Mini curso de cáncer de colon y recto

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Cáncer de colon y recto
Mauricio Lema Medina MD
Astorga Clínica de Oncología Medellín, Colombia
14.12.2015

Colombia
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2010
http://rpcc.univalle.edu.co/

Cáncer de colon y recto en Colombia
12
Casos nuevos por día en Colombia
5
Muertes diarias

Cánceres gastrointestinales
Harrison’s PIM, 18th Ed, 2012 – Chapter 91 (Robert Mayer)

• Patogénesis molecular y pólipos
• Pólipos adenomatosos
– 30% edad media, 50% ancianos
– 1% se convierten en cancerosos
– Sangre oculta: menos del 5%
– Los pólipos sésiles y grandes son los de mayor riesgo (10% en 2.5 cm, o más)
– Pólipos sincrónicos en 30%
– Recurrencia en 30-50%
– Intervalo inicio-evidenciable: aprox. 5 años
– Colonoscopia máximo cada 3 años.
• Mutaciones sucesivas
– Mutación del K-ras
– Hipometilación del DNA (activación)
– Pérdida alélica de TSG
» APC (5q21)
» DCC (18q)
» TP53 (17p)

• Factores de riesgo
• Grasa animal en la dieta
• Sindromes hereditarios
– Poliposis coli
– Sindromes no polipósicos (S. de Lynch)
• Enfermedad inflamatoria intestinal
• Bacteremia por Streptococcus bovis
• Ureterosigmoidostomía
• ? Tabaquismo

• Grasa animal en la dieta
– Clase alta, región urbana
– Correlacionado con el consumo per-capita de:
» Calorías
» Proteínas de carne
» Grasa dietaria y aceite
» Hipercolesterolemia
» Mortalidad por enfermedad coronaria
– Grasas animales aumentan las b. anaerobias intestinales
» Convierten sales biliares a carcinógenos
– Grasas animales aumentan coleterol
» Colesterol aumenta pólipos
– Obesidad (inactividad) aumenta IGF-1

• Factores hereditarios
– Hasta 25% de los cánceres de colon pueden ser hereditarios
• Poliposis coli
– Rara, A. Dominante, miles de pólipos adenomatosos
– Aparentes a los 25 años.
– Pérdida alélica del 5q (APC)
» Gardner
• Tumores óseos, tejidos blandos, hiperplasia del pigmento
retiniano, tumores desmoides, cánceres ampulares
» Turcot
• Tumores malignos del cerebro
– Riesgo de cáncer de colon: 100%
– Tratamiento: Colectomía total
– Tamizaje: Rectosigmoidoscopia 15-35 años de edad

• Cáncer de colon no polipósico hereditario (S. Lynch)
– 3 o más familiares con cáncer de colon o recto
» Al menos 1 con c. de primer grado con los otros dos
– Cáncer de colon en menor de 50 años
– Cáncer de colon que afecta a 2 generaciones sucesivas
– hMSH2 (Cromosoma 2), hMLH1 (Cromosoma 3)
» Daño en la reparación del DNA, inestabilidad microsatelital
– Edad mediana de ocurrencia: menor de 50 años
– Mejor pronóstico que los cánceres esporádicos
– Alto riesgo de cáncer de ovario / endometrio
– Colonoscopia cada 2 años desde los 25 años (opinión)

• Enfermedad inflamatoria intestinal
– Algo mayor con colitis ulcerativa que colitis granulomatosa
– Riesgo bajo durante los primeros 10 años
– Subsecuentemente, riesgo de 0.5-1% por año
– Riesgo del 30% a los 25 años de enfermedad
– Riesgo mayor en pacientes jóvenes con pancolitis
– La colonoscopia es ineficaz como tamizaje en este grupo
– Se recomienda colectomía total en pacientes con más de 15 años
de enfermedad NO controlada (con exacerbaciones)

• Prevención primaria
• Aspirina y NSAIDs
– Reduce el riesgo de adenomas, carcinomas, mortalidad por
cáncer
• Ácido fólico y calcio oral
– Reduce el riesgo de pólipos adenomatosos y cánceres de colon
• Vitamina D
– Puede prevenir el cáncer de colon
• “Antioxidantes”
– Ineficaces
• Estrógenos exógenos
– Disminyen el cáncer de colon

• Tamizaje
• TR + Hemoccult cada año + sigmoidoscopia cada 5 años
– TR desde los 40, Hemoccult y sigmoidoscopia desde los 50
– Alta proporción de falsos positivos
» 2-4% de los pacientes son positivos
• 10% con cáncer, 20-30% con pólipos
– Aumenta supervivencia después de 13 años
• Colonoscopia o colonografía con doble contraste cada 10ª
– Iniciando a los 50
– Colonoscopia superior
– Costo-efectiva?
• DNA en fecales

• Presentación clínica
• Colon derecho
– Sangrado
– Anemia ferropriva
• Colon transverso y descendente
– Cólicos
– Obstrucción
– Perforación
• Recto-sigmoides
– Hematoquecia
– Tenesmos
– Heces acintadas
– Anemia menos común

• Diagnóstico
• Colonoscopia con biopsia
• Factores de pronóstico adverso
• Compromiso de ganglios linfáticos regionales
• Número de ganglios linfáticos regionales comprometidos
• Extensión de la pared colónica comprometida
• Pobre diferenciación (Grado 3)
• Perforación
• Compromiso de órganos vecinos (por extensión directa)
• Invasión venosa
• Elevación preoperatoria del CEA (mayor de 5 ng/mL)
• Aneuploidia
• 18q-

AJCC, TNM 7º Ed., 2010

AJCC, TNM 7º Ed., 2010 - Colorectal

• Patrones de diseminación
• Ganglios linfáticos regionales
• Hígado
– Vía sistema circulatorio de la vena porta
– Sitio inicial en 30%
– Comprometido en 2/3 al momento de la muerte
– Otros sitios de metástasis raros sin previo compromiso hepático
• Pulmón
– Puede ser sitio inicial en cáncer de recto distal
– Vía plexo venoso paravertebral
• Ganglios supraclaviculares
– Puede ser sitio inicial en cáncer de recto distal
• Huesos
• Cerebro

• Evaluación de extensión
• TAC de tórax y abdomen total contrastado
• CEA preoperatorio
• Colonoscopia total
• Para cáncer de recto, adicionar:
– RM de pelvis con antena endorrectal o
– Ultrasonido endoscópico rectal

• Tratamiento en enfermedad temprana
• LE + colectomía (para cáncer de colon)
– Con ganglios (más de 12) regionales
• TME (Excisión transmesorrectal) en cáncer de recto
– Disminuye el riesgo de recurrencia local a 10% (de 25%)
– Con ganglios (más de 12) regionales
• Radioterapia
– Se recomienda en cáncer de recto
– Disminuye el riesgo de recurrencia local en E. II y III
– No incrementa la supervivencia global
• Quimiorradioterapia adyuvante (con FU o Capecitabina)
– Disminuye recurrencia local y aumenta supervivencia global
– Neoadyuvante es preferida para estadíos II y III

