Células innatas linfoides en enfermedades alérgicas. Prof. Ortega Martell

1. Células innatas linfoides
en enfermedades
alérgicas
Dr. José Antonio Ortega Martell
Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo
Pachuca, Hidalgo. México
drortegamartell@prodigy.net.mx

2. Dr. José Antonio Ortega Martell
curriculum vitae (carrera de la vida)

3. Dr. José Antonio Ortega Martell
Medicina
1981-1986
Pediatría
1988-1991
Alergia e
Inmunología
1991-1993
Inmunología
2002-2019
Secretario
2018-2019
Presidente
2010-2011
Board
2016-2019
Clínica
1986-2019

4. Objetivos
• Origen
• Funciones
• Enfermedades
C é l u l a s i n n a t a s l i n f o i d e s ( I L C )

5. Objetivos
• Origen
• Funciones
• Enfermedades
C é l u l a s i n n a t a s l i n f o i d e s ( I L C )

6. Objetivos
• Origen
• Funciones
• Enfermedades
C é l u l a s i n n a t a s l i n f o i d e s ( I L C )

7. Células innatas linfoides (ILC)
Células linfoides innatas
Linfocitos naturales
Nuocitos
NK
LTi
ILC2
ILC1
ILC3

8. Objetivos
• Origen
• Funciones
• Enfermedades
C é l u l a s i n n a t a s l i n f o i d e s ( I L C )

9. Linfocitos
• T adquiridas
• TCR
• B adquiridas
• BCR
• NK innatas
• FcgR
• KIR
• NKG2
ReceptoresAgespecíficosNoAgespecíficos

10. Células linfoides: diferencias
•Linfocitos T
•Linfocitos B
Genes RAG
(activadores de la recombinación)
Receptores TCR BCR
(reconocimiento específico del Ag)
Variabilidad TCR BCR
(activación al reconocer el Ag)
h Variabilidad BCR Ig
(hipermutación somática)

11. Linfocitos NK g virus, CA

13. Células innatas linfoides
Citotóxicas N o C i t o t ó x i c a s

14. ILC
• HSC
(hematopoietic stem cells)
• ILCP
(progenitor de ILC)
• NK, ILC1,
ILC2, ILC3

17. Objetivos
• Origen
• Funciones
• Enfermedades
C é l u l a s i n n a t a s l i n f o i d e s ( I L C )

18. Nature 2015;517:293-301
Funciones
• NK e ILC1
g Virus
g Bacterias intracelulares
• ILC2
g Helmintos
• ILC3
g Bacterias extracelulares

19. Señales tisulares = Citocinas
Patógenos intracelulares:
Virus
Tumores
Parásitos (Helmintos)
Tejido adiposo
Daño tisular
Alergenos
Patógenos extracelulares:
Bacterias
Hongos
Science 22 May 2015 • Vol 348 Issue 6237: 1-8

20. Science 22 May 2015 • Vol 348 Issue 6237: 1-8
Activación de macrófagos
hh Radicales de Oxígeno
hh Citotoxicidad
Activación de macrófagos
hh Radicales de Oxígeno
hh Producción de moco
Activación de macrófagos
Reparación tisular
Vasodilatación
Termoregulación
hh Fagocitosis
hh Péptidos antimicrobianos
hh Sobrevida del epitelio

21. Science 22 May 2015 • Vol 348 Issue 6237: 1-8
Daño tisular
Inflamación crónica
Daño agudo pulmonar
Asma, Alergia
Fibrosis pulmonar
Fibrosis hepática
Sinusitis, Dermatitis
Obesidad + HRVA
Psoriasis
Daño tisular

22. Timo
• Células epiteliales
• Presentan autoAg
• MHC clase II
• Linfocitos T CD4+
• h Afinidad g
Apoptosis
N Engl J Med 2015;373(24):2378-9

23. Intestino
• Células ILC3
• Presentan Ag bacterias
• MHC clase II
• Linfocitos T CD4+
• h Afinidad g Apoptosis
• No = Autoinflamación
N Engl J Med 2015;373(24):2378-9

24. Células innatas linfoides: mucosas y piel
Funciones en la mucosa intestinal:
1. Mantener la barrera epitelial (mucociliar)
2. Mantener tolerancia a alimentos y microbiota
3. Ayudar a eliminar organismos patógenos
• Fallas en el control = inflamación crónica

25. Células dendríticas e ILC3
• Células dendríticas “prueban” m-org
• Producen IL-23 g (+) ILC3
• ILC3 g IL-22 g células epiteliales
• Epitelio g péptidos antimicrobianos
• Control de m-org en la microbiota

