Este documento presenta información sobre el manejo farmacológico de los síntomas cognitivos en la enfermedad de Alzheimer. Se discute el uso de inhibidores de colinesterasa como donepezilo, galantamina y rivastigmina para tratar síntomas leves a moderados, y la memantina para tratar síntomas severos. También se analizan estrategias para evaluar los síntomas cognitivos en ensayos clínicos y se resumen los objetivos del tratamiento para la modificación de la enfermedad de Alzheimer.
Un acercamiento al diagnóstico oportuno de demencia, basado en pruebas cognitivas breves validadas para Perú; y pautas del manejo de síntomas cognitivos, psicológicos y conductuales, con particular énfasis en enfermedad de Alzheimer.
Una propuesta de la experiencia de trabajo en la unidad de diagnóstico de deterioro cognitivo y prevención de demencia en Lima, basado en las validaciones realizadas por nuestro equipo de trabajo.
Un acercamiento al diagnóstico oportuno de demencia, basado en pruebas cognitivas breves validadas para Perú; y pautas del manejo de síntomas cognitivos, psicológicos y conductuales, con particular énfasis en enfermedad de Alzheimer.
Una propuesta de la experiencia de trabajo en la unidad de diagnóstico de deterioro cognitivo y prevención de demencia en Lima, basado en las validaciones realizadas por nuestro equipo de trabajo.
Nuevos criterios diagnósticos de enfermedad de Alzheimer. De la clínica a los biomarcadores. Dr. Ignacio Rueda Medina. Unidad de Neurología de la Conducta y Demencias. Servicio de Neurología del Area Mancha Centro. Hospital General La Mancha Centro y Hospital de Tomelloso.
Presentación durante la jornada de pacientes de distonía mioclónica en el Hospital Sant Joan de Déu Barcelona. La neuróloga Belén Pérez Dueñas explicó esta enfermedad minoritaria durante la jornada organizada en 2017 en colaboración con la asociación Aludme.
Tratamiento de los trastornos del comportamiento asociados a la enfermedad de...Fundacion Alzheimer España
David Huertas.
Profesor Asociado de Psiquiatría (Universidad de Alcalá)
Fellow en Psicogeriatría (Mount Sinai Medical Center, Nueva York)
Hospital Universitario de Guadalajara
Exposición del Dr. Cristian Carpio Bazán de tema " Manejo de Cefalea" en XX Curso de Terapéutica Médica organizado por Promoción de Ingresantes Medicina Humana 2010 UNMSM (San Fernando 13 de Enero del 2015)
Marcadores Biológicos en la Enfermedad de Alzheimer. En donde estamos?NEUROCONSULTAS
Presentado en la Mesa Redonda de Actualización de Demencia para la Sociedad Peruana de Geriatría
Auditorio del Colegio Médico del Perú
19 de noviembre 2011
Experiencia clínica en la determinación de biomarcadores de Enfermedad de Alzheimer en líquido cefalorraquídeo. Comunicación presentada en la XIX Reunión de la SCMN (online 11-03-22).
Autores: Gallego de la Sacristana López-Serrano, M 1; Gil Ruiz, M.T. 2; Ávila Martín, G. 3; Marín Guerrero, A.C. 3 y Sánchez del Valle, O. 1. 1.-Servicio de Neurología, Hospital Nuestra Señora del Prado de Talavera de la Reina. 2.-Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Nuestra Señora del Prado de Talavera de la Reina. 3.-Unidad de Apoyo a la Investigación, Gerencia de Atención Integrada de Talavera de la Reina.
Nuevos criterios diagnósticos de enfermedad de Alzheimer. De la clínica a los biomarcadores. Dr. Ignacio Rueda Medina. Unidad de Neurología de la Conducta y Demencias. Servicio de Neurología del Area Mancha Centro. Hospital General La Mancha Centro y Hospital de Tomelloso.
Presentación durante la jornada de pacientes de distonía mioclónica en el Hospital Sant Joan de Déu Barcelona. La neuróloga Belén Pérez Dueñas explicó esta enfermedad minoritaria durante la jornada organizada en 2017 en colaboración con la asociación Aludme.
Tratamiento de los trastornos del comportamiento asociados a la enfermedad de...Fundacion Alzheimer España
David Huertas.
Profesor Asociado de Psiquiatría (Universidad de Alcalá)
Fellow en Psicogeriatría (Mount Sinai Medical Center, Nueva York)
Hospital Universitario de Guadalajara
Exposición del Dr. Cristian Carpio Bazán de tema " Manejo de Cefalea" en XX Curso de Terapéutica Médica organizado por Promoción de Ingresantes Medicina Humana 2010 UNMSM (San Fernando 13 de Enero del 2015)
Marcadores Biológicos en la Enfermedad de Alzheimer. En donde estamos?NEUROCONSULTAS
Presentado en la Mesa Redonda de Actualización de Demencia para la Sociedad Peruana de Geriatría
Auditorio del Colegio Médico del Perú
19 de noviembre 2011
Experiencia clínica en la determinación de biomarcadores de Enfermedad de Alzheimer en líquido cefalorraquídeo. Comunicación presentada en la XIX Reunión de la SCMN (online 11-03-22).
Autores: Gallego de la Sacristana López-Serrano, M 1; Gil Ruiz, M.T. 2; Ávila Martín, G. 3; Marín Guerrero, A.C. 3 y Sánchez del Valle, O. 1. 1.-Servicio de Neurología, Hospital Nuestra Señora del Prado de Talavera de la Reina. 2.-Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Nuestra Señora del Prado de Talavera de la Reina. 3.-Unidad de Apoyo a la Investigación, Gerencia de Atención Integrada de Talavera de la Reina.
Conferencia inaugural de D. José Antonio López Trigo. Presidente de la Sociedad Española de Geriatría y Gerontología, en XXI Jornadas Nacionales de Alzheimer celebradas en el centro de Humanización de la Salud de los religiosos Camilos, los días 11 y 12 de abril de 2018.