• Quimioterapia adyuvante
– Incrementa la supervivencia en estadíos III (ganglios +) en 30%
– Indicada en estadíos II alto riesgo (?)
» Perforación intestinal
» Menos de 12 ganglios evaluados
» Alto grado histológico
» Invasión vascular o linfática
– Iniciar antes de 4 semanas post cirugía
– Se administran por 6 meses
– Oxaliplatino + Fluoropirimidinas en alto riesgo (FOLFOX, XELOX)
– Fluoropirimidinas sin oxaliplatino
» Junto con radioterapia
» ≥ 70 años de edad
» Estadíos II de alto riesgo

• Colon, Estadío III (N+), menores de 70 años
– Cirugía, seguida por 6 meses de FOLFOX o XELOX
• Colon, Estadío III (N+), mayores de 70 años
– Cirugía, seguida por 6 meses de Fluoropirimidina
• Colon, Estadío II (T3-4N0), alto riesgo
– Cirugía, seguida por 6 meses de Fluoropirimidina
• Colon, Estadío II (T3-4N0), bajo riesgo, o Estadío I
– No quimioterapia adyuvante
• Recto, Estadío III (N+) o Estadío II (T3-4N0)
– QTRT PreOp, seguida por TME, seguida por QT adyuvante
» QTRT con fluoruracilo o capecitabina
» QT adyuvante con Fluoropirimidina +/- oxaliplatino x4-6 meses
– Recto, Estadío I (T1-2N0)
» TME

• Tratamiento en enfermedad metastásica
• Cirugía
– Colectomía si hay síntomas locales
» Obstrucción, perforación, sangrado, dolor
– Metastasectomía hepática o pulmonar, si es posible
» Contraindicada si metástasis en otros sitios
» Evaluación de la extensión esencial
» Supervivencia a 5 años de 25-30%
» Se continúa con quimioterapia “adyuvante” por 6 meses
• Quimioterapia
– Incrementa la supervivencia (de 6 a 24+ meses)
– Fluoropirimidinas (FU o Capecitabina) + (Oxaliplatino o/y
Irinotecán) +/- (Bevacizumab o Cetuximab)
» Cetuximab INEFICAZ con mutación del K-ras

• Tratamiento en enfermedad metastásica
– No resecables
• Potencialmente convertibles a quirúrgicos
– Quimioterapia de alta eficacia x2-3 meses
» FOLFIRINOX (FU + Oxaliplatino + Irinotecán)
» Bevacizumab + FOLFIRI
» Cetuximab + FOLFIRI (si K-ras nativo)
– Metastasectomía si se obtiene la conversión
• No convertibles
– Secuenciar los esquemas de tratamiento disponibles
– Fluoropirimidina infusional o capecitabina óptimos
– FOLFOX seguido por FOLFIRI, o viceversa
– Bevacizumab en primera o segunda línea (posiblemente, en ambas)
junto con los anteriores.
– Cetuximab en primera línea, o luego de progresión con irinotecán
» Sólo si K-ras nativo

Tratamiento sistémico de cáncer de
colon y recto
• Edad
• Estado funcional
• Sitio
• Estadío
• Cirugía
• Biomarcadores
• Intervalo entre cirugía e inicio de adyuvancia
Creado por: Mauricio Lema Medina MD

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Adyuvancia en cáncer de colon y recto
Mauricio Lema Medina MD
Astorga Clínica de Oncología Medellín, Colombia
14.12.2015

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Adyuvancia
 Terapia sistémica que se administra después de una cirugía con
intención curativa...
 Cirugía con intención curativa es aquella donde no se deja
enfermedad residual macroscópica ni microscópica
 La terapia adyuvante busca tratar micrometástasis no detectadas
que se han salido del lecho quirúrgico antes de la cirugía
 Si la terapia sistémica se administra ANTES de una cirugía con
intención curativa se denomina NEOADYUVANTE

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Supongamos que la cirugía cura a la
mitad de los pacientes...
Supervivencia libre de enfermedad a los 5 años con sólo cirugía
50%

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Y si la quimioterapia incrementa la supervivencia
libre de enfermedad en un 20%?
Page  32
Supervivencia libre de enfermedad a los 5 años con sólo cirugía
60%

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Implicaciones del ejemplo anterior
 Hay que darle tratamiento a 100 pacientes para que se
beneficien 10
- No sabemos quiénes se van a beneficiar
- 40 van a recaer con o sin tratamiento adicional
- 50 no la necesitaban porque ya la cirugía los había curado
Page  33

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Temario
 Nuevo TNM cáncer de colon y recto
- Evaluación pronóstica
- Supervivencia libre de enfermedad
 Adyuvancia colon
- Adyuvancia en estadío III
 Consideraciones especiales
- Adyuvancia en estadío II
- Adyuvancia en el adulto mayor
- Intervalo cirugía – inicio quimioterapia
2

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Page  35
TNM7 – Colorectal
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Page  36
TNM7 – Colorectal
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TNM7 –
Colorectal
Page  37

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Supervivencia a 5 años de cáncer colo-rectal de acuerdo con el TNM7
Estadío % de pacientes Supervivencia a 5
años
I 23.9 96%
IIA 23.8 90%
IIB 2.4 84%
IIC 2.1 87%
IIIA 3.8 89%
IIIB 16.1 72%
IIIC 5.9 36%
IVA 14.5 15%
IVB 2.9 10%
N=2229; 1990-2006

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TNM Mortalidad por cáncer a 5 años (%)
T N M Sin QT FU Oxaliplatino
1 0 0 3
2 0 0 6
3 0 0 10 8,2 7,6
4 0 0 19 15,7 14,7
1 1 0 12,9 8,2 5,9
2 1 0 18,9 12,1 8,6
3 1 0 31,9 20,9 17,8
4 1 0 42,8 28,8 24,6
1 2 0 25 16,1 13,7
2 2 0 36 23,7 20,2
3 2 0 52 35,6 30,7
4 2 0 70 50,7 44,4
1 3 0 44 29,5 25,3
2 3 0 60 42,8 37,2
3 3 0 80 60,5 53,6
4 3 0 93,6 78,5 71,5
https://www.adjuvantonline.com/
Adjuvant Online - Colon

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After 5 years, recurrence rates <1.5%/year
After 8 years, recurrence rates <0.5%/year
For DFS endpoint, long-term follow-up will provide few
events
After 5 years, follow-up for recurrence may be reduced
Colon cancer recurrence rate by time
from randomisation (all patients)
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Recurrencerate(%)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
YearDFS=disease free survival Sargent, et al. JCO 2009

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Riesgo de recurrencia Estadío III 50%
La cirugía es esencial para la curación de los pacientes con cáncer de colon. En un porcentaje apreciable, sin embargo, los pacientes
recaen.
Tiempo de la recurrencia 85% 3 años
La mayoría de las recaídas ocurren en los primeros 3 años después de la cirugía
Terapia adyuvante en cáncer de colon
Conclusiones



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Temario

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FU/Lev superior a
la cirugía
FU/LV superior a
cirugía
Timeline – Terapia adyuvante en cáncer de colon
Fluoropirimidinas
1990 1994 1998 2006
FU/LV > FU/Lev
6 m = 12 m
Levamizol futil
HD LV = LD LV
C/mes = C/semana
De Gramont menos
tóxico que Mayo
Variaciones sobre
Flururacilo

