Manifestaciones en el neurodesarrollo de las enfermedades mitocondriales, diagnosticos, presentaciones clinicas y tratamientos actuales

1. NEURODEVELOPMENTAL
MANIFESTATIONS OF
MITOCHONDRIAL DISEASE
MANIFESTACIONES EN EL NEURODESARROLLO DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
Por: A.R.T.A

2. DESCRIPCIÓN GENERAL DE LAS ENFERMEDADES
MITOCONDRIALES HUMANAS
Mutaciones en nDNA o
en mtDNA
Deficiencia energética y fallo orgánico
Enfermedad
mitocondrial primaria
Enfermedad
mitocondrial secundaria
Causa genética
directa
Causa medio
ambiental o
genética
indirecta

3. ENFERMEDADES MITOCONDRIALES HUMANAS = DETERIORO PROGRESIVO
DE LOS TEJIDOS DE ALTA DEMANDA ENERGÉTICA
Disfunción del SNC o/y SNP
Arritmias y/o
cardiomiopatías
Movimiento ocular anormal, retinopatías, ptosis palpebral
Disfunción endocrina = Diabetes, hipoparatiroidismo,
deficiencia de GH, insuficiencia adrenal
Disfunción renal = Acidosis tubular renal, aminoaciduria,
nefropatía
Afectación tracto gastrointestinal, fallo hepático, disfunción auditiva y
vestibular, inestabilidad metabólica y susceptibilidad a infecciones

4. ALERTAS (RED-FLAG) NEUROLÓGICAS Y HALLAZGOS
NO ESPECÍFICOS EN ENFERMEDADES MITOCONDRIALES.

5. PRESENTACIONES TÍPICAS DE LAS ENFERMEDADES
MITOCONDRIALES.
Neuropatía axonal y/o afectación del SN autónomo
Pérdida neuro-sensorial de la audición = Poca especificidad de enfermedad
mitocondrial
Ototoxicidad a medicamentos = Elevada especificidad. I.e. ototoxicidad a
aminoglucósidos: mutación en el gen 1555s mtDNA
Regresión en el desarrollo con resultante dentro del espectro del autismo
Paciente pediátrico con hipotonía inexplicable, retraso del crecimiento y acidosis
láctica = Presentación típica de enfermedad mt grave

6. ASOCIACIONES RECIENTES CON ENFERMEDADES
MITOCONDRIALES PRIMARIAS
TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS
DESORDENES NEURODEGENERATIVOS DE
INICIO TARDÍO Y DEL ENVEJECIMIENTO
• Ansiedad
• Enfermedad de Parkinson
• Depresión
• Alzheimer
• Desordenes obsesivos compulsivos
• Enfermedad de Huntington
• Demencia
• Bipolaridad
• Esquizofrenia

7. MARCADORES EN NEUROIMAGEN EN ENFERMEDAD MITOCONDRIAL
Lesiones similares a un ACV en patrón no vascular
Atrofia cerebral o cerebelar
MRI
Hiperintensidades de estructuras de sustancia gris
Picos de lactato (1.3 ppm)
Picos de succinato (2,4 ppm)
Espectroscopia
de resonancia
magnética

8. MANIFESTACIONES CLÍNICAS QUE REDUCEN LA PROBABILIDAD DE QUE SE
TRATE DE UNA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL (no descartar, solo pensar en
Dx diferenciales)
Discapacidad intelectual severa
Transtornos genéticos diferenciales. i.e.
Aneuploidia cromosomal
Malformaciones estructurales en
encéfalo
Análisis genético por microarreglo
Regresión en el neurodesarrollo sin
factor estresante detonante
Remisión a especialista en
enfermedades metabólicas
Rabdomiólisis
Distrofia muscular

9. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
Pistas clínicas + lactato en sangre +
Estudios
inmunohistopatológicos
+
Capacidad de OXPHOS + Actividad
enzimática de la Respiratory chain (RC)
+ pruebas genéticas
=
Diagnóstico
Un reto
Se calcula hay entre 800 y 1160 proteínas
en las mitocondrias humanas
Se han identificado mutaciones patógenas en más de
60 genes nucleares (implicados) y en los 37 genes del
mtDNA

10. TAMIZAJE DE ENFERMEDADES METABÓLICAS: ABORDAJE
CLÍNICO
De rutina
Evaluación por sistemas y de historia
familiar hasta 3 generaciones
Evaluación de agudeza visual y
examen completo con ojo dilatado
Paciente con sospecha de
enfermedad mitocondrial
Evaluación de capacidad auditiva
Electrocardiograma y
ecocardiograma
Examen por malformaciones, estudios
neurológicos de encéfalo y medula
espinal y remisión a especialistas
según presentación particular

11. TAMIZAJE DE ENFERMEDADES METABÓLICAS: PRUEBAS DE
LABORATORIO
Tamizaje metabólico (estabilidad
metabólica, trastornos metabólicos y
confirmación de enfermedad mitocondrial)
Paciente con sospecha de
enfermedad mitocondrial
Tamizaje hormonal
Revisión de la Mitochodrial Medicine
Society