El Síndrome de Guillain-Barré agrupa una serie de enfermedades paralizantes agudas que tienen como base patogénica una polineuropatía aguda inmunomediada, cuya incidencia global es de 1-2 casos por 100.000 habitantes. Con este texto se pretende comentar alguna de las características de la enfermedad así como realizar un diagnóstico diferencial con otras patologías de incidencia y etiología muy distintas que pueden cursar con características clínicas similares.
Los cuidadores de pacientes con enfermedad de Alzheimer en Perú generalmente son mujeres (esposas o hijas), o los cónyuges, que tienen elevada carga de enfermedad y presentan elevados índices de depresión.
Enfermedad de Alzheimer. Conociendo la enfermedad que llegó para quedarse.Capítulo de Demencia
El libro trata sobre de la realidad del Alzheimer en el Perú y el mundo; así como las preguntas frecuentes acerca de esta enfermedad que fueron elaboradas a lo largo de varios años de investigación junto a pacientes y cuidadores
Autores:
Nilton Custodio - Especialista en Neurología
Rosa Montesinos - Especialista en Medicina de Rehabilitación
Puede descargarlo gratuitamente en el siguiente enlace: goo.gl/wKOvEd
Una revisión de la historia natural de la enfermedad de Parkinson, y el rol de rasagilina, un inhibidor de la monoamino-oxidasa B en las disitintas etapas de la enfermedad de Parkinson.
Abordaje fisioterapéutico de pacientes con fibromialgia, con especial énfasis en programas de ejercicios aeróbicos, pautas ergonómicas y para higiene del sueño.
Detallada información de la rehabilitación del lenguaje y la deglución en el paciente con enfermedad de Parkinson. Incluye tratamiento en musculatura oro-facial, articulación de la palabra y deglución.
Conferencia para sensibilizar a la comunidad acerca de la enfermedad de Parkinson: Llamamos la atención: temblor no es el único síntoma, existen síntomas no motores, escasamente reconocidos.
En Perú, los costos de un paciente con demencia son equivalentes a los previamente publicados. Un paciente con demencia fronto-temporal representa costos más elevados que un paciente con enfermedad de Alzheimer.
El rol de la lesión de sustancia blanca en la etiología de demencia, sobre todo demencia vascular. Prevención primaria, con adecuado manejo de hipertensión arterial es una válida opción.
Tanto depresión como demencia, disminuyen la calidad de vida e incrementan el deterioro de actividades de vida
diaria de individuos de la tercera edad. Los estudios de seguimiento longitudinal y de caso-control reportan una
estrecha asociación entre depresión de inicio tardío y deterioro cognitivo progresivo, pues se ha demostrado riesgo de incremento en 2 a 5 veces para desarrollar demencia en pacientes con depresión de inicio tardío. Por otro lado, la depresión de inicio precoz ha demostrado en forma consistente ser también un factor de riesgo para demencia, y escasas probabilidades de ser pródromo de demencia.La naturaleza de la asociación (si depresión es un pródromo o consecuencia de demencia, o un factor de riesgo para desarrollar demencia) permanece aún sin ser esclarecida. Independiente de ello, las estrategias para tratar depresión podrían alterar el riesgo de desarrollar demencia.
Evaluación de una prueba cognitiva breve para discriminar individuos sanos de pacientes con deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer en estadios iniciales en Lima, Perú.
REALIZAR EL ACOMPAÑAMIENTO TECNICO A LA MODERNIZACIÓN DEL SISCOSSR, ENTREGA DEL SISTEMA AL MINISTERIO DE SALUD Y PROTECCIÓN SOCIAL PARA SU ADOPCIÓN NACIONAL Y ADMINISTRACIÓN DEL APLICATIVO, EN EL MARCO DEL ACUERDO DE SUBVENCIÓN NO. COL-H-ENTERRITORIO 3042 SUSCRITO CON EL FONDO MUNDIAL.
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APOYAR AL MINISTERIO DE SALUD Y PROTECCIÓN SOCIAL EN LA GENERACIÓN DE SALIDAS DE INFORMACIÓN Y TABLEROS DE CONTROL REQUERIDOS EN LA UNIDAD DE GESTIÓN DE ANÁLISIS DE INFORMACIÓN, PARA EL SEGUIMIENTO A LAS METAS ESTABLECIDAS EN EL PLAN NACIONAL DE RESPUESTA ANTE LAS ITS, EL VIH, LA COINFECCIÓN TB-VIH, Y LAS HEPATITIS B Y C, EN EL MARCO DEL ACUERDO DE SUBVENCIÓN NO. COL-H- ENTERITORIO 3042 (CONVENIO NO. 222005), SUSCRITO CON EL FONDO MUNDIAL.
descripción detallada sobre ureteroscopio la historia mas relevannte , el avance tecnológico , el tipo de técnicas , el manejo , tipo de complicaciones Procedimiento durante el cual se usa un ureteroscopio para observar el interior del uréter (tubo que conecta la vejiga con el riñón) y la pelvis renal (parte del riñón donde se acumula la orina y se dirige hacia el uréter). El ureteroscopio es un instrumento delgado en forma de tubo con una luz y una lente para observar. En ocasiones también tiene una herramienta para extraer tejido que se observa al microscopio para determinar si hay signos de enfermedad. Durante el procedimiento, se hace pasar el ureteroscopio a través de la uretra hacia la vejiga, y luego por el uréter hasta la pelvis renal. La uroteroscopia se usa para encontrar cáncer o bultos anormales en el uréter o la pelvis renal, y para tratar cálculos en los riñones o en el uréter.Una ureteroscopia es un procedimiento en el que se usa un ureteroscopio (instrumento delgado en forma de tubo con una luz y una lente para observar) para ver el interior del uréter y la pelvis renal, y verificar si hay áreas anormales. El ureteroscopio se inserta a través de la uretra hacia la vejiga, el uréter y la pelvis renal.Una vez que esté bajo los efectos de la anestesia, el médico introduce un instrumento similar a un telescopio, llamado ureteroscopio, a través de la abertura de las vías urinarias y hacia la vejiga; esto significa que no se realizan cortes quirúrgicos ni incisiones. El médico usa el endoscopio para analizar las vías urinarias, incluidos los riñones, los uréteres y la vejiga, y luego localiza el cálculo renal y lo rompe usando energía láser o retira el cálculo con un dispositivo similar a una cesta.Náuseas y vómitos ocasionales.