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Bio-SummaryContributions
 17.10.1927, Milwaukee, WI
 27.06.1994, Rochester, MN (Enf. Hodgkin)
 Inicia Medicina Interna – Mayo Clinic – 1954
 Director del Mayo CCC – 1975-1986
 Fundador del NCCTG
 Presidente del ASCO
 Fluoruracilo + Levamisole adyuvante en cáncer de colon
 Radioterapia en cáncer de recto
 Historia natural de los tumores carcinoides
 Historia natural de los carcinomas de los islotes de Langerhans
 Altos estándares en investigación clínica
Charles G. Moertel
Fluoruracilo en Colon
Charles G Moertel

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Adjuvant therapy increases the chance of survival:
evidence in 20,898 CC patients
Stage II CC Stage III CC
Sargent, et al. JCO 2009
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
OSestimate
p=0.026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Follow-up time (years)
Surgery alone
8-year OS rate (95% CI): 66.8%
(63.7% to 70.0%)
Surgery + FU-based chemotherapy
(69.3% to 75.2%)
p<0.0001
Surgery alone
(39.9% to 45.7%)
Surgery + FU-based chemotherapy
(50.2% to 55.9%)
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Follow-up time (years)
CC=colon cancer
OS=overall survival
OSestimate
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2

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Riesgo de recurrencia Estadío III Aprox 40-50%
recaen.
Tiempo de la recurrencia 85% 3 años
La mayoría de las recaídas ocurren en los primeros 3 años después de la cirugía
Adyuvancia con FU – Estadío
III
Sin QT: 43% Con QT: 53%
La quimioterapia adyuvante con fluoropirimidinas incrementa la supervivencia global en pacientes con cáncer de colon,
particularmente estadío III
Adyuvancia con FU – Estadío II Sin QT: 67% Con QT: 72%
El beneficio absoluto en pacientes con estadío II es menor
Conclusiones




4

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X-ACT: Xeloda Adjuvant Chemotherapy Trial of stage III
colon cancer
• Primary endpoint: non-inferiority in DFS
Bolus 5-FU/LV
5-FU 425mg/m2 +
LV 20mg/m2 d1–5
q4w
Xeloda
1250mg/m2 bid d1–14
q3w
Chemotherapy-naive
stage III
Resection ≤8 weeks
n=1987
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
Twelves, et al. ASCO GI 2008
Chris Twelves - 2005

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X-ACT: 5-year DFS and OS updated data
Twelves et al. ASCO GI 2008
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Years
1.0
0.8
0.6
0.4
Absolute difference
at 5 years: 4.1%
HR=0.88 (95% CI: 0.77–1.01)
p=0.0682
DFSestimate
Capecitabine (n=1,004)
5-FU/LV (n=983)
5-year DFS (%)
60.8
56.7
5-year OS (%)
71.4
68.4
Absolute difference
at 5 years: 3.1%
HR=0.86 (95% CI: 0.74–1.01)
p=0.0600
Years
0 1 2 3 4 5 6 7 8
1.0
0.8
0.6
0.4
OSestimate

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X-ACT – Efectos adversos (Cualquier grado)
Scheithauer W, et al. Ann Oncol 2003; 14: 1735-43

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X-ACT– Efectos adversos grados 3 y 4
Scheithauer W, et al. Ann Oncol 2003; 14: 1735-43

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Page  51
Capecitabina
Administración  Tomarla con agua, 30 minutos después de la comida
Dosis
 1250 mg/m2 2 veces por día, vía oral, por 2 semanas, seguidpo por
una semana de descanso (ciclos cada 3 semanas)
Contraindicada
 DPD
 Falla renal severa (<30 mL/min)
 Hipersensibilidad
Precauciones
 Disminución de dosis 25% en pacientes con insuficiencia renal
moderada (30-50 mL/min)
 Precaución con fenitoína y warfarina
Se convierte en FU por metabolismo
Package Insert

Grado de
toxicidad NCIC
Durante el tratamiento Ajuste a la siguiente dosis
(% de la dosis inicial)
Grado I No cambio 100
Grado 2 – 1ª vez
Reiniciar cuando grado 0-1
100
Grado 2 – 2ª vez 75
Grado 2 – 3ª vez 50
Grado 2 – 4ª vez Descontinuar -
Grado 3 – 1ª vez
Reiniciar cuando grado 0-1
75%
Grado 3 – 2ª vez 50%
Grado 3 – 3ª vez Descontinuar -
Grado 4 Descontinuar permanentemente (o
individualizar)
50%
Package insert
Capecitabina: ajuste de dosis

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FU/Lev superior a
la cirugía
FU/LV superior a
cirugía
Fluoropirimidinas & Oxaliplatino
1990 1994 1998 2006
FU/LV > FU/Lev
6 m = 12 m
Levamizol futil
HD LV = LD LV
C/mes = C/semana
De Gramont menos
tóxico que Mayo
Capecitabina menos
tóxico que FU/LV

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FU vs Capecitabina Estadío III X-ACT
La capecitabina oral no es inferior al FU
Conclusiones

6

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5-FU = 5-fluorouracilo; LV = leucovorin (Folinato de calcio); OX = oxaliplatino
FOLFOX4: ciclo de 14-días
OX 85mg/m2
iv 2 h 5-FU 600mg/m2
iv 22 h
5-FU 600mg/m2
iv 22 h
d1 d2 d3
LV 200mg/m2
iv 2 h
LV 200mg/m2
iv 2 h
5-FU400mg/m2
ivbolus
5-FU400mg/m2
ivbolus
FOLFOX-4

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Diseño del estudio MOSAIC
Aimery De Gramont -
2008

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MOSAIC – Neuropatía sensorial por oxaliplatino

∆=7.5%
p=0.005
Years
FOLFOX4
LV5FU2
HR=0.78
0 1 2 3 4 5 6
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
ProportionDiseaseFree
Andre et al., J Clin Oncol 2009
MOSAIC
DFS@5yrs: FOLFOX vs. 5-FU Stage III

Years
∆=4.2%
p=0.023
FOLFOX4
LV5FU2
HR=0.80
1 2 3 4 5 6 7 80
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
ProportionAlive
Andre et al., J Clin Oncol 2009
OS@6yrs: FOLFOX vs. 5-FU (MOSAIC)

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Oxaliplatino + FU  OS 4.2% MOSAIC
La combinación Oxaliplatino + FU incrementa la spervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global en pacientes con estadío
III
Conclusiones


8

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OX = oxaliplatin
XELOX: 21-day cycle
d1 d2 d15 d21
Rest
Capecitabina (Oral) 1000mg/m2 2 veces/día
OX 130mg/m2
iv 2 h
XELOX

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Haller D, Tabernero J, Maroun J, et al. First efficacy findings from a randomized phase III trial of capecitabine + oxaliplatin vs.
bolus 5-FU/LV for stage III colon cancer (NO16968/XELOXA study). Program and abstracts of the joint 15th Congress of the
European CanCer Organisation (ECCO) and 34th Congress of the European Society for Medical Oncology (ESMO); September
20-24, 2009; Berlin, Germany. Abstract LBA 5.
XELOXA
A. Bolus FULV (Mayo)
B. XELOX
Stage III / PS 0-1
Resected CRC
R
n=926
n=938
N= 1886
-22

Superior DFS with XELOX
1.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
0 1 2 3 4 5 6
XELOX (n=944) 70.9% 68.4%
3-year
DFS
5-FU/LV (n=942) 66.5% 62.3%
4-year
DFS
Absolute difference
at 4 years: 6.1%
Estimated probability
5-year
DFS
59.8%
66.1%
Absolute difference
at 5 years: 6.3%
Haller et al. ECCO/ESMO 2009ITT population
Years
Absolute difference
at 3 years: 4.4%
HR=0.80 (95% CI: 0.69–0.93)
p=0.0045

