Quimioterapia paliativa (Diplomado UniRemington) Parte 5c/6
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El documento describe la angiogénesis y el papel clave del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en este proceso. El VEGF se une y activa al receptor VEGFR en la célula endotelial vascular, lo que induce la angiogénesis tumoral. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal anti-VEGF que bloquea la unión del VEGF al VEGFR y evita la formación de nuevos vasos sanguíneos que nutren el crecimiento del tumor. Los inhibidores de tirosina kinasa como sunitinib también inhiben la angiogénesis al
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- 1. Angiogénesis Para el crecimiento tumoral se requiere la formación de nuevos vasos sanguíneos, proceso conocido como angiogénesis
- 3. The VEGF family of isotypes and receptors Angiogenesis Lymphangiogenesis VEGF-A, -B, PlGF VEGFR-1 VEGFR-2 VEGF-A, -C, -D VEGFR-3 VEGF-C, D Disulfide bonds Adapted from Hicklin, Ellis. JCO 2005
- 4. P P P P ANGIOGENESIS Survival Proliferation Migratio n PLC FAKPI3-K Ras IP3PKC AKT Paxillin MAPK ANGIOGENESIS Survival Proliferation Migratio n PLC FAKPI3-K Ras IP3PKC AKT Paxillin MAPK VEGF Unión y activación del VEGFR Activación de la célula endotelial VEGF: Un Mediador Clave de Angiogenesis
- 5. Functions of the VEGF family of receptors VEGFR-11,2 Crucial to embryonic angiogenesis Does not appear to be critical in pathogenic angiogenesis. Present on activated vascular endothelial cells, dendritic cells, HSCs, leukemic tumor cells VEGFR-21,3 Most important VEGF receptor in tumor angiogenesis Mediates the majority of VEGF angiogenic effects. Present on vascular endothelial cells, circulating endothelial precursors, dendritic cells, leukemic cells VEGFR-31,4 Found only in lymphatic endothelial cells Associated with lymph node metastasis 1. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Olofsson, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1998 3. Ogawa, et al. J Biol Chem 1998; 4. Dumont, et al. Science 1998
- 6. 6
- 7. Temario • Vía del VEGF/VEGFR • Medicamentos antiangiogénicos – Anticuerpos monoclonales – Inhibidores de tirosina kinasa – Otros • Indicaciones de terapia antiangiogénica en oncología (2014) • Efectos secundarios de los medicamentos antiangiogénicos
- 9. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que neutraliza el VEGF circulante
- 10. 10 Los inhibidores de tirosina kinasa ocupan el bolsillo normalmente ocupado por el ATP, interfiriendo con mecanismo de acción…
- 11. Anticuerpos (y similares) vs TKI • Anticuerpos – Parenterales – Reacciones infusionales – Totalmente específicos • Anti VEGF • Anti VEGFR2 • VEGF-Trap • TKI – Pequeñas moléculas – Múltiples dianas además del VEGFR TKI – Toxicidades de clase, y relacionados con otras acciones
- 12. Principales medicamentos antiangiogénicos en oncología (2014) Medicament o Mecanismo de acción Indicación Bevacizumab Anticuerpo anti-VEGF Cáncer de colon/recto Cáncer de pulmón (NSCLC) Cáncer de ovario Cáncer de cérvix uterino Cáncer de células renales Glioblastoma Cáncer de mama Aflibercept VEGF-trap Cáncer de colon/recto Ramuciruma b Anticuerpo anti- VEGFR2 Cáncer de estómago Sunitinib TKI Cáncer de células renales Tumores neuroendocrinos Tumores estromales gastrointestinales (GIST) Pazopanib TKI Cáncer de células renales Sarcomas de tejidos blandos Cáncer de ovario Sorafenib TKI Cáncer de células renales Carcinoma hepatocelular Cáncer papilar/folicular de tiroides Regorafenib TKI Cáncer de colon/recto Tumores estromales gastrointestinales (GIST) Axitinib TKI Cáncer de células renales