Dolor en los riñones, el abdomen, la espalda y a los lados del cuerpo en las primeras 24 a 48 horas. Pain may increase when you urinate. Tome los medicamentos según lo prescriba el médico.
Sangre en la orina. El color puede variar de rosa claro a rojizo y, a veces incluso puede tener un tono marrón, pero usted debería ser capaz de ver a través de ella
. (Los medicamentos que alivian la sensación de ardor durante la orina a veces pueden hacer que su color cambie a naranja o azul). Si el sangrado aumenta considerablemente, llame a su médico de inmediato o acuda al servicio de urgencias para que lo examinen.
Una sensación de saciedad y una constante necesidad de orinar (tenesmo vesical y polaquiuria).
Una sensación de quemazón al orinar o moverse.
Espasmos musculares en la vejiga.Desde la aplicación del primer cistoscopio
en 1876 por Max Nitze hasta la actualidad, los
avances en la tecnología óptica, las mejoras técnicas
y los nuevos diseños de endoscopios han permitido
la visualización completa del árbol urinario. Aunque
se atribuye a Young en 1912 la primera exploración
endoscópica del uréter (2), esta no fue realizada ru-
tinariamente hasta 1977-79 por Goodman (3) y por
Lyon (4). Las técnicas iniciales de Lyon
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Módulo III, Tema 9: Parásitos Oportunistas y Parasitosis EmergentesDiana I. Graterol R.
Universidad de Carabobo - Facultad de Ciencias de la Salud sede Carabobo - Bioanálisis. Parasitología. Módulo III, Tema 9: Parásitos Oportunistas y Parasitosis Emergentes.
En el marco de la Sexta Cumbre Ministerial Mundial sobre Seguridad del Paciente celebrada en Santiago de Chile en el mes de abril de 2024 se ha dado a conocer la primera Carta de Derechos de Seguridad de Paciente, a nivel mundial, a iniciativa de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Los objetivos del nuevo documento pasan por los siguientes aspectos clave: afirmar la seguridad del paciente como un derecho fundamental del paciente, para todos, en todas partes; identificar los derechos clave de seguridad del paciente que los trabajadores de salud y los líderes sanitarios deben defender para planificar, diseñar y prestar servicios de salud seguros; promover una cultura de seguridad, equidad, transparencia y rendición de cuentas dentro de los sistemas de salud; empoderar a los pacientes para que participen activamente en su propia atención como socios y para hacer valer su derecho a una atención segura; apoyar el desarrollo e implementación de políticas, procedimientos y mejores prácticas que fortalezcan la seguridad del paciente; y reconocer la seguridad del paciente como un componente integral del derecho a la salud; proporcionar orientación sobre la interacción entre el paciente y el sistema de salud en todo el espectro de servicios de salud, incluidos los cuidados de promoción, protección, prevención, curación, rehabilitación y paliativos; reconocer la importancia de involucrar y empoderar a las familias y los cuidadores en los procesos de atención médica y los sistemas de salud a nivel nacional, subnacional y comunitario.
Y ello porque la seguridad del paciente responde al primer principio fundamental de la atención sanitaria: “No hacer daño” (Primum non nocere). Y esto enlaza con la importancia de la prevención cuaternaria, pues cabe no olvidar que uno de los principales agentes de daño somos los propios profesionales sanitarios, por lo que hay que prevenirse del exceso de diagnóstico, tratamiento y prevención sanitaria.
Compartimos el documento abajo, estos son los 10 derechos fundamentales de seguridad del paciente descritos en la Carta:
1. Atención oportuna, eficaz y adecuada
2. Procesos y prácticas seguras de atención de salud
3. Trabajadores de salud calificados y competentes
4. Productos médicos seguros y su uso seguro y racional
5. Instalaciones de atención médica seguras y protegidas
6. Dignidad, respeto, no discriminación, privacidad y confidencialidad
7. Información, educación y toma de decisiones apoyada
8. Acceder a registros médicos
9. Ser escuchado y resolución justa
10. Compromiso del paciente y la familia
Que así sea. Y el compromiso pase del escrito a la realidad.
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1. MANEJO FARMACOLÓGICO DE SÍNTOMAS
COGNITIVOS EN ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
II CURSO INTERNACIONAL MULTIDISCIPLINARIO
DE DEMENCIA-Sociedad Peruana de Neurología
04 Julio 2015, Lima-Perú
Nilton Custodio
Instituto Peruano de Neurociencias
ncustodio@ipn.pe
2. Declaración de conflictos de intereses
• EXPOSITOR CONTRATADO:
– Laboratorios Teva, Novartis, Janssen-Cilag, Boehringer-Ingelheim, Lilly, Farmindustria,
Tecnofarma, Roemmers.
• INVESTIGADOR POR CONTRATO:
– Laboratorio Novartis-Suiza, Pfizer-USA, Merck-Sharp-Dohme-USA, Medivation-USA,
Newron/Zambon-Italia, Biogen-USA, Roche-USA.
• INVESTIGADOR INDEPENDIENTE:
– Instituto Peruano de Neurociencias
– Universidad de Pensilvania
– Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas
– Clínica Internacional
3. Agenda
• Sintomáticos y modificación de la enfermedad.
• Evaluación de los síntomas cognitivos en ensayos clínicos.
• Colinesterásicos en los estadios de enfermedad de Alzheimer.
• Memantina en estadios severos de enfermedad de Alzheimer.
• Estrategias de tratamiento de síntomas cognitivos en EA.
4. Agenda
• Sintomáticos y modificación de la enfermedad.
• Evaluación de los síntomas cognitivos en ensayos clínicos.
• Colinesterásicos en los estadios de enfermedad de Alzheimer.
• Memantina en estadios severos de enfermedad de Alzheimer.
• Estrategias de tratamiento de síntomas cognitivos en EA.
