECANISMO DE ACCIÓN

17. FARMACOCINÉTICA
Administración por vía intravenosa u oral
 Absorción variable e irregular, dependiente de
alimentos
 En sangre, el 24% va unido a proteínas (albúmina y
GA1a). Alto grado de unión a eritrocitos
 Atraviesa la barrera placentaria y se elimina con la
leche materna
 Metabolismo hepático a nivel del citocromo P-450
3A4 y también en los microsomas del intestino
delgado. Se han identificado 9 metabolitos de
tacrolimus distintos
 Excreción biliar


18. TACROLIMUS EFECTOS
SECUNDARIOS

Nefrotoxicidad

Neurotoxicidad

HTA

Insomnio

Nauseas

19. CICLOSPORINA Y TACROLIMUS: ASPECTOS
FARMACOCINÉTICOS
Administración oral (i.v.)
 Absorción: gran variabilidad interindividual
(sustratos de glicoproteína P g.i.)
 Amplia distribución a tejidos

Paso de BHE y placenta
 Distribución entre células sanguíneas y plasma 99%
unión a proteínas (lipoproteínas: ciclosporina /
albúmina, a-glucoproteína: tacrolimus)

Biodisponibilidad limitada: primer paso por CYP3A4
 Intenso metabolismo: metabolitos activos



enfermedad hepática!
Excreción biliar!

20. CICLOSPORINA Y TACROLIMUS: EFECTOS
ADVERSOS

No son mielodepresores, ni retrasan el crecimiento óseo,
pero:
Nefrotoxicidad (dependiente de dosis) 25-40%; generalmente
reversible
 Hipertensión

50%; mayor gravedad con ciclosporina
 diuréticos, beta-bloqueantes


Síntomas neurológicos


Temblor, parestesias, cefalea
Disminución de secreción de insulina cuadro diabético!

21. CICLOSPORINA Y TACROLIMUS: EFECTOS
ADVERSOS

Hepatotoxicidad

Hipertricosis (20%), hiperplasia gingival (ciclosporina)

Linfomas y alteraciones linfoproliferativas (1,5%)

Embarazo

Retraso de CIU, prematuridad, preeclampsia

22. CICLOSPORINA Y TACROLIMUS: INDICACIONES
TERAPÉUTICAS
Generalmente, en combinación con otros
inmunosupresores
 Transplantes de órganos


Transplantes de médula ósea


prevención del rechazo
evitar enfermedad injerto contra huésped
Enfermedades autoinmunes
Esclerosis múltiple
 Síndrome nefrótico
 Psoriasis
 Enfermedad inflamatoria intestinal


fármacos alternativos

23. FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES
INMUNOFILINAS
• Fijadores de proteínas citosólicas
Inhibidores de calcineurina:
• Ciclosporina
• Tacrólimo
Inhibidores de mTOR
• Sirólimo
• Everólimo

24. INHIBIDORES DE MTOR(MAMMALIAN TARGET
OF RAPAMYCIN)
Sirólimo (rapamicina)
(Streptomyces higroscopicus)


Everólimo: derivado semisintético

Macrólidos

Uso desde 2000

Estructura muy lipofílica

soluble en solventes orgánicos y lípidos

27. INHIBIDORES DE MTOR: ASPECTOS
FARMACOCINÉTICOS




Similares a tacrólimo
Administración oral (i.v.)
Absorción: gran variabilidad interindividual (sustratos de
glicoproteína P g.i.)
Amplia distribución a tejidos; Paso de BHE y placenta



Biodisponibilidad limitada: primer paso por CYP3A4
Intenso metabolismo hepático CYP3A4 y CYP3A9
metabolitos inactivos


Distribución entre células sanguíneas y plasma (alta unión a
proteínas)
enfermedad hepática!
Excreción biliar y orina (2%)

28. INHIBIDORES DE MTOR: EFECTOS ADVERSOS

Hipertrigliceridemia (51%)


Hipercolesterolemia (44%)
pravastatina
gemfibrozilo
Alteraciones hematológicas:
Trombocitopenia (37%)
 Leucopenia (39%)


Hepatotoxicidad, ototoxicidad, reacciones cutáneas
MONITORIZACIÓN…!!!

29. INHIBIDORES DE MTOR

Interacciones:
Interacciones similares a inhibidores de calcineurina
 Biodisponibilidad aumentada por ciclosporina


Indicaciones terapéuticas:

Prevención de rechazo en transplante
renal (sirólimo, everólimo)
 combinación inicial con ciclosporina y glucocorticoides
 cardiaco (everólimo)


¿Prevención de estenosis (“stent” coronario)?