- 14. 1997: humanization of A4.6.1 produces bevacizumab • Recombinant humanized monoclonal anti-VEGF antibody developed from murine anti-VEGF mAb A4.6.11 • 93% human, 7% murine • recognizes all major isoforms of human VEGF, Kd = 8 x 10–10 M • terminal half-life 17–21 days 1. Presta, et al. Cancer Res 1997
- 15. Bevacizumab: Mecanismo de Acción P P P P VEGF Bevacizumab
- 16. VEGF Bevacizumab P P P P BLOQUEO de la activación del VEGFR Bevacizumab: Mecanismo de Acción
- 17. VEGF inhibition using bevacizumab controls tumour growth Bevacizumab has an antitumour effect both alone and with chemotherapy Bevacizumab Irinotecan Time (days) 0 10 20 30 40 50 60 LS174t colon cancer xenograft Tumourvolume(mm3) 2,000 1,800 1,600 1,400 1,200 1,000 800 600 400 200 0 Control Bevacizumab Irinotecan Irinotecan + Bevacizumab
- 18. Yuan, et al. PNAS USA 1996 Regression of tumor vasculature: decreased vascular volume • Decreased tumor vascular volume was observed in a colon adenocarcinoma xenograft model after administering an anti-VEGF mAb – by day 7 small vessels were not visible (right) Control (saline) Anti-VEGF mAb
- 19. Jain. Nat Med 2001; Willett, et al. Nat Med 2004; Wildiers, et al. Br J Cancer 2003 Anti-VEGF Reduces IFP and MVD and increases drug delivery Anti-VEGF antibody ‘normalizes’ the tumor vasculature 5mmHg 15mmHg 0–1mmHg 2mmHg 10mmHg 0–1mmHg Jain 1988, 1990
- 20. Bevacizumab • Droga contra el cáncer – Evita que se formen vasos sanguíneos que permiten la nutrición de las células cancerosas • Se administra por la vena – Lentamente • No requiere de premedicación si se administra como agente único
- 21. Bevacizumab puede ser útil en: • Cáncer de colon metastásico • Cáncer de riñón metastásico • Cáncer del pulmón metastásico (NSCLC) • Cáncer de ovario avanzado • Glioblastoma • Cáncer de cérvix uterino metastásico • Cáncer de mama metastásico – (En USA y Colombia decretaron que no se podía usar para cáncer de mama)
- 22. Día 1 8 15 22 * 1 8 15… Bevaciumab Tiempo Ciclo 1 Ciclo 2 Día 1 8 15 * 1 8 15… Otras drogas Tiempo Ciclo 1 Ciclo 2 Bvacicumab El Bevacizumab se administra cada 2 o 3 semanas, y se puede combinar con otros agentes
- 23. Bevacizumab: dosis 5 mg/kg cada 2 semanas 10 mg/kg cada 2 semanas 7.5 mg/kg cada 3 semanas 15 mg/kg cada 3 semanas
- 24. El Bevacizumab se administra cada 2 o 3 semanas según el esquema y la enfermedad…
- 25. Bevacizumab: Efectos secundarios comunes • Hipertensión arterial • Proteínas en la orina (proteinuria) • Sangrado de mucosas (ie, nariz y boca) • Retardo en la cicatrización
- 26. VEGFR/TK PLC PI3K DA G IP3 AKT PK C Ca/C M eNOS NO Vasodilatación
- 29. VEGF Proteinuria Similar a la micronangiopatia trom
- 30. Bevacizumab: Efectos secundarios graves • Raros • Reacciones infusionales – Mareo – Caída de la presión arterial • Perforación intestinal • Eventos isquémicos trombóticos arteriales (y venosos) – Corazón – Cerebro – Trombosis • Sindrome nefrótico • Disfunción miocárdica (corazón débil) • Muerte – Extraordinariamente rara, pero posible (como con todos los medicamentos)
- 31. El Bevacizumab debe ser suspendido 4 semanas antes, y 4 semanas después de cirugías mayores…