6. Demencia es la fase final de cambios patológicos,
iniciados muchos años antes
Funcionalidad
Tiempo
“Envejecimiento
ideal”
DCL
“Envejecimiento
esperado”
Demencia
Estados pre-
clínicos
7. La carga patológica es inversamente proporcional a la
cognición y a la “funcionalidad”
EDAD
DCL EA L-M EA-S
Pre-clínica Clínica
“Funcionalidad”
Función cognitiva
Carga
patológica
8. Podemos detectar casos de EA en etapas tempranas
EDAD
TIEMPO
SALUDCEREBRAL
EA
DCL
PRECLINICO Tratamiento
Sintomático
9. El diagnóstico ideal debe ser en etapas pre-clínicas
EDAD
TIEMPO
SALUDCEREBRAL
EA
DCL
PRECLINICO
Tratamiento
Modificación EA
10. Estrategias terapéuticas y evolución en EA
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
PromedioenpuntajeADAScog(DS)
23 puntos: Umbral para EA “MODERADA”
45 puntos: Umbral para EA “SEVERA”
33 puntos: Umbral para EA
“MODERADAMENTE SEVERA”
60
Tratamiento
Sintomático
Tratamiento
Modificación EA
Sin
tratamiento
26 52 78 104 130 156 182 208 234 260 Semanas
Inhibidores ChE
Antagonista NMDA
Anti-amiloide
Anti-Tau
11. Objetivos clínicos en modificación de EA
• Extender el periodo de envejecimiento saludable.
• Retrasar o prevenir el desarrollo de los síntomas.
• Retrasar el uso del tratamiento sintomático.
PuntajeMMSE
Años
10
15
20
1 2 3 4 5
Cummings JL. Alzheimer’s and Dement 2006;2:263-271
Sin tratamiento
Tratamiento Sintomatico
Tratamiento Modificación EA
12. Una gran brecha entre prevención y el tratamiento
sintomático: No hay modificación en evolución de EA
diagnóstico
estándar
Criterios de Dubois
“ EA prodrómica”
Criterios modificados
de Dubois
“EA muy precoz”
Pre-sintomática
=
EA Pre-clínica
No síntomas,
Evidencia de
biomarcador
disregulación de
amiloide
Síntomas muy
leves
y cualquier
biomarcador
Alteración de
memoria
episódica
y cualquier
biomarcador
Demencia
Inicio
depósito de
“marcas”
PREVENCIÓN
SECUNDARIA
modificado de Aisen PS. Alzheimer’s Res Ther 2009; 1:2. doi:10.1186/alzrt2
PREVENCIÓN
PRIMARIA
Hipertensión
Colesterol LDL
Diabetes Mellitus
Cardiopatía
TRATAMIENTO
SINTOMÁTICO
14. Schenk D, et al . Nature 1999;400:173-177
Reducción de carga de amiloide con AN-1792 (QS21)
en etapas preclínicas
15. Ensayo Fase II de inmunización con anticuerpos anti β-
amiloide (AN1792) y activadores de TH1 (QS-21)
• Ensayo interrumpido, por MEC en 6% (18/300) vs placebo (0/72)1
• Seguimiento del doble ciego, continuó por 12 meses.
• 59/300 (20%) alcanzó respuesta deseada en niveles de anticuerpos1.
• No diferencias significativas en ADAScog y CDR, pero sí en el sub-score
de memoria (p=0.02) y bajos niveles de tau en LCR2.
• La reducción en la pérdida de volumenes cerebrales en los casos
tratados no tiene clara explicación3.
1. Orgogozo JM, et al . Neurology 2003;61:46-54
2. Gilman S, et al. Neurology 2005;64:1553-1562
3. Fox NC, et al. Neurology 2005;64:1563-1572
16. IRM en post-inmunización con AN1792/QS21
Orgogozo JM, et al . Neurology 2003;61:46-54
22 días
64 días
41 días
87 días 170 días
17. Salloway S, et al . N Engl J Med 2014;370:322-33
Bapineuzumab no modifica la evolución de EA
leve-moderada en 2 ensayos de fase III
18. Salloway S, et al . N Engl J Med 2014;370:322-33
Bapineuzumab se asoció con bajas concentraciones
de marcadores de neurodegeneración
19. Doody R, et al . N Engl J Med 2014;370:311-21
Solanezumab fracasó para mejorar cognición o
funcionalidad en EA L-M en 2 ensayos de fase III
20. Agenda
• Sintomáticos y modificación de la enfermedad.
• Evaluación de los síntomas cognitivos en ensayos clínicos.
• Colinesterásicos en los estadios de enfermedad de Alzheimer.
• Memantina en estadios severos de enfermedad de Alzheimer.
• Estrategias de tratamiento de síntomas cognitivos en EA.
21. El tratamiento sintomático en demencia de EA
Síntomas cognitivos
Síntomas Psicológicos
y Conductuales
Síntomas relacionados
a AVD
Incremento en
calidad de vida
para paciente
y familia
FUNCIONALIDAD
22. Evaluación clínica en pacientes con EA:
basado en ensayos clínicos
Funcionalidad
(ADCS-ADL)
Cognición
(ADAS-Cog)
(SIB)
Conducta
(NPI)
Global
(CIBIC-plus)
(ADCS-CGIC)
ADAS-Cog
Alzheimer’s Disease Assessment
Scale, Cognitive subscale
SIB
Severe Impairment Battery
CIBIC-plus
Clinician Interview-Based Impression
of Change with Caregiver Input
ADCS-CGIC
Alzheimer's Disease Co-Operative
Study – Clinical Global Impression of
Change
ADCS-ADL
Alzheimer's Disease Co-Operative
Study – Activities of Daily Living
NPI
Neuropsychiatric Inventory
23. ADAS-Cog evalúa 11 dominios
• Recuerdo de palabras
• Comandos u Órdenes
• Praxis constructiva
• Denominación de objetos/dedos
• Praxis ideatoria
• Orientación
• Reconocimiento de palabras
• Recuerdo de las instrucciones
• Capacidad del Lenguaje expresivo
• Dificultad para encontrar palabras
• Comprensión del lenguaje hablado
24. Indicaciones aprobadas para demencia de EA
• Inhibidores de Colinesterasa (IChEs)
– Tacrine
– Donepezilo
– Galantamina
– Rivastigmina
Fallas en RCTs:
• Memantina
– Monoterapia
– Combinación con IChE
EA LEVE-MODERADA
25. • Memantina
– Monoterapia
– Combinación con IChEs
Recientes aprobaciones en EA Severa:
• IChEs
– Monoterapia: Donepezilo y
Rivastigmina altas dosis
– Combinación con memantina
• Inhibidores de Colinesterasa (IChEs)
– Tacrine
– Donepezilo
– Galantamina
– Rivastigmina
Fallas en RCTs:
• Memantina
– Monoterapia
– Combinación con IChE
EA LEVE-MODERADA EA SEVERA
Indicaciones aprobadas para demencia de EA
26. Agenda
• Sintomáticos y modificación de la enfermedad.