27. Células dendríticas e ILC3
Comunicación constante:
• ILC3 g IL-22 g (+) DC
• DC g IL-23 g (+) ILC3
• Mantenimiento de la mucosa

28. Mf / ILC3 / Linfocitos Treg
• Comunicación entre Mf e ILC3
• Mf (fagocitosis) g IL-1b g (+) ILC3
• ILC3 g GM-CSF g (+) Mf
• Mf g ácido retinoico g Treg
• Linfocitos Treg g Tolerancia

31. Respuesta hacia Helmintos
• Helmintos g enzimas:
• i capa de moco
• Necrosis células epiteliales
• Epitelio g alarminas (IL-25, IL-33, TSLP):
• IL-25 g (+) ILC2 g IL-13, IL-5
• IL-13 g (+) glándulas g h moco
• IL-13 g (+) células cebadas g Histamina
• IL- 5 g (+) eosinófilos g MBP, ECP g

33. Respuesta hacia Helmintos
• IL-33 g ILC2 g Anfiregulina (AREG)
• AREG g EGFR g células epiteliales
• h proliferación celular
• Recuperación del epitelio
• Recuperación de la barrera

35. ILC en mucosa intestinal
• Mantenimiento de la barrera
• Mantenimiento de la tolerancia
• Depuración de patógenos
• Inflamación crónica

36. Objetivos
• Origen
• Funciones
• Enfermedades
C é l u l a s i n n a t a s l i n f o i d e s ( I L C )

37. Nature 2015;517:293-301

38. Nature 2015;517:293-301

39. ILC2
• Activación:
• IL-25 IL-17RB
• IL-33 ST2
• TSLP TSLPR
• Secreción:
• IL-4 IL-4Ra
• IL-5 IL-5R
• IL-13 IL-4Ra
• Anfiregulina EGFR

40. ILC2
• IL – 4:
• h isotipo IgE
• h cél cebadas, basófilos
• IL – 5:
• h eosinófilos
• IL – 13:
• h isotipo IgE
• h HRVA, h moco
• Anfiregulina

41. Curr Allergy Asthma Rep (2017) 17: 66

42. Allergy 2017; 72: 1148–1155
Control por
Linfocitos Treg

43. Immunity. 2015 Feb 17;42(2):216-226
AREG y Treg
• Migración de Treg
• pSTAT5 g h EGFR
• Treg g h STAT5
• TCR + IL – 2 g (+) Treg

44. Immunity. 2015 Feb 17;42(2):216-226
Inflamación
• Aguda:
Basófilos g AREG
• Crónica:
C. Cebada g AREG
• Residentes:
Treg g AREG
• hh Treg
Resolución de
la inflamación
Tolerancia
local

45. Regulación y de ILC2
Activación Inhibición
IL-25
IL-33
TSLP
LTD4
LTE4
PGD2
IL-1b
TNF
Spred 1
PD-1
Lipoxina A4
PGI2
IFN-I
IFN-II
IL-10
TGF-b
AMG-157
AMG-282
ANB020

46. ILC2 en enfermedades alérgicas
ILC2

47. ILC2 en enfermedades alérgicas
Asma
eosinofílica
Rinitis
alérgica
Dermatitis
atópica
EREA
Esof Eos
ILC2
h Eos, h IL-5, IL-4, IL-13 h Eos, h IL-5, IL-4, IL-13
h ST2, IL-25R,
TSLP-R, CRTH2
h ST2, IL-25R,
TSLP-R, CRTH2

48. Infecciones, Alergenos,
Contaminantes
Producción innata de
citocinas
Asma Alérgica
Asma no Alérgica
• Asma eosinofílica
• Alérgica / no Alérgica
• Asma:
• Neutrofílica
• Mixta
• Paucigranulocítica
• Otras …

49. Plasticidad e inflamación
ILC1
ILC3
ILC2
Neutrófilos
Eosinófilos

50. ILC
ILC2
ILC3ILC1
IL-12, IL-15
IL-23

51. Cell. 2017 Sep 21;171(1):201-216
• ILCreg:
• Factor de transcripción
Id3
• TGF-b1 autócrino
• IL-10 hhh
• Inhiben ILC1, ILC3

52. Actividad reguladora: ¿Plasticidad?
Trends Immunol. 2017 Dec;38(12):873-874

53. Mecanismos de la inmunoterapia

54. Curr Opin Immunol. 2017 Oct;48:74-81.

55. Objetivos
• Origen
• Funciones
• Enfermedades
C é l u l a s i n n a t a s l i n f o i d e s ( I L C )

56. Próximos Congresos 2019

57. drortegamartell@prodigy.net.mx