- 34. Sunitinib: Anti-VEGF TKI • Oxindole TK inhibitor • Orally bioavailable small molecule • Selective multitarget inhibition of: – PDGF-R – VEGF-R – Kit – Flt-3 • Plasma half-life ≈ 40 hours N H O N H F H3C CH3 N H O N CH 3 CH3 Mendel et al. Clin Cancer Res 9, 2003
- 35. Principales medicamentos TKIs antiangiogénicos en oncología (2014) Medicament o Dosis Indicación Sunitinib 50 mg qdx28/42d 37.5 mg qd 50 mg qdx14/21 Cáncer de células renales Tumores neuroendocrinos Tumores estromales gastrointestinales (GIST) Pazopanib 800 mg qd Cáncer de células renales Sarcomas de tejidos blandos Cáncer de ovario Sorafenib 400 mg bid Cáncer de células renales Carcinoma hepatocelular Cáncer papilar/folicular de tiroides Regorafenib 160 mg qd Cáncer de colon/recto Tumores estromales gastrointestinales (GIST) Axitinib 5 mg bid Cáncer de células renales
- 36. Kinase affinity profile - Ki app (nM) Sorafenib Sunitinib Pazopanib VEGFR-1 15 229 10 VEGFR-2 8 51 4 VEGFR-3 10 30 6 PDGFR-a 30 28 2 PDGFR-b 14 7 5 C-Kit 2.4 0,45 15 FLT-3 22 0.6 230 Otros kinasas Raf Raf / Ret FGFR
- 38. VGFR/TK PLC PI3K DA G IP3 AKT PK C Ca/C M eNOS NO Vasodilatación
- 40. 40 Hypertension all grade Grade 3/4 SORAFENIB 17% 4% SUNITINIB 30% 8% PAZOPANIB 40% 4%
- 41. TOXICIDAD CARDIACA TOXICIDAD CARDIACA La disfunción ventricular izquierda es el principal efecto adverso (12% de los pacientes), G3-4 en el 1-2% de los pacientes. En el 27% de los pacientes se produce un descenso de la FEVI. Las arritmias, y la prolongación del intervelo PR y QT son menos del 1% de los casos. Se ha de realizar un estudio basal cardiológico que incluye FEVI y ECG. Durante el tto se ha de monitorizar trimestralmente la FEVI. Se pueden utilizar IECAs y betabloqueantes. Si aparecen signos de Insuficiencia Cardiaca se puede utilizar furosemida 80 mg/día. García Álvarez A, et al. Cardiovascular and Hematological agents in Medicinal Chemistry 2010; 8:11-21
- 42. Cardiotoxicidad asociada a inhibidores de kinasasSunitinib Falla cardíacaFalla cardíaca 15% LVEF15% LVEF HipertensiónHipertensión 10% LVEF10% LVEF 11% 19% 47% 28% Chu TF, et al. Lancet 370; 2011-2019, 2007
- 43. hERG – Canal de K+ (Repolarizador) Potencial de acción cardíaco hERG ↓ hERG -QT prolongado -Riesgo de Torsade -Dasatinib -Sunitinib, otros TKIs ↑ hERG -QT corto
- 44. Cardiotoxicidad asociada a inhibidores de kinasasSunitinib Chu TF, et al. Lancet 370; 2011-2019, 2007
- 45. Mecanismos de toxicidad mitocondrial Modelos de cardiotoxicidad por inhibidores de tirosina kinasa Anormalidades encontradas en las mitocondrias (causa o efecto?) Inhibición fosforilación oxidativa Complejo V, II y III Apoptosis (mitocondrial) Activación Caspasa 9, Citocromo-c Colapso del PM mitocondrial Calcio-dependiente Apoptosis (RTK) Incremento razón Bcl-xS/Bcl-xL
- 46. Entre otros… Inhibe mTOR Incrementa GLUT4 Cuando el nivel de energía es bajo, se activa este mecanismo compensador AMPK Sensor energético celular – crítico para la función miocárdica Razón [ AMP + ADP ] / ATP ↑ AMPK Ac-CoA Carboxiquinasa ↑↑ ATPATP [↑Cat / ↓Anab ][↑Cat / ↓Anab ] También es activado por GF (ie, LKB1) Propende por restablecer el nivel energético celular
- 47. SÍNDROME MANO-PIE Más frecuente con Sunitinib y Sorafenib. Consiste en la formación de lesiones hiperqueratósicas en las zonas de presión. Suelen ser molestas y dolorosas. Lacouture ME et al. The Oncologist 2008; 13:1001-1011.