12. TAMIZAJE DE ENFERMEDADES METABÓLICAS: PRUEBAS
HISTOLÓGICAS
De acuerdo a los resultados en orina y sangre
MUY BAJA
SENSIBILIDAD
•
Muestra de musculo (cuádriceps) Gold Standard
-Hígado si está afectado-
• Desordenes metabólicos, de almacenamiento y distrofia muscular
Cuantificación del consumo de oxigeno en mitocondria en presencia de substratos e inhibidores (análisis de
la función de la RC por polarografía)
• Evaluación de la actividad enzimática de los complejos de I a IV (espectrometría)
• Anormalidades de proliferación mitocondrial, de almacenamiento lipídico y deficiencia de citocromo
oxidasa
• Secuenciación del mtDNA (i.e. delección y depleción cromosomica)
• Deficiencia primaria de CoQ
• Las enfermedades que involucran al complejo I causan hipersensibilidad a los anestésicos volátiles

14. INDICACIONES PARA LA EVALUACIÓN Y LA CONSEJERÍA
GENÉTICA
Obtener e interpretar los test diagnósticos genéticos y metabólicos realizados al
individuo en sospecha y a sus familiares
Revisar el riesgo de recurrencia para los hermanos e hijos de los individuos afectados
Discutir la prognosis y realizar el acompañamiento psicosocial familiar

15. ENFERMEDADES MITOCONDRIALES, PATRONES DE HERENCIA
(LIGADA AL X, AUTOSÓMICA DOMINANTE, AUTOSÓMICA
RECESIVA y MATERNA) Y ENFERMEDADES DE NOVO

16. ENFERMEDADES MITOCONDRIALES BASADAS EN mtDNA
Los defectos del mtDNA heredados en patrón materno incluyen polimorfismos
de un solo nucleótido, delecciones largas y pequeñas. Pueden afectar ambos
géneros pero solo se transmiten por vía materna
La severidad de la enfermedad depende de la mutación en el mtDNA y el porcentaje
de mtDNA mutado frente al mtDNA salvaje. Una heteroplasmia mayor al 80% se asocia
a mayor grado de incidencia y severidad
Las mutaciones de novo tienen una recurrencia de hasta el 4% para cada subsecuente
embarazo. Basándose en la posibilidad de un mosaicismo de línea germinal

17. ENFERMEDADES MITOCONDRIALES BASADAS EN mtDNA
Dolor de cabeza
ACV
Árbol genealógico
Desordenes de humor
(Depresión, bipolaridad, ansiedad, dependencia
s químicas)
Problemas retínales o del nervio óptico
Análisis completo del
genoma mtDNA en
sangre o en téjido
afectado
Fibromialgia o síndrome de fatiga crónica
Neuropatía periférica
Síndrome de intestino irritable y dismotilidad gástrica

18. ENFERMEDADES MITOCONDRIALES BASADAS EN nDNA
Luego de analizar el mtDNA sin éxito se procede a analizar el nDNA. Se han
encontrado mutaciones en más de 60 genes nDNA causantes de enfermedad
mitocondrial
El riesgo de recurrencia en los hermanos del afectado es hasta del 50%.
En patrones de herencia recesivos cada hijo tiene riesgo del 25% de estar
enfermo y un 67% de ser portador asintomático
Las mutaciones de novo alcanzan el 1% por mosaicismo de línea germinal

19. ENFERMEDADES MITOCONDRIALES BASADAS EN POLG1
POLG1 es el gen nuclear más frecuentemente implicado en las enfermedades
mitocondriales.
POLG1 codifica la única DNA polimerasa mitocondrial. Los individuos afectados
acumulan mutaciones, delecciones y depleciones en su mtDNA
Es la causa del 8% de las enfermedades mitocondriales en patrones tanto
dominantes como recesivos y dentro de un amplio espectro de severidad y
presentaciones

20. OPCIONES TERAPÉUTICAS ACTUALES PARA EL TRATAMIENTO DE
LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
No existe una droga ampliamente efectiva
Algunos ejercicios de entrenamiento han demostrado ser de ayuda en las
presentaciones con miopatías
Dada la complejidad de los procesos celulares, que implican apoptosis, la
regulación del metabolismo intermediario, la producción y eliminación de
especies reactivas, la dinámica mitocondrial (fusión y fisión), el metabolismo
de nucleótidos y la señalización mediada por Ca

21. COCTELES MITOCONDRIALES EMPÍRICOS
Suelen incluir
Vitaminas
Antioxidantes
• Tiamina (B1)
• Riboflavina (B2)
• Ascorbato (Vit. C)
• Complejo B (B50 o B100)
• Coenzima Q10
• Ácido lipoico
• Tocoferol (Vit. E)
Modificadores del metabolismo intermediario recomendados
inconsistentemente
L-creatinina (miopatías); L-carnitina (deficiencia de carnitina); Ácido Folinico
(deficiencia secundaria de folato); L-arginina (encefalopatía
mitocondrial, acidosis láctica y ACV metabólico = MELAS); dieta cetogénica
(epilepsia intratable – muy controvertida por letalidad en modelos animales)

23. NEURODEVELOPMENTAL MANIFESTATIONS OF
MITOCHONDRIAL DISEASE
Marni J. Falk, MD
J Dev Behav Pediatr 31:610 –621, 2010