32. AZATIOPRINA
Aspectos farmacocinéticos:
 Administración oral
 Biodisponibilidad (85-90%)
 Metabolismo por



desulfuración
metilación
oxidación por XO (alopurinol)
Excreción parcial por orina
insuficiencia renal
Efectos adversos:
 Mielodepresión
 Hepatitis
Indicaciones terapéuticas:
 Prevención del rechazo en transplante de órganos
 Enfermedades autoinmunes


(artritis reumatoide, LES, anemias hemolíticas)

34. MICOFENOLATO DE MOFETILO
Aspectos farmacocinéticos:
 Administración oral rápida y completa (i.v.)
 Hidrólis rápida a ácido micofenólico
 Unión a proteínas ~ 97% (desplazamiento por salicilato,
furosemida)
 Metabolismo por glucorunación
 Eliminación renal (90%) + biliar
Efectos adversos:
 Efectos gastrointestinales
 Mielodepresión
Indicaciones terapéuticas:
 Prevención y tratamiento del rechazo en trasplante de
órganos (en asociación)

35. OTROS INMUNOSUPRESORES (CITOSTÁTICOS)

Metotrexato


Ciclofosfamida


Antimetabolito
Agente alquilante
Mitoxantrona:

Antibiótico antraciclínico

37. ANTICUERPOS
Anticuerpos policlonales
Producidos por clones múltiples de linfocitos B
 Inmunoglobulina antitimocítica

lisis de linfocitos T mediada por complemento

Reacciones adversas por
Inmunogenicidad
fiebre, escalofríos, urticaria, enfermedad del suero

Inmunodepresión
infecciones, neoplasias

En prevención y tratamiento de rechazo postransplante!

39. ANTICUERPOS MONOCLONALES
Efectos adversos
 Inmunogenicidad

Síndrome de liberación de citoquinas (dosis inicial),
neurotoxicidad.
Indicaciones terapéuticas
 Tratamiento de rechazo (muronamab de elección)
 Prevención de rechazo agudo (basilixumab,
daclizumab)!

en combinación con otros fármacos

40. OTROS INMUNOSUPRESORES
Infliximab y etanercept: bloqueantes del TNFa,
citoquina producida por los monocitos y macrófagos.
 Usos clínicos: artritis reumatoide y enfermedad de
Crohn.
 Anakinra: antagonista de los receptores para IL-1.
Bloquea la producción de IL-6 e IL-8.
 Usos clínicos: artritis reumatorde y enfermedades
inflamatorias granulomatosas de intestino y pulmón.


42. INMUNOSUPRESIÓN EN TRASPLANTE DE
ÓRGANOS.
Doble terapia.
 Inhibidor de calcineurina + esteroides.
Triple terapia.
 Inhibidor de calcineurina + esteroides +
antimetabolito.
Cuádruple terapia.
 Inhibidor de calcineurina + esteroides +
antimetabolito + agente antilinfocitario o antiinterleuquina-2.

43. FÁRMACOS INMUNOESTIMULADORES E
INMUNOMODULADORES
Se utilizan para tratar estados de inmunodeficiencia
como:

SIDA

Enfermedades infecciosas crónicas

Cáncer

45. CITOQUINAS (RECOMBINANTES)

Factores estimulantes de colonias (G-CSF, GMCSF)

estimulan serie blanca (neutrófilos)
Interleukina-2 o aldisleukina
 Interferones: tipo I y tipo II


modifican el metabolismo celular facilitando la
producción de sustancias antivirales y antineoplásicas
Efectos adversos:
 Fiebre, escalofríos, eritema (hipersensibilidad)
 Enfermedades autoinmunes (interferones tipo I)

lupus, tiroiditis

47. INMUNOGLOBULINAS

Purificación a partir de plasma humano obtenido de varios
donantes con elevados títulos de Ac frente a a patógenos
bacterianos, micóticos o virales comunes.

Aplicaciones terapéuticas: diversos estados de inmunodeficiencia (agammaglobulinemia, inmunodefiencia tumoral
primaria); cuadros hematológicos (púrpura trombocitopénica,
anemia hemolítica autoinmunitaria), enfermedades infecciosas
(sarampión y hepatitis).

Reacciones adversas: anafilaxia!

48. INMUNOESTIMULANTES SINTÉTICOS!
Levamisol
 Antihelmíntico que estimula los precursores de
linfocitos T y restablece las funciones de los
linfocitos T cuando están deprimidas.

Utilidad clínica (débil e inconstante): enfermedad
de Hodgkin, artritis reumatoide, quimioterapia
coadyuvante del cáncer colorrectal, infecciones
víricas y bacterianas crónicas y recurrentes.

Reacciones adversas: sabor metálico, náuseas y
nerviosismo

49. COADYUVANTES NATURALES
Productos bacterianos (Bacilo de Calmette-Guerin
(BCG) y muramil dipéptido)
 Mecanismo de acción: estimulan el procesamiento
y presentación de los Ag por los macrófagos

Aplicaciones
terapéuticas:
melanoma metastásico!
cáncer

Efectos adversos: hipersensibilidad
escalofríos, fiebre, malestar general !
vesical,
y
shock,