- 48. SÍNDROME MANO-PIE -Grados 1-4: 27%. Grados 3-4: 9%. -Medidas preventivas en manos y pies. Calzado flexible y ancho. Aplicar cremas hidratantes libres de alcohol, después del baño. -Grado 1: Continuar con las medidas preventivas. No es necesario modificar la dosis. -Grado 2: Medidas preventivas. Usar corticoides tópicos y si aparece el dolor analgésicos orales. -Grado 3-4: Interrumpir el fármaco mínimo una semana. Reevaluar al paciente. Si se resuelve el cuadro reiniciar con una escalada de dosis. Si no se resuelve suspender.Lacouture ME et al. The Oncologist 2008; 13:1001-1011.
- 49. MUCOSITIS Se produce en el 10-30% de los pacientes en tratamiento con ITK, siendo G3-G4 sólo en el 2% de los pacientes. En ocasiones aparece estomatitis sin lesiones aparentes. Mejoran rápidamente durante dos semanas de descanso, pero suelen reaparecer en los siguientes ciclos. Tto: Enjuagues con colutorios sin alcohol, con anestésicos tópicos como lidocaína, y vaselina para las queilitis. Si aparece candidiasis oral: enjuagues con nistatina 5 ml 4 veces al día. Y si es necesario tratamiento oral: Fluconazol 100 mg al día durante 7 días. Ivanyi P et al. Dtsch Arztebl Int 2008; 105 (13); 232- 7.
- 50. ASTENIA • Ocurre en el 65-73% de los pacientes, aunque sólo el 10% experimenta astenia severa que interfiere con la actividad diaria (grado 3). • Normalmente aparece entre la 2ª y 3ª semana de iniciar el tto. • Los síntomas pueden mejorar durante las dos semana de descanso, sobre todo en pacientes con baja carga tumoral. Medidas Preventivas: Identificar posibles causas como dolor, depresión, hipotiroidismo, anemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia, malnutrición. Si la calidad de vida se ve comprometida por la astenia reducir dosis. Tibes, R., Trent, J., y Kurzrock, R. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005; 45, 357-384.
- 51. DIARREA Todos los grados: 50%. Al contrario de lo que ocurre con la diarrea inducida por la quimioterapia, que generalmente es continua, la diarrea inducida por sunitinib puede ocurrir de forma irregular. La diarrea G1-G2 puede mejorarse con hidratación oral y antidiarreicos orales como la loperamida. Si la diarrea es importante y empeora con la ingesta de alimentos, se puede administrar loperamida 30 minutos antes de la comida y colestiramina antes de las comidas. Especialment e con Sunitinib y Pazopanib.