• Evaluación de los síntomas cognitivos en ensayos clínicos.
• Colinesterásicos en los estadios de enfermedad de Alzheimer.
• Memantina en estadios severos de enfermedad de Alzheimer.
• Estrategias de tratamiento de síntomas cognitivos en EA.
28. IChE suprimen acción de la AChE, incrementando
los niveles de Ach en la hendidura sináptica
29. Los IChEs retrasan modestamente la evolución
de síntomas cognitivos en EA leve-moderada
Cambiospromediosen
ADAS-CogdesdeelBasal
Declinación en puntaje de ADAS-Cog
basado en la historia natural de
pacientes no tratados con EA moderada*
-6
0
6
12
18
0 6 12 14 26 38 50 62 74 85 98
Mejoría
Deterioro
n =133
Rogers SL, et al. Neurology 1998; 50 (1):136-145
* Stern RG, et al, Am J Psychiatry 1994;151:390-396
31. Efectos en cognición tras 6 meses de tratamiento
con Donepezilo en EA L-M
Rogers SL, et al. Neurology 1998;50:136-145
Inicio 6 12 18 Final 30
Deterioro
Mejoría
Período
de lavado
Semanas de terapia
Cambiopromediodesdelalíneadebase
delADAS-Cog
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
10 mg/día (n=157)
5 mg/día (n=154)
Placebo (n=162)
***
***
***
***
**
*
*P<.0012; **P<.0007; ***P<.0001 vs placebo; MMSE promedio=19
32. Efectos en la cognición tras 12 meses de tratamiento
con Galantamina en EA L-M
Galantamina 24 mg/ Galantamina 32 mg/ Placebo/
Galantamina 24 mg (n=116) Galantamina 24 mg (n=102) Galantamina 24 mg (n=135)
* P=0.03 vs placebo/galantamine 24 mg
–4
–3
–2
–1
0
1
2
3
4
Inicio 13 26 39 52
Cambiopromediodesdelalínea
debasedelADAS-Cog
Doble ciego Abierto
Semanas
*
Mejoría
Deterioro
Todos los pacientes
Con Galantamina
Raskind MA et al, Neurology 2000;54:2261-2268
33. Efectos en la cognición tras 12 meses de tratamiento
con Rivastigmina en EA L-M
-4
-2
0
+2
+4
+6
+8
+10
MEJORÍA
DETERIORO
CambiosenADAS-Cog
desdeelbasal
12 26 38 44 52
*
**
**
**
* p<0,001 vs placebo ** p<0,001 vs placebo proyectado
Farlow M. Eur Neurol 2000;44:236-241
Doble Ciego Abierto
9-12 mg/día
3-6mg/día
Placebo
Todos los pacientes
con Rivastigmina
34. Deterioro en ADAS-Cog tras 5 años de tratamiento
continuo con Rivastigmina en cápsulas en EA L-M
n: 1998 1832 1490 1219 1003 810 611 399 279 166 75
semana: 0 26 52 78 104 130 156 182 208 234 260
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Pacientes tratados con Rivastigmina
Proyección basada en Modelos de deterioro de pacientes no tratados
Proyección basada en Modelos de deterioro en pacientes no tratados (ajustada
según el estado al ingreso de los pacientes que permanecen en el estudio)
Sano M, et al. ICADRD 2004. P1-501
PromedioenpuntajeADAS-Cog(DS)
23 puntos: Umbral para EA “MODERADA”
45 puntos: Umbral para EA “SEVERA”
33 puntos: Umbral para EA
“MODERADAMENTE SEVERA”
35. Medidas de eficacia primaria en Donepezilo 23 mg
en EA Moderada-Severa
Farlow MR, et al. Clin Ther 2010;32:1234–1251
Cognición: SIB CIBIC-Plus
36. Cummings J, et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341–353
Medidas de eficacia primaria en Rivastigmina-altas dosis:
Evaluación funcional (ADCS-IADL) y cognición (ADAScog)
OPTIMA (OPtimising Transdermal Exelon In Mild-to-moderate Alzheimer’s disease)
Menor declinación en ADCS-IADL a las semanas
16, 24, 32 y 48 en el grupo Exelon-Patch 15
Menor declinación en ADAS-Cog, pero significativo
a la semana 24 en el grupo Exelon-Patch 15
37. Cummings J. et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341–353
Medidas de eficacia secundaria en Rivastigmina-altas dosis:
Funciones ejecutivas y conductual
38. Agenda
• Sintomáticos y modificación de la enfermedad.
• Evaluación de los síntomas cognitivos en ensayos clínicos.
• Colinesterásicos en los estadios de enfermedad de Alzheimer.
• Memantina en estadios severos de enfermedad de Alzheimer.
• Estrategias de tratamiento de síntomas cognitivos en EA.
39. Memantina bloquea selectivamente la activación
patológica de los receptores NMDA
Activación patológica
de receptores de NMDA
Noise
Ca2+
Reposo
Anormal
Ca2+
Memantina bloquea activación
glutamatérgica y
neurodegeneración crónica
Noise
M
Memantina facilita la
actividad cognitiva
Signal Noise
M
40. Monoterapia con Memantina en EA
Moderada a Severa
Reisberg B,et al. N Engl J Med. 2003;348:1333-1341.