XELOX
n=944
5-FU/LV
n=942
Event (%) 31.3 37.5
Time to event
3-year rate
[95% CI]
0.71
[0.68–0.74]
0.66
[0.634–0.70]
HR [95% CI] 0.80 [0.69–0.93]
p=0.0045
Superior DFS with XELOX
Haller et al. ECCO/ESMO 2009ITT population

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III
Oxaliplatino + Capecitabina No inferior XELOXA
La Capecitabina puede remplazar al fluoruracilo en esquemas basados en oxaliplatino
Conclusiones




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III
Oxaliplatino + Capecitabina No inferior XELOXA
La Capecitabina puede remplazar al fluoruracilo en esquemas basados en oxaliplatino
Biológicos adyuvantes No beneficio NSABP C08
El Bevacizumab y el Cetuximab NO están indicados en enfermedad no metastásica
Conclusiones





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FU/Lev superior a
la cirugía
FU/LV superior a
cirugía
Fluoropirimidinas & Oxaliplatino
1990 1994 1998 2006
FU/LV > FU/Lev
6 m = 12 m
Levamizol futil
HD LV = LD LV
C/mes = C/semana
De Gramont menos
tóxico que Mayo
Capecitabina menos
tóxico que FU/LV
FOLFOX mejor que
FUFA (MOSAIC)
XELOX mejor que
FUFA
Bev – FOx no
superior Fox
Cet – FOx no
superior que FOx

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Temario
10

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Tasa de recurrencia por tiempo – Estadíos 2 y 3
Estadío 2: 67% de recidivas al año 3.
Estadío 3: 75% de recidivas al año 3.
Estadío 2 Estadío 3
%derecurrencia
Años

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Quimioterapia con FU Estadío II ACCENT
El beneficio de quimioterapia adyuvante con FU en estadío II es menor que en estadío III
Conclusiones

12

YOUR LOGO
MOSAIC – DFS – Estadíos 2 y 3

YOUR LOGO
MOSAIC – DFS en estadíos 2 de alto riesgo

YOUR LOGO
MOSAIC – Supervivencia global por estadío 2 y 3 (a 6 años)

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Oxaliplatino + FU - II alto riesgo  PFS 4.4% MOSAIC
La combinación Oxaliplatino + FU incrementa la spervivencia libre de enfermedad en pacientes con estadío II de alto riesgo
Conclusiones



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Coloprint: Rosenberg R. et al. ASCO GI 201

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Supervivencia libre de metástasia a distancia
Variable HR 95% CI p
ColoPrint 4.278 1.355 13.501 0.013
ASCO
Risk
2.265 0.681 7.535 0.183
ColoPrint LR ColoPrint HR
ASCO LR 50 (74%) 18 (26%)
ASCO HR 49 (73%) 18 (27%)
LR: Bajo riesgo / HR: Alto riesgo
ASCO HR (Estadío II)
Menor de 12 ganglios evaluados
Perforación
T4
Pobremente diferenciado

YOUR LOGO
 Quimioterapia
adyuvante?
Page  80
ColoPrint in Practice
 Establecer pronóstico
 Guiar tratamiento
FP en estadío II para...
Implicaciones...
ASCO HR / ColoPrint HR
ColoPrint LR ColoPrint HR
ASCO LR 50 (74%) – No QT 18 (26%) - QT
ASCO HR 49 (73%) - QT 18 (27%) - QT
ColoPrint HR: 36/135 (26%) – 7 recaidas
ColoPrint LR: 99/135 (74%) – 5 recaídas

Treatment of Colorectal Cancer in
Elderly Patients
• Adjuvant setting
– Sargent NEJM 2001 – N=3351 (15%  70 yrs)
• 7 trials of 5-FU + levamisole/leucovorin v surgery
• No significant interaction observed between age and efficacy of
treatment

YOUR LOGO
Quimioterapia con FU – E II  OS 4-5% ACCENT
QT co FU en ancianos Estadío III ACCENT
Los pacientes mayores de 70 años derivan el mismo beneficio con quimioterapia adyuvante con FU (estadío III) que los más jóvenes
Conclusiones



14

0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2
Hazard Ratio
Age < 70
Age >= 70
Oxaliplatin
Oral
Irinotecan
Overall
0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2
Hazard Ratio
Age < 70
Age >= 70
Oxaliplatin
Oral
Irinotecan
Overall
Disease free survival Overall survival
McCleary et al., abst. 4010, ASCO 2009
Results from ACCENT database

0,5 0,75 1 1,25 1,5 1,75
≥ 65 yr
Overall
< 65 yr
Stage II
Stage III
S Hazard Ratio
FLOX Better FULV Better
Wolmark et al., ASCO 2008
DFS Subgroup analysis NSABP C-07

Tournigand et al., ASCO 2010
MOSAIC: FOLFOX vs. 5-FU
DFS: stage II/III
HR 0.91

NO16968 (XELOXA): DFS by age
Age group
3-year DFS Hazard ratio
(95% CI)XELOX 5-FU/LV
<65 vs. ≥65 years
<65 years (n=1142) 72% 69% 0.80 (0.65–0.98)
≥65 years (n=744) 68% 62% 0.81 (0.64–1.03)
<70 vs. ≥70 years
<70 years (n=1477) 72% 69% 0.79 (0.66–0.94)
≥70 years (n=409) 66% 60% 0.87 (0.63–1.18)
No interaction of age
by treatment*
p=0.6222
ITT population
*Multiple Cox regression for
<70 vs. ≥70 years subgroup
This non-significant p-value indicates that
XELOX efficacy is positive, irrespective of age

Comparison with ACCENT analysis
*Values <1 favor oxaliplatin-based therapy vs. 5-FU/LV; †Data for oxaliplatin-based regimens
N
Hazard ratio (95% CIs)*
DFS OS
ACCENT analysis†
<70 years, n=3877 0.77 (0.68,0.86) 0.81 (0.71,0.93)
≥70 years, n=703 1.04 (0.80,1.35) 1.18 (0.90,1.57)
Interaction of age by treatment p=0.016 p=0.037
NO16968
<70 years, n=1477 0.79 (0.66,0.94) 0.86 (0.69,1.08)
≥70 years, n=409 0.87 (0.63,1.18) 0.94 (0.66,1.34)
No Interaction of age by
treatment
p=0.6222 p=0.7065
McCleary et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):Abst 4010

X-ACT: subgroup analysis by age
Predefined analysis
Age group
5-year (%) Hazard ratio
(95% CI)Capecitabine 5-FU/LV
Disease-free survival
<70 years (n=1,589) 59.0 54.0 0.87 (0.75–1.00)
≥70 years (n=396) 58.8 55.8 0.97 (0.72–1.31)
Interaction of age by treatment p=0.50
5-year (%) Hazard ratio
(95% CI)Capecitabine 5-FU/LV
Disease-free survival
<70 years (n=1,589) 59.0 54.0 0.87 (0.75–1.00)
≥70 years (n=396) 58.8 55.8 0.97 (0.72–1.31)
Overall survival
<70 years (n=1,589) 71.0 68.0 0.86 (0.72–1.02)
≥70 years (n=396) 68.8 65.0 0.91 (0.65–1.26)