- 52. 52 Sorafenib Sunitinib Pazopanib Hypothyroidism 41% 85% 7% Hypothyroidism related to tyrosine kinase inhibitors: an emerging toxic effect of targeted Pazopanib must be less inhibiting a kinase implied in the thyroid function Available hypothesis are: •Inhibition of iodine uptake •Inhibition of thyroid peroxydase •Regression of the gland vascularisation
- 53. TOXICIDAD HEMATOLÓGICA - Inducen anemia, neutropenia y trombocitopenia en un 45% de los pacientes. - No todos los TKI tienen el mismo potencial mielosupresor - Recomendaciones: - Neutropenia G3-G4: Reducir 1 nivel de dosis en el siguiente ciclo. - Anemia G3-G4 generalmente no requiere reducción ni interrupción. -Si la trombopenia es de grado 3 se reduce la dosis. Bhojani N, Jeldres C, Patard JJ et al. European Urology 2008; 53: 917-930. -
- 54. Mecanismo de mielosupresión en TKIs 54 Cellular IC50 for inhibition IC50 (nM) Recepto rs Sorafenib Sunitinib Pazopanib C-Kit 15 0.45 2.4 Flt-3 22 0.6 230 Flt-3; C-Kit R KUMAR; Br J Cancer. 2009 November 17; 101(10): 1717– 1723.
- 55. High grade Myelosuppression 55 myelosuppression is observed with the 3 Tyrosine Kinase Inhibitors. R KUMAR; Br J Cancer. 2009 November 17; 101(10): 1717– 1723. Frequency of Myelosuppression grade 3/4 TKI’s Sorafenib Sunitinib Pazopanib Neutropenia 5% 12% 1% Thrombocytopenia 1% 8% 1%
- 56. 56 Looking at Adverse effects…Looking at Adverse effects… Side effect Sorafenib (All Grades) Sunitinib (All Grades) Pazopanib (all grades) Fatique 29% 51% 19% Hypertension 17% 28% 40% Neutropenia 18% 25% 34% Thrombopenia 12% 31% 32% Rash/desquamati on 28% 20% <1% Diarrhea 48% 53% 52% Nausea 19% 44% 26% Anorexia 14% 40% 22% Hand-foot desquamation 33% NA 6% Alopecia 27% 24% 8% Dyspnea 14% 51% 7%
- 57. VEGF R1 VEGF R2 VEGF R3 PDGF R cKIT RET Otro s -+ + + - -+ + RA F + + + + + + + + + + + SUNITIN IB SORAFEN IB PAZOPAN IB AXITINI B - VANDETANIB - + + - + - + + FLT3 - FGF R - EG FR Mielosupresión Eficacia en GIST Eficacia en cáncer de tiroidEficacia en cáncer renal
- 58. The VEGF family of isotypes and receptors Angiogenesis Lymphangiogenesis VEGF-A, -B, PlGF VEGFR-1 VEGFR-2 VEGF-A, -C, -D VEGFR-3 VEGF-C, D Disulfide bonds Adapted from Hicklin, Ellis. JCO 2005
- 59. VEGF signalling is regulated by the VHL tumour suppressor gene1,2 59 VHL VEGFR-1 VEGFR-3 FAKPI3KRas Proliferation MigrationSurvival PaxillinAKT Raf Erk VEGF Angiogenesis PP P P PP P P PP P P VEGFR-2 Tumour cell membrane 1. George and Kaelin. N Engl J Med 2003;349:419–21. 2. Rini and Small. J Clin Oncol 2005;23:1028–43.
- 60. Inactivation of VHL increases VEGF signalling, angiogenesis and, ultimately, RCC growth1,2 60 VHL VEGFR-1 VEGFR-3 FAKPI3KRas Proliferation MigrationSurvival Raf PaxillinAKTErk VEGF Angiogenesis and tumour proliferation PP P P PP P P PP P P VEGFR-2 Tumour cell membrane 1. George and Kaelin. N Engl J Med 2003;349:419–21. 2. Rini and Small. J Clin Oncol 2005;23:1028–43.