Diferenciaenpuntajes
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
4 12 28
Semanas
Memantina
Placebo
0 End
Point
(LOCF)
P=.002 P<.001*P<.001*P=.068
Cognition: SIB
4 12 28
Semanas
0 End
Point
(LOCF)
-7
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
-6
Memantina
Placebo
P=.003 P=.02*P=.106*P=.145
ADCS-ADL19
PorcentajedePacientes
Puntaje global CIBIC-Plus
Mejoría Deterioro
No Cambio
Memantina
Placebo
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1 2 3 4 5 6 7
CIBIC-Plus
41. *P=.03; análisis LOCF ; n=394
Tariot P, et al. JAMA. 2004;291:317-324.
ADCS-ADL19 CIBIC-Plus
Cambiospromediosdesdeelbasal
enPuntajedelADCS-ADL19
Deterioro
n = 198 198 190 185 181 172 198
n = 197 195 182 170 163 152 197
P=.03P=.02P=.03P=.02P=.01P=.03
Mejoría
-4.0
-3.5
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
Memantina
Placebo
PorcentajedePacientes
Mejoría Deterioro
Puntaje Global CIBIC-Plus
Placebo +
Donepezilo (n=196)
Memantina+
Donepezilo (n=198)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1 2 3 4 5 6 7
No Cambio
0 4 8 12 18 24 End Point
(LOCF)
Semanas de tratamiento
Terapia de combinación Memantina/Donepezilo
en EA Moderada-Severa:
42. Finalmente, qué nos dice la evidencia?
Demencia EA
Leve
EA ProdrómicaEA Pre-clínica
Demencia EA
Moderada
Demencia EA
Severa
Donepezilo 20
Galantamina ER 24
Rivastigmina Patch 15
Donepezilo 20
Rivastigmina Patch 15
Memantina 10 BID
43. Agenda
• Sintomáticos y modificación de la enfermedad.
• Evaluación de los síntomas cognitivos en ensayos clínicos.
• Colinesterásicos en los estadios de enfermedad de Alzheimer.
• Memantina en estadios severos de enfermedad de Alzheimer.
• Estrategias de tratamiento de síntomas cognitivos en EA.
45. Diagnostico
Temprano
Inicio Inmediato del
Tratamiento(Baja Dosis)
Rivastigmina cápsulas 3 mg/día
Rivastigmina patch 4.6 mg/24 h
Donepezilo tabletas 5 mg/día
Galantamina ER cápsulas 8 mg/día
‘Tratamiento Óptimo’
Lo mejor para después
46. Diagnostico
Temprano
Inicio Inmediato del
Tratamiento(Baja Dosis)
Seguimiento
Declinacion Significativa
No Si
Rivastigmina cápsulas 3 mg/día
Rivastigmina patch 4.6 mg/24 h
Donepezilo tabletas 5 mg/día
Galantamina ER cápsulas 8 mg/día
Aumentar la Dosis!
Rivastigmina cápsulas 12 mg/día
Rivastigmina patch 9.5 mg/24 h
Donepezilo tabletas 10 mg/día
Galantamina ER cápsulas16 mg/día
‘Tratamiento Óptimo’
Lo mejor para después
47. Diagnostico
Temprano
Inicio Inmediato del
Tratamiento(Baja Dosis)
Seguimiento
Declinacion Significativa
No Si
Seguimiento
Declinacion Significativa
No Si
Rivastigmina cápsulas 3 mg/día
Rivastigmina parche 4.6 mg/24 h
Donepezilo tabletas 5 mg/día
Galantamina ER cápsulas 8 mg/día
Aumentar la Dosis!
Rivastigmina cápsulas 12 mg/día
Rivastigmina patch 9.5 mg/24 h
Donepezilo tabletas 10 mg/día
Galantamina ER cápsulas 16 mg/día
Aumentar la Dosis
Rivastigmina patch 13.3 mg/24 h
Galantamina ER cápsulas 24 mg/día
Donepezilo 20 mg/día
‘Tratamiento Óptimo’
Lo mejor para después
49. Titular la Dosis al maximo
probado
‘Tratamiento Óptimo’
Lo mejor desde el inicio
Diagnostico
Temprano
Prescribe tratamiento
inmediatamente
Rivastigmina cápsulas 3 mg/día
Rivastigmina patch 4.6 mg/24 h
Donepezilo tabletas 5 mg/día
Galantamina ER cápsulas 8 mg/día
Rivastigmina cápsulas 12 mg/día
Rivastigmina patch 9.5 – 13.3 mg/24 h
Donepezilo tabletas 10 -20mg/día
Galantamina ER cápsulas 16 – 24 mg/día
50. Titular la Dosis al maximo
probado
Diagnostico
Temprano
Prescribe tratamiento
inmediatamente
Rivastigmina cápsulas 3 mg/día
Rivastigmina patch 4.6 mg/24 h
Donepezilo tabletas 5 mg/día
Galantamina ER cápsulas 8 mg/día
Rivastigmina cápsulas 12 mg/día
Rivastigmina patch 9.5 – 13.3 mg/24 h
Donepezilo tabletas 10 -20mg/día
Galantamina ER cápsulas 16 – 24 mg/día
‘Tratamiento Óptimo’
Lo mejor desde el inicio
Intervenciones No
farmacologicas
(ej. Estimulacion
Cognitiva)
Generar una Red Local
de pacientes y
cuidadores para el
soporte emocional
Explicar sobre las
expectativas y
beneficios
del tratamiento
Hasta que aparezca una cura ,
permitimos al paciente vivir con la
mejor calidad de vida posible
Permanecer bajo
tratamiento tanto tiempo
como sea posible
Agregar memantina
en los casos
moderados/severos
Modelos que evaluan cambios en la EA en el curso del tiempo: SINTOMATICO vs MODIFICACION DE LA ENFERMEDAD
En el MODELO SINTOMATICO: La medicacion es administrada a un paciente y sus sintomas mejoran por un periodo de tiempo, pero la tasa de declinacion no es afectada, y finalmente la trayectoria descendente es paralela a la condicion de los pacientes no tratados.