YOUR LOGO
Quimioterapia con FU – E II  OS 4-5% ACCENT
Oxaliplatino en ancianos Cautela Varios
El incremento en la toxicidad con la adición de oxaliplatino puede oblitarar sus beneficios antitumorales en pacientes ancianos.
Seleccionar cuidadosamente los candidatos
Conclusiones




16

YOUR LOGO
Page  90
Time to Adjuvant Chemotherapy in CRC
1
 Beneficio de quimioterapia adyuvante disminuye con inicio tardío de
quimioterapia
2
 Meta-Análisis de estudios con fluoropirimidinas (sin Oxaliplatino) en los
que se especifica el TTAC y los desenlaces
3  Incluye estudiios publicados / abstract
4  ...
Systematic Review & Meta-Analysis
TTAC: Biagi JJ et al. ASCO GI 2011

YOUR LOGO

YOUR LOGO
Page  94
 4 semanas PO ≈ óptimo
 8 semanas ↓ 12%
 12 semanas ↓ 25%
TTAC
Implicaciones...
T2 N3 M0

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Page  95
 4 semanas PO ≈ óptimo
 8 semanas ↓ 12%
 12 semanas ↓ 25%
TTAC
 4 semanas: 60%
 8 Semanas: 55%
 12 semaas: 50%
 No QT: 45%
T2 N3 M0
 Importante reportar el
TTAC en estudios clínicos
 Importante tratar los
pacientes lo más pronto
posible
 Beneficio de QT
adyuvante se extiende
más allá de 12 semanas
Implicaciones...
18

YOUR LOGO
Riesgo de recurrencia Estadío III Aprox 40-50%
recaen.
Intervalo entre cirugía y QT Ideal: 4 semanas Biagi et al.
Por cada 4 semanas por encima de 4 semanas se disminuye el beneficio en aprox. 12.5%
Adyuvancia con FU – Estadío
III
Sin QT: 43% Con QT: 53%
La quimioterapia adyuvante con fluoropirimidinas incrementa la supervivencia global en pacientes con cáncer de colon,
particularmente estadío III
Adyuvancia con FU – Estadío II Sin QT: 67% Con QT: 72%
El beneficio absoluto en pacientes con estadío II es menor
Conclusiones





YOUR LOGO
Oxaliplatino en ancianos Cautela Varios
El incremento en la toxicidad con la adición de oxaliplatino puede oblitarar sus beneficios antitumorales en pacientes ancianos.
Seleccionar cuidadosamente los candidatos
Conclusiones




20

Terapia inicial de cáncer de colon metastásico

Page  100
Consideraciones sobre terapia de primera
línea en cáncer de colon y recto metastásico
Ambientación
Cáncer de colon no curable – Anti-VEGF
Cáncer de colon no curable – Anti-EFGR
Mutación del KRAS y su valor pronóstico & predictivo
Cáncer de colon curable & potencialmente curable
1
2
3
4
5
Temario

Al diagnóstico.
25-30% Metástasis metacrónicas
25% Metástasis sincrónicas
Cáncer de Colon Metastásico

Al diagnóstico.
25% Sólo hígado
25% Sólo hígado
Distribución

Al diagnóstico.
25% Sólo hígado
25% Sólo hígado
Potencialmente resecable
20% Resecable
20% Resecable

Cáncer de colon metastásico no
curable
M1b – Estadío IV B

Al diagnóstico.
Cáncer de Colon Metastásico No
Potencialmente curable
25% Sólo hígado
25% Sólo hígado

IFL
(n=264)
R
FOLFOX
(n=267)
diseño
n=795
Desenlace principal: PFS
IFL vs FOLFOX vs IROX (N9741)
Bolo (IFL) vs infusión
(FOLFOX)
Goldberg et al, JCO 2004
IFL FOLFOX IROX
n 264 267 264
RR (%) 31 45 35
PFS (m) 6.9 8.7 6.5
OS (m) 15 19.5 17.4
p 0.0001
IROX
(n=264)

Access to Chemotherapy Improves Survival
Grothey A, et al. J Clin Oncol. 2005;23:9441-9442.
22
20
18
16
14
12
MedianOS(Mos)
0 20 40 60 80
Patients With 3 Drugs (%)
LV5FU2
Bolus 5-FU/LV
Infusional 5-FU/LV
+ irinotecan
Infusional 5-FU/LV
+ oxaliplatin
Bolus 5-FU/LV
+ irinotecan
Irinotecan
+ oxaliplatin
First-line therapy

FOLFIRI
(n=144)
R
mIFL
(n=141)
XELIRI
(n=145)
Feb 2003 – April 2004
Initial design
n=430
Primary endpoint: PFS
Trial of Bevacizumab plus
FOLFIRI/mIFL (BICC-C): design
* Celecoxib data not shown
Fuchs et al, JCO 2008
Courtesy of: Paulo Hoff

BICC-C Study: FOLFIRI vs mIFL vs CapeIRI
Fuchs CS, et al. J Clin Oncol. 2007;25:4779-4786.
0 10 20 30
25
50
75
100
0
40
Months
ProgressionFree(%)
FOLFIRI vs mIFL: P = .004
FOLFIRI vs Capelri: P = .015
mIFL vs Capelri: P = .46
FOLFIRI
mIFL
Capelri
FOLFIRI vs mIFL: P = .09
FOLFIRI vs Capelri: P = .27
mIFL vs Capelri: P = .93
0 10 20 30
25
50
75
100
0
40
Months
Alive(%)
FOLFIRI
mIFL
Capelri
50
Progression-Free Survival Overall Survival

Efficacy: Sequence FOLFIRI/FOLFOX
No statistically significant differences in first- or
second-line therapy RR or TTP and OS
Tournigand C, et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237.
Results
Arm A Arm B
FOLFIRI  FOLFOX FOLFOX  FOLFIRI
Patients, n 109 81 111 69
Confirmed RR, % 56 15 54 4
TTP, mos 8.5 4.2 8.0 2.5
Survival, mos 21.5 20.6

Adapted from Folkman. Cancer.
Principles and practice of oncology 2005
VEGF es expresado durante toda la historia natural
bFGF = basic fibroblast growth factor
TGFb-1 = transforming growth factor b-1
PIGF = placenta growth factor
PD-ECGF = platelet-derived endothelial cell growth factor
PIGF
PD-ECGF
Pleiotrophin
bFGF
TGFb-1
bFGF
TGFb-1bFGF
Evolución tumoral
TGFb-1 PIGF PIGF
PD-ECGF
bFGF
TGFb-1
VEGF VEGF VEGF VEGF VEGF
www.clinicaloptions.com

Phase III Trial With Bevacizumab
Therapy in First-Line MCRC
Bolus IFL + BV
(n = 403)
5-FU/LV + BV
(n = 110):
Closed due to lack of
efficacy
Bolus IFL + placebo
(n = 412)
Hurwitz. NEJM, 2004
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Untreated
MCRC

Median PFS (months)
IFL + placebo: 6.2 (95% CI: 5.6–7.7)
IFL + bevacizumab: 10.6 (95% CI: 9.0–1.0)
HR=0.54 (95% CI: 0.45–0.66) p<0.001
Probabilityofbeingprogression-free
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 10 20 30
PFS (months)
6.2 10.6
IFL + bevacizumab
IFL + placebo
Phase III Trial : PFS
Hurwitz H et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