- 61. Toxicity profile of antiangiogenic agents 61
- 62. Side effects related to VEGFR inhibition1 Side effect Potential mode of action Hypertension Effect on endothelial function (decreased nitric oxide synthesis) Inhibition of new arteriole and capillary formation Vasoconstriction Haemorrhage (bleeding events) Decreased renewal capacity of endothelium in response to injury/trauma Endothelial cell apoptosis, which may lead to disruption of vascular structure, vascular rupture and haemorrhage Tumour-associated bleeding as tumour regresses and detaches from blood vessels Venous and arterial thromboemboli c events Endothelial cell apoptosis, resulting in exposure of subendothelial collagen and initiation of coagulation cascade Increasing PAI-1 expression Activating endothelial cells, or increasing expression of pro-inflammatory genes in endothelial cells Wound healing Reduces wound breaking strength Prevents growth and maturation of new blood vessels vital to the healing process Proteinuria Impedes glomerular repair or development Potentially related to hypertension Gastrointestinal perforations Underlying mechanism is unclear and likely to be multifactorial Delay in mucosal healing Other therapies such as corticosteroids may contribute 621. Porta and Szczylik. Cancer Treat Rev 2009;35:297–307.
- 63. TKI-associated toxicities can have a negative effect on patients’ well-being Despite improved efficacy in the treatment of mRCC, TKIs are associated with several potentially distressing side effects, including:1,2 Mucositis Fatigue Hand–foot syndrome Diarrhoea Treatment-related side effects can have an adverse impact on:3,4 Patients’ QoL and ability to carry out daily tasks Efficacy of treatment Healthcare resource use Recognition and prompt management of AEs are important to avoid unnecessary dose reductions that may negatively affect treatment efficacy1 63 1. Hutson et al. Oncologist 2008;13:1084–96. 2. Porta and Szczylik. Cancer Treat Rev 2009;35:297–307. 3. Hudes et al. J Natl Compr Cancer Netw 2011;9:S1–29. 4. Mickisch et al. Br J Cancer 2010;102:80–6.
- 64. Even low-grade oral mucositis can have a negative effect on every day activities and QoL1,2 Grade 1 Sore mouth, no ulcers Grade 2 Sore mouth with ulcers, but able to eat normally Grade 3 Liquid diet only Grade 4 Unable to eat or drink 64 1. Lalla et al. Dent Clin North Am 2008;52;61–77. 2. Naidu et al. Neoplasia 2004;6:423–31.
- 65. Fatigue can have a significant negative impact on everyday activities and QoL1,2 Grade 1 Fatigue relieved by rest Grade 2 Fatigue not relieved by rest; limiting instrumental activities of daily living Grade 3 Fatigue not relieved by rest; limiting self-care activities of daily living 65 1. Larkin et al. Oncologist 2010;15:1135–46. 2. NCI CTCAE Version 4. Available from: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06- 14_QuickReference_5x7.pdf (Last accessed January 2013).
- 66. Even low-severity hand–foot skin reactions can negatively affect patients1 Grade 1 Minimal skin changes or dermatitis (e.g. erythema) without pain Grade 2 Skin changes (e.g. peeling, blisters, bleeding and oedema) or pain, limiting instrumental activities of daily living Grade 3 Ulcerative dermatitis or skin changes with pain, interfering with function 66 1. NCI CTCAE Version 4. Available from: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06- 14_QuickReference_5x7.pdf (Last accessed January 2013).
- 67. Myelosuppression can affect QoL1 and may result in poor response to subsequent therapy2 Myelosuppression associated with cancer therapy may lead to haematological abnormalities, including neutropenia or anaemia These abnormalities can lead to an increased risk of:1,2 Fatigue Diminished QoL Reduced survival Anaemia appeared to be associated with a reduction in clinical benefit from second-line targeted therapy, according to a retrospective analysis3 67 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0 10 20 30 OSprobability No anaemia Anaemia Time, months 1. Larkin et al. Oncologist 2010;15:1135–46. 2. Montoya. J Infus Nurs 2007;30:168–72. 3. Elfiky et al. Urol Oncol 2011;29:756–63.