En el MODELO MODIFICACION DE LA ENFERMEDAD: la medicacion afecta la trayectoria de declinacion y ademas preserva la cognicion y funcionabilidad comparada con los grupos de pacientes no tratados. Ello implica intuitivamente un efecto sobre los mecanismos fisiopatologicos de la enfermedad. Los agentes anti-amiloide afecta primariamente la produccion, acumulacion, remocion o bloqueo de la toxicidad asociado con en el peptido BA.
La inmunoterapia promueve “solubilización” e incrementa “depuración” de amiloide.
Reduccion de la carga de placas en 50% en el cerebro (hipocampo y corteza)de ratas inmunizadas con B-amiloide 42 (B y D), comparado con el cerebro de ratas controles (A y C). La vacuna consiste de un agregado de BA 42 y un coadyuvante QS21 de activadores de respuesta Th1 (celulas T-helper).
No obstante, el ensayo se interumpio las evidencias indican que la inmunoterapia con B-amiloide puede ser util en EA.
18 pacientes (6%) del total de pacientes con EA tratados con la vacuna activa, desarrolló formas de meningoencefalitis aguda despues de haber recibido la mayoría de ellos dos dosis, y en algunos casos, uno o tras las seis inicialmente dosis planificadas de la vacuna activa. Si bien es cierto la vacunacion activa tambien produjo una respuesta inmune humoral en una subpoblacion de los pacientes vacunados con un incremento significativo de los titulos de Ig G y M, los titulos de los anticuerpos no fueron relacionados a la ocurrencia o severidad de la MEC.
Serial brain MRI scans of Patient 2. A set of fast fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR; repetition time 11,000 milliseconds, echo time 140 milliseconds, inversion time 2,500 milliseconds) T2-weighted images performed 22 days (A1 and A2), 41 days (B1 and B2), 64 days (C1 and C2), 87 days (D), and 170 days (E) after immunization. (A) Presence of high signal intensities in the subcortical white matter and in the central sulcus (A1); numerous high signal
intensities in the deep white matter (A2). (B) All sulci present an increased signal intensity that is related to the presence of protein in the CSF (B1); new lesions in the white matter of the right cerebellar peduncle (B2). (C) Worsening in the number and location of the lesions, now affecting the white matter and the gray matter of the cerebral (C1) and the cerebellar cortex (C2), while the lesions in the cerebellar peduncle have disappeared. (D) Extensive new lesions in the deep posterior white matter also affecting the adjacent cortex. (E) New lesions in the deep frontal white matter, while some lesions
in the posterior white matter disappeared. (Courtesy of Prof. Vincent Dousset, trial neuroradiologist).
ESTO CONDUJO AL DESARROLLO DE VACUNAS DE SEGUNDA GENERACION que son vacunas activas presumiblemente seguras con formulaciones de activadores de Th1 menos potentes y ademas de variaciones en el epitope (pues algunos son en la fraccion terminal C o N del B-amiloide).
POR OTRO LADO, LA VACUNACION PASIVA es otra estrategia en el tratamiento modificador de la EA, pues la transferencia pasiva de anticuerpos terapeuticos puede evitar la respuesta celular T observada en la vacunacion activa. Los principales ensayos en este grupo de anticuerpos monoclonales contra diversos epitopes se encuentran en desarrollo, siendo el de mejor posibilidad de exito porque fue el primero en llegar a estudios de Fase III es el realizado por Elan/Wyeth con BAPINEUZUMAB, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el terminal N del B-amiloide.
We conducted two double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 3 trials involving patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease — one involving 1121 carriers of the apolipoprotein E (APOE) ε4 allele and the other involving 1331 noncarriers. Bapineuzumab or placebo, with doses varying by study, was administered by intravenous infusion every 13 weeks for 78 weeks. The primary outcome measures were scores on the 11-item cognitive subscale of the Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-cog11, with scores ranging from 0 to 70 and higher scores indicatinggreater impairment) and the Disability Assessment for Dementia (DAD, with scores ranging from 0 to 100 and higher scores indicating less impairment). A total of 1090 carriers and 1114 noncarriers were included in the efficacy analysis. Secondary outcome measures included findings on positron-emission tomographic amyloid
imaging with the use of Pittsburgh compound B (PIB-PET) and cerebrospinal fluid phosphorylated tau (phospho-tau) concentrations.
Results
There were no significant between-group differences in the primary outcomes. At week 78, the between-group differences in the change from baseline in the ADAS-cog11 and DAD scores (bapineuzumab group minus placebo group) were −0.2 (P = 0.80) and −1.2 (P = 0.34), respectively, in the carrier study; the corresponding differences in the noncarrier study were −0.3 (P = 0.64) and 2.8 (P = 0.07) with the 0.5-mg-per-kilogram dose of bapineuzumab and 0.4 (P = 0.62) and 0.9 (P = 0.55) with the 1.0-mg-per-kilogram dose. The major safety finding was amyloid-related imaging abnormalities with edema
among patients receiving bapineuzumab, which increased with bapineuzumab dose and APOE ε4 allele number and which led to discontinuation of the 2.0-mg-per-kilogram dose.
Between-group differences were observed with respect to PIB-PET and cerebrospinal fluid phospho-tau concentrations in APOE ε4 allele carriers but not in noncarriers.
Conclusions
Bapineuzumab did not improve clinical outcomes in patients with Alzheimer’s disease, despite treatment differences in biomarkers observed in APOE ε4 carriers.