Median survival (months)
IFL + placebo: 15.6 (95% CI: 14.3–17.0) vs
IFL + bevacizumab: 20.3 (95% CI: 18.5–24.2)
HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81) p<0.001
Probabilityofsurvival
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 10 20 30 40
Survival (months)
IFL + bevacizumab
IFL + placebo
15.6 20.3
Hurwitz H et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Phase III Trial: Survival

PFS Superiority of BEV + Chemotherapy
HR: 0.83 (97.5% CI: 0.72-0.95, ITT;
P = .0023)
FOLFOX-4 + placebo/CAPOX + placebo
N = 701; 547 events
FOLFOX-4 + BEV/CAPOX + BEV
N = 699; 513 events
Primary Objective Achieved CAPOX Subgroup
HR: 0.77 (97.5% CI: 0.63-0.94, ITT;
P = .0026)
CAPOX + placebo
N = 350; 270 events
CAPOX + BEV
N = 350; 258 events
HR: 0.89 (97.5% CI: 0.73-1.08, ITT;
P = .1871)
FOLFOX-4 + placebo
N = 351; 277 events
FOLFOX-4 + BEV
N = 349; 255 events
Cassidy J, et al. ESMO 2006. Abstract LBA3.
Phase III Trial of CAPOX vs FOLFOX-4 + BEV or
Placebo in First-line mCRC: PFS
FOLFOX-4 Subgroup
PFSEstimate
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 5 15 20 2510
Mos
8.0 9.4
PFSEstimate
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 5 15 20 2510
Mos
7.4 9.3
PFSEstimate
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 5 15 20 2510
Mos
8.6 9.4
1.0

CAPOX/FOLFOX-4 Trial: “General” and
“On-Treatment” PFS
Saltz L, et al. ASCO 2007. Abstract 4028.
Mos
PFSEstimate
FOLFOX-4/CAPOX + bevacizumab
FOLFOX-4/CAPOX + placebo
General HR: 0.83
(PFS: 9.4 vs 8.0 mos; P = .0023)
On-treatment HR: 0.63
(PFS: 10.4 vs 7.9 mos; P < .0001)
6 mos
200 5 0 0
1.0
0
0.8
0.6
0.4
0.2

FOLFIRI
(n=144)
R
mIFL
(n=141)
XELIRI
(n=145)
Feb 2003 – April 2004
Initial design
n=430
FOLFIRI+Bev.
mIFL+Bev.
(n=60)
(n=57)
May 2004 – Dec 2004
n=117
Primary endpoint: PFS
Trial of Bevacizumab plus
FOLFIRI/mIFL (BICC-C): design
Protocol amended due
to approval of
bevacizumab
Amended design
R
* Celecoxib data not shown
Fuchs et al, JCO 2008

Overall Survival
Survival Time (months)
Regimen
Median OS
(months) 1 Year P Value
FOLFIRI+ BEV 28 87% --
mIFL + BEV 19.2 61% 0.01
ProportionofSubjects
WhoSurvived
FOLFIRI + Bevacizumab
mIFL + Bevacizumab
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
0 10 20 4030
Fuchs et al. JCO 2008

10.9(n=280)
(n=503) 11.6
PFS benefits of bevacizumab with irinotecan-
based therapy confirmed in daily practice
8.5
11.2
11.7
FOLFIRI alone1
Bevacizumab + FOLFIRI (BICC-C)2
Bevacizumab + FOLFIRI (PACCE)3
1. Tournigand, et al. JCO 2004; 2. Fuchs, et al. JCO 2007; 3. Hecht, et al. JCO 2009
4. Ackland, et al. ASCO GI 2008; 5. Kopetz, et al. ASCO 2007; 6. Reinacher-Schick, et al.
ASCO 2008; 7. Grothey, et al. JCO 2008; 8. Van Cutsem, et al. ESMO 2008
PhaseII–IV
clinicaltrials
(n=109)
(n=209)
(n=115)
*Large prospective,
observational trials
11.1
12.5
Bevacizumab + FOLFIRI (AVIRI)4
Bevacizumab + FOLFIRI (MD Anderson)5
(n=209)
(n=43)
Bevacizumab + XELIRI (AIO 0604)6
(n=120) 12.1
0 2 4 6 8 10 12 14
10 months
Median PFS (months)

10.0
11.3
11.2
10.8
(n=1,092)
(n=346)
(n=552)
(n=94)
PFS benefits of bevacizumab with oxaliplatin-
based therapy confirmed in daily practice
1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Hecht, et al. JCO 2009
3. Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008 (poster); 4. Grothey, et al. JCO 2008
5. Van Cutsem, et al. ESMO 2008 (poster)
*Secondary endpoint
‡Large prospective,
observational trials
XELOX/FOLFOX4 alone (NO16966)1
Bevacizumab + XELOX/FOLFOX4
(NO16966)1
Bevacizumab + XELOX/FOLFOX4
‘on treatment’* (NO16966)1
Bevacizumab + oxaliplatin (PACCE)2
PhaseII/III
clinicaltrials
Bevacizumab + FOLFOX (BRiTE)4
Bevacizumab + FOLFOX (BEAT)5
Bevacizumab + XELOX (BEAT)5
Bevacizumab + XELOX (BRiTE)4
Dailypractice‡
9.4
11.1
8.0
10.4
(n=699)
(n=699)
(n=699)
(n=410)
Median PFS (months)
10.4Bevacizumab + XELOX (AIO 0604)3 (n=127)
0 2 4 6 8 10 12
10 months

First-line Bevacizumab in
Metastatic Colorectal Cancer: OS
OS(Mos)
NO16966[2]AVF2107g[1]
†
*
TREE-2[4]BICC-C[3]
*P < .001; †P = .0769
1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350:2335. 2. Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2013-2019.
3. Fuchs C, et al. ASCO 2007. Abstract 4027. 4. Hochster, et al. ASCO 2006. Abstract 3510.
15.6
20.3 19.9
21.3
23.1
28.0
17.6
19.2
20.7
26.0 27.0
0
5
10
15
20
25
30

Impact of bevacizumab on OS in mCRC:
a population-based study
Renouf, et al. ASCO GI 2009
Patients with mCRC (n=1,417): 2003–2004 (pre-bevacizumab)
versus 2006 (post-bevacizumab)
Proportion of patients receiving
Addition of bevacizumab to systemic chemotherapy
significantly improved OS:
23.6 vs 18.6 months (p<0.001)
Irinotecan or
oxaliplatin
and 5-FU:
no change (p=0.68)
Anti-EGFR
therapy:
no change
(p=0.63)
Bevacizumab
therapy:
increased
5.9% vs 30.6%
(p<0.001)

Estimatedprobability
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 6 12 18 24
Bevacizumab era (2006)
30.6% received bevacizumab
Pre-bevacizumab (2003–2004)
5.9% received bevacizumab p<0.001
OS (months)
Renouf, et al. ASCO GI 2009
30
Bevacizumab era (2006), n=448
Pre-bevacizumab (2003–2004), n=969
Bevacizumab + standard chemotherapy
significantly improved OS:
23.6 vs 18.6 months (p<0.001)
Impact of bevacizumab in mCRC: significantly
improved OS

CRYSTAL Trial: Study Design and Treatment Arms
 Stratification factors
– Regions
– ECOG PS
 Populations
– Randomized patients: n = 1217
– Safety population: n = 1202
– ITT population: n = 1198
Cetuximab IV 400 mg/m2 on Day 1,
then 250 mg/m2 wkly +
irinotecan 180 mg/m2 +
5-FU 400 mg/m2 bolus+
2400 mg/m2 as 46-hr CI +
FA q2w
Cetuximab + FOLFIRI
Irinotecan 180 mg/m2 +
5-FU 400 mg/m2 bolus +
2400 mg/m2 as 46-hr CI +
FA q2w
FOLFIRI
R
EGFR-expressing
mCRC
Van Cutsem E, et al. N Engl J Med. 2009;360:1408-1417.