- 68. Toxicities with targeted therapies observed in real-world practice1 Retrospective chart review of toxicities of sunitinib, sorafenib and bevacizumab for mRCC in clinical practices across 5 Western European countries (2005–2010) 68 Sunitinib (n=532) Sorafenib (n=159) Bevacizumab (n=55) Patients,% Any AE Diarrhoea Fatigue/ asthenia Hand–foot syndrome Mucositis/ stomatitis Nausea Skin rash Vomiting 0 20 40 60 80 100 1. Levy et al. European Multidisciplinary Cancer Congress 2011;Abstract 7.162.
- 69. Fatigue observed in clinical practice: pan-European study (retrospective)1 Retrospective chart review of toxicities of sunitinib, sorafenib and bevacizumab for mRCC in clinical practices across 5 Western European countries (2005–2010) Incidence of fatigue/asthenia Fatigue resulting in treatment discontinuation, n 44 6 4 Proportion of total population 8% 4% 7% Proportion of patients discontinuing due to AEs 61% 38% 44% 69 Sunitinib Sorafenib Bevacizumab n=532 n=159 n=55 Patients,% 0 20 40 60 691. Levy et al. European Multidisciplinary Cancer Congress 2011;Abstract 7.162.
- 70. Pazopanib Pazopanib is an oral, potent and selective multikinase inhibitor1–3 Inhibits the intracellular tyrosine kinase portion of VEGFR-1, -2 and -3, PDGFR-α and -β, and c-Kit1–3 VEGFR regulates angiogenesis4 PDGFR regulates angiogenesis and proliferation of some tumour cells5,6 c-Kit regulates cellular proliferation and survival7 70 1. Kumar et al. Mol Cancer Ther 2007;6:2012–21. 2. Keisner and Shah. Drugs 2011;71:443–54. 3. Rini and Al-Marrawi. Expert Opin Pharmacother 2011;12117–89. 4. Kerbel. N Engl J Med 2008;358:2039–49. 5. Yu et al. J Biochem Mol Biol 2003;36:49–59. 6. Homsi and Daud. Cancer Control 2007;14:285–94. 7. Demetri. Semin Oncol 2001;28(5 Suppl 17):19–26.
- 71. Pazopanib targets the key molecules involved in tumour angiogenesis1 71 Tumour cell membrane VEGFR-1PDGFR P PP P c-KIT PP P PP P PP VEGFR-2 PP P P VEGFR-3 FAKPI3KRAS PLC Proliferation MigrationSurvival PP P P 1. Rini and Al-Marrawi. Expert Opin Pharmacother 2011;12:1171–89.
Notas del editor
- KEY POINT: A number of environmental, hormonal, and genetic factors can lead to VEGF overexpression.
- KEY POINT: A number of environmental, hormonal, and genetic factors can lead to VEGF overexpression.
- KEY POINT: A number of environmental, hormonal, and genetic factors can lead to VEGF overexpression.
- In this slide, colorectal tumour-bearing athymic mice were treated with different concentrations of A4.6.1.1 Tumour volumes were measured during the treatment period and compared with those from untreated mice. A4.6.1 treatment led to dose- and time-dependent inhibition of tumour growth in these mice, together with a marked reduction in the number and size of liver metastases. Histological analysis revealed that most tumours exhibited blood vessel formation and expression of the mouse KDR homologue flk-1. However, the few and small liver metastases in A4.6.1-treated mice lacked both blood vessel formation and expression of the VEGF receptor, indicating a requirement for these factors for the development of secondary tumours. Warren RS, Yuan H, Matli MR, Gillett NA, Ferrara N. Regulation by vascular endothelial growth factor of human colon cancer tumorigenesis in a mouse model of experimental liver metastasis. J Clin Invest 1995;95:1789–97.