Among APOE ε4 carriers, bapineuzumab was associated with reduced cerebrospinal fluid phospho-tau concentrations, a marker of neurodegeneration;
this finding is consistent with phase 2 results. Among noncarriers, bapineuzumab was not associated with a significant lowering of cerebrospinal fluid phospho-tau concentrations in the analysis of pooled data from the 0.5-mg-per-kilogram and 1.0-mg-per-kilogram groups — the prespecified primary analysis for this outcome. However, in pre specified exploratory analyses, a reduction in cerebrospinal fluid phospho-tau concentrations was observed with
the 1.0-mg-per-kilogram dose, but not the 0.5-mgper- kilogram dose, relative to placebo. A decreased rate of accumulation of amyloid in the brain on PIB-PET was seen in APOE ε4 carriers who received bapineuzumab, but the difference was smaller than that seen in phase 2 studies, which included the 2.0-mg-per-kilogram dose. Significant between-group differences in amyloid on PIB-PET were not seen in the noncarrier study, but the relatively small number of
noncarriers who could be evaluated limits the conclusions that can be drawn regarding such changes. The negative scans for amyloid in 36% of APOE ε4 noncarriers at baseline raises concern about the reliability of diagnoses of Alzheimer’s disease among non carriers and suggests the possible usefulness of incorporating amyloid thresholds into eligibility criteria in future trials of anti-amyloid therapy.
Although biomarker results in the carrier study suggest that bapineuzumab may modify Aβ accumulation and a downstream biomarker (phospho-tau), neither trial showed a benefit of bapineuzumab with respect to clinical outcomes. As reported elsewhere in this issue of the Journal, two recent phase 3 clinical trials with solanezumab, another anti-Aβ monoclonal antibody, also did not show benefit with respect to the primary clinical outcomes in patients with
mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Amyloid accumulation probably starts many years before the onset of symptoms and initiation of anti-amyloid treatment only after dementia develops may be too late to affect the clinical course of the disease.
In two phase 3, double-blind trials (EXPEDITION 1 and EXPEDITION 2), we randomly assigned 1012 and 1040 patients, respectively, with mild-to-moderate Alzheimer’s disease to receive placebo or solanezumab (administered intravenously at a dose of 400 mg) every 4 weeks for 18 months. The primary outcomes were the changes from baseline to week 80 in scores on the 11-item cognitive subscale of the Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-cog11; range, 0 to 70, with higher scores indicating greater cognitive impairment) and the Alzheimer’s Disease Cooperative Study–Activities of Daily Living scale (ADCS-ADL; range, 0 to 78, with lower scores indicating worse functioning). After analysis of data from EXPEDITION 1, the primary outcome for EXPEDITION 2 was revised to the change in scores on the 14-item cognitive subscale of the Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-cog14; range, 0 to 90, with higher scores indicating greater impairment), in patients with mild Alzheimer’s disease.
Two randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 studies of solanezumab treatment were performed in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s
disease. Neither study showed a benefit of solanezumab with respect to the originally designated coprimary outcomes: the changes from baseline in scores on the ADAS-cog11 and the ADCS-ADL scale. On the basis of the results of EXPEDITION 1 and while EXPEDITION 2 was still under way, the statistical analysis plan of EXPEDITION 2 was amended to designate the change in ADAS-cog14 scores in patients with mild Alzheimer’s disease as the primary outcome. Solanezumab treatment did not significantly improve ADAS-cog14 scores in the EXPEDITION 2 study in patients with mild Alzheimer’s disease,
as hoped. Thus, the two phase 3 studies were negative. As predicted on the basis of preclinical data showing that solanezumab does not directly
target fibrillar amyloid plaques, this monoclonal antibody therapy was associated with a low incidence of amyloid-related imaging abnormalities with edema or hemorrhage. It has been proposed that therapies targeting amyloid in patients with Alzheimer’s disease must be instituted early in the disease, possibly
in presymptomatic stages, to substantially modify the symptoms or course of the disease. However, the revised statistical analysis plan for EXPEDITION 2, which focused on patients with mild Alzheimer’s disease, did not show clinical efficacy of solanezumab. It is possible that larger studies of solanezumab in patients with mild Alzheimer’s disease or studies of solanezumab in asymptomatic persons with biomarker evidence of brain amyloid accumulation will
show efficacy.
Secondary Efficacy Assessments
Time to Functional Decline
Functional decline on the ADCS-IADL [ITT(DB)-OC] tended to occur later in the 13.3 mg/24 h patch group than in the 9.5 mg/24 h patch group, although the observed difference did not reach significance. Over the 48-week DB phase, the proportion of patients with functional decline was also lower in the 13.3 mg/24 h patch group (77.0%) compared with the 9.5 mg/24 h patch group (81.2%), but the difference was not statistically significant.
Other Secondary Efficacy Assessments
There were no significant between-group differences on the other secondary efficacy outcomes. The mean time to complete the TMT-A and TMT-B was slightly longer in the 9.5 mg/24 h patch group compared with the 13.3 mg/24 h patch group at DB baseline. Patients in the 13.3 mg/24 h patch group had numerically smaller increases in time to complete the TMT-A at DB weeks 24 and 48 compared with those in the 9.5 mg/24 h patch group. The greatest differences between groups were observed at
week 24; differences in LS means (DLSM) were not significant for the ITT(DB)-LOCF (table 3) or -OC populations (data not shown). The 13.3 mg/24 h patch group had numerically larger increases in time to complete the TMT-B at weeks 24 and 48 compared with the 9.5 mg/ 24 h patch group. The greatest DLSM was observed at week 24; however, there were no significant differences between groups at any time point in the ITT(DB)-LOCF (table 3) or -OC populations (data not shown). Both treatment groups showed slight deterioration or no change from baseline at the study end point for both the NPI-10 and NPI-D scales. Between-dose treatment differences were not significantly different (table 3).
There were no between-dose statistically significant differences in the time to functional decline, and performance on the TMT-A and TMT-B tests for executive function. Likewise, no significant effect of the higherdose patch was observed on the behavioural scales, the NPI-10 and NPI-D. However, numerical trends towards greater efficacy of the 13.3 mg/24 h patch were observed in all but one (TMT-B) of these secondary outcomes. Interpretation of the TMT-B test results was limited due to the fact that the majority of patients were not able to perform the test within the given time period at DB baseline and later assessments. This may contribute to the observed lack of treatment effect on the TMT-B since a maximum time of 420 s was recorded for these patients.
The NPI-D provides a reliable measure of caregiver distress related to neuropsychiatric symptoms and behavioural disturbances [28]; global measures of caregiver burden and quality of life were not assessed. However, these measures may show treatment-related benefits as a result of the reduced decline in the patients’ ability to perform IADLs seen in this study.