CRYSTAL Trial: Progression-Free Survival (ITT
Population)
ITT Population Independent Review
1-yr PFS rate:
23% vs 34%
Cetuximab + FOLFIRI (n = 599)
FOLFIRI (n = 599)
HR: 0.851 (95% CI: 0.726-0.998;
stratified log-rank P = .0479)
8.9 mos
8.0 mos
PFSEstimate
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0 42 6 8 10 12 14 16 18 20
PFS (Mos)
Patients at Risk, n
FOLFIRI alone
Cetuximab + FOLFIRI
599
599
492
499
402
392
293
298
178
196
83
103
35
58
16
29
7
12
4
5
1
1

KRAS en cáncer de colon y recto
metastásico

CRYSTAL: PFS in Patients With
Wild-Type KRAS
Cetuximab + FOLFIRI
FOLFIRI alone
KRAS wild-type (n = 348) HR: 0.68 (P = .02)
Cetuximab + FOLIFIRI median PFS: 9.9 mos
FOLIFIRI median PFS: 8.7 mos
1-yr PFS rate:
43% vs 25%
ProbabilityofPFS
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
PFS (Mos)
Patients at Risk, n
Cetuximab +
FOLFIRI
FOLFIRI alone
172
176
151
146
126
121
101
97
71
65
42
29
26
10
16
4
6
3

CRC: Biologic Subsets That Respond Differently to
EGFR-Targeted Agents
BRAF
KRAS
EREG or AREG
PI3K PTEN
EGFR
PIP1
PIP3
Signaling to the nucleus
Low expression of EGFR
ligands → decreased response
to EGFR-targeted agents
Mutant BRAF → decreased
response to EGFR-targeted
agents
PTEN loss of
expression →
decreased response to
EGFR-targeted agents
Mutant KRAS →
decreased response to
EGFR-targeted agents
Siena S, et al. J Natl Cancer Inst. 2009;101:1308-1324. Rizzo S, et al. Cancer Treat Rev. 2010;36 Suppl 3:S56-61.

KRAS as a Biomarker for Pmab Response in mCRC
 Patients with mutant KRAS receiving panitumumab had 0% RR and SD similar to BSC
alone (12% vs 8%)
 PFS log HR significantly different depending on KRAS status (P < .0001)
 Percentage decrease in target lesion greater in patients with wild-type KRAS receiving
Pmab
Amado RG, et al. J Clin Oncol. 2008;26:1626-1634.
Patients With Mutant KRASPatients With Wild-Type KRAS
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ProportionEventFree(%)
520 2 4 6 8 10 14 18 22 26 3012 16 20 24 28 32343638404244464850
Wks
HR: 0.045 (95% CI: 0.34- 0.59;
stratified log-rank P < .0001)
Events
115
114
N
124
119
%
93
96
Median (Wks)
12.3
7.3
Treatment Group
Pmab + BSC
BSC alone
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ProportionEventFree(%)
520 2 4 6 8 10 14 18 22 26 3012 16 20 24 28 32343638404244464850
Wks
HR: 0.99 (95% CI: 0.73-1.36)
Events
76
95
N
84
100
%
90
95
Median (Wks)
7.4
7.3
Treatment Group
Pmab + BSC
BSC alone

Validación prospectiva de Cetuximab en KRAS nativo
Es hipótesis hasta que haya validación prospectiva

Phase III MRC COIN
XELOX/OxMdG +
Cetuximab
(n = 815)
XELOX/OxMdG +
Cetuximab
(n = 815)
Intermitent
XELOX/OxMdG
(n = 815)
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Untreated
MCRC
Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA)

COIN : Mutations in Kras, Nras, Braf:
distribution and prognostic significance
BRAF mutation All patients
Any mutation
KRAS mutation
KRAS wild-type
All wild-type
Mutation status:
0612
MedianPFS(months)
Arm A Arm B
061218
MedianOS(months)
57
340
268
815
367
289
45
366
297
815
362
292
010203040
2-yearOS(%)
N:
Prognostic effect of mutational status
“All-wt”
n=581 (44%)
KRAS-mut
n=565 (43%)
NRAS-mut
n=50 (4%)
BRAF-mut
n=102 (8%)
Total
n=1316
(81%)
554
11
39
102
Population N Arm A Arm B
ITT 1630 815 815
Assessed for mutations 1316 648 668
of which:
- KRAS mutation
- NRAS mutation
- BRAF mutation
565 (43%)
50 (4%)
102 (8%)
268
18
57
297
32
45
KRAS wt 729 (55%) 367 306
KRAS/NRAS/BRAF-wt
“All wild-type”
581 (44%) 289 292

COIN: K-ras WT OS
1.00
0.75
0.50
0.25
0
Survival probability
Time (months)
0 6 12 18 24 30 36 42
No. at risk
Arm A
Arm B
367
362
316
306
250
238
154
149
83
80
44
42
19
17
1
3
ITT analysis Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA)
Arm A (XELOX/FOLFOX)
Arm B (XELOX/FOLFOX + cetuximab)
Arm A Arm B Diff.
Median OS,
months
17.9 17.0 –0.92
2-year
survival, %
36.1 34.4 -1.66
HR point estimate = 1.038
95% CI 0.90–1.20
p=0.68

1.00
0.75
0.50
0.25
0
Survival probability
COIN: K-ras WT PFS
ITT analysis
No. at risk
Arm A
Arm B
0
367
361
245
249
92
103
41
42
18
22
11
9
6
6
1
0
Arm A (XELOX/FOLFOX)
Arm B (XELOX/FOLFOX + cetuximab)
Arm A Arm B Diff.
Median PFS,
months
8.6 8.6 +0.07
HR point estimate = 0.959
95% CI 0.84–1.09
p=0.60
6 12 18 24 30 36 42

COIN: No Significant Difference in OS, PFS
Between Treatment Arms, Pt Subsets
Survival Outcome,
Mos
Cetuximab +
Chemotherapy
Chemotherapy HR (95% CI) P Value
Wild-type KRAS
 Median OS 17.0 17.9 1.038 (0.90-1.20) .68
 Median PFS 8.6 8.6 0.959 (0.84-1.09) .60
All wild-type patients
 Median OS 19.9 20.1 1.019 (0.86-1.20) .86
 Median PFS 9.2 8.8 0.922 (0.80-1.07) .36
Patients with mutated
KRAS, NRAS, or BRAF
 Median OS 12.7 14.4 1.004 (0.87-1.15) .96
 Median PFS 6.3 6.6 1.079 (0.95-1.23) .33
Maughan TS, et al. ASCO 2010. Abstract 3502.

ITT Survival: WT K-Ras (n=729)
XELOX/OxMdG XELOX/OxMdG +
Cetuximab
HR
(p value)
OS
(months)
17,9 17,0 1,038
(0,68)
2y OS (%) 36,1 34,4
PFS
(months)
8,6 8,6 0,95
(0,60)
ESMO, 2009

COIN: K-RAS and Response
All patients K-ras WT K-ras MT
FOLFOX/
XELOX
(n=815)
Cetuximab
+ FOLFOX/
XELOX
(n=815)
FOLFOX/
XELOX
(n=367)
Cetuximab
+ FOLFOX/
XELOX
(n=362)
FOLFOX/
XELOX
(n=268)
Cetuximab
+ FOLFOX/
XELOX
(n=297)
Best overall
response
(%)
51 53 57 64 46 43
Odds ratio 1.08 (p=0.428) OR=1.35 (p=0.049) OR=0.88 (p=0.449)

NORDIC VII: Cetuximab in First Line mCRC
Nordic FLOX (FU 500 mg/m2 + LV
60 mg/m2, d1,2 Q2W)
Nordic FLOX + Cetuximab
mCRC
Endpoint:
• PFS
Randomized patients: 571
R
Tveit KM, ESMO 2010
Nordic FLOX stop & go + Cetuximab

NORDIC VII: Cetuximab in First Line mCRC
Nordic FLOX (FU 500 mg/m2 + LV
60 mg/m2, d1,2 Q2W)
Nordic FLOX + Cetuximab
mCRC
Endpoint:
• PFS
Randomized patients: 571
R
Tveit KM, ESMO 2010
Nordic FLOX stop & go + Cetuximab
Outcome FLOX F+Cet Stop&Go-Cet
PFS 7.9 8.3 7.3
RR 41% 49% 47%
OS 20.4 19.7 20.3

TRIALS IN mCRC 1st Line treatment
K-Ras status WT
TRIAL PH PFS OS
CRYSTAL 3
FOLFIRI
FOLFIRI+
CETUXIMAB
P FOLFIRI
FOLFIRI +
CETUXIMAB
P
8.4 9.9 0.0017 20 23.5 0.0094
OPUS 2
FOLFOX
FOLFOX +
CETUXIMAB
P FOLFOX
FOLFOX +
CETUXIMAB
P
7.2 8.3 0.006 18.5 22.8 0.3854
COIN 3
XELOX/
FOLFOX
XELOX/FOLFOX
+CETUXIMAB
P
XELOX/
FOLFOX
XELOX/FOLFOX
+ CETUXIMAB
P
8.6 8.6 0.6 17.9 17 0.68
NORDIC 3
FLOX
FLOX +
CETUXIMAB
P FLOX
FLOX +
CETUXIMAB
P
7.9 8.3 0.3 20.4 19.7 0.30

0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 5 10 15 20 25 30
Duration of Survival (months)
ProportionSurviving
AVF2107: OS by K-ras Status
Group: Mutant (N=78)
HR=0.69; P=0.26
Group: Wild-Type (N=152)
HR=0.58; P=0.04
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 5 10 15 20 25 30
ProportionSurviving
Median
OS (mo)
IFL + Placebo 13.6
IFL + Avastin 19.9
Median
OS (mo)
IFL + Placebo 17.6
IFL + Avastin 27.7
Ince et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:981.
Hurwitz et al. GI World Congress. Abstract O-035 and poster.

AVF2107: PFS by K-ras Status
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 5 10 15 20 25
Proportionprogression-free
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 5 10 15 20 25
Proportionprogression-free
Median
PFS (mo)
IFL + Placebo 5.5
IFL + Avastin 9.3
Median
PFS (mo)
IFL + Placebo 7.4
IFL + Avastin 13.5
Core Slide
Group: Mutant (N=78)
HR=0.41; P=0.0008
Group: Wild-Type (N=152)
HR=0.44; P<0.0001
Ince et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:981.
Hurwitz et al. GI World Congress. Abstract O-035 and poster.

K-Ras wild-type
p=0.006
K-Ras mutant
p=0.8
AVF2107g: Response according to
K-Ras status
60
37
43
41
Responserate(%)
70
60
50
40
30
20
10
0
IFL + Avastin
IFL + placebo
Hurwitz HI, et al. Oncologist 2009;14:22-8

Bevacizumab improves patient outcome independent
of KRAS or BRAF status
Survival benefit also independent of p53, VEGF (plasma and tissue) and TSP-2
(0.45–1.10)
(0.15–0.70)
0.70
0.32
26.35
25.07
99
47
17.45
16.26
92
28
191
75
p53 overexpression
Positive
Negative
(0.30–0.95)
(0.32–1.42)
0.54
0.67
27.70
NR
76
35
21.72
16.36
63
31
139
66
p53 mutation status
Mutant
Wild-type
(0.37–1.20)
(0.34–0.82)
0.67
0.57
19.91
27.70
51
68
13.60
21.72
37
57
88
125
KRAS and BRAF mutation
status
Mutant
Wild-type
(0.01–1.06)
(0.34–0.82)
0.11
0.53
15.93
26.35
7
120
7.95
17.45
3
97
10
217
BRAF mutation status
Mutant
Wild-type
(0.37–1.31)
(0.34–0.99)
0.69
0.58
19.91
27.70
44
85
13.60
17.64
34
67
78
152
KRAS mutation status
Mutant
Wild-type
(0.39–0.85)0.5726.3514717.45120267All subjects
(95% CI)HR
Median
(months)n
Median
(months)nNBiomarker
Placebo + IFL
0.2 0.5 1 2 5
HR
Bev + IFL
Jubb, et al. JCO 2006; Ince, et al. JNCI 2005
Holden, et al. ASCO 2005 (Abstract 3555); Hurwitz, et al. Oncologist 2009Bev = bevacizumab

Page  145
Biomarcadores en cáncer de colon
metastásico
Mutaciones de KRAS y BRAF tienen peor pronóstico
Anti-EGFR ineficaz en mutaciones KRAS (BRAF?)
Anti-EGFR con modesto beneficio en KRAS nativo
Anti-VEGF activo en todos los subgrupos
Anti-VEGF muy activo en KRAS nativo
1
2
3
4
5
Conclusiones provisionales

Cáncer de colon metastásico
resecable
M1a – Estadío IV A

Al diagnóstico.
25% Sólo hígado
25% Sólo hígado
Curable
20% Resecable
20% Resecable
100% x 50% x 25% x 20% = 2.5%

EORTC 40983: peri-operative chemotherapy
Randomise
(n=364)
SurgeryFOLFOX4 FOLFOX4
Surgery
6 cycles
(3 months)
6 cycles
(3 months)
With CR UK, ALM CAO, AGITG, FFCD
Nordlinger, et al. Lancet 2008

Progression-free survival in resected patients
Surgery only
Peri-operative
chemotherapy
33.2%
42.4%
HR=0.73; CI: 0.55–0.97, p=0.025
0 1 2 3 4 5 6
PFSestimate
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Time (years)
+9.2%
at 3 years
Nordlinger, et al. Lancet 2008

Daño hepático inducido por quimioterapia
 El tipo de daño hepático depende
de la quimioterapia
– Vascular : oxaliplatino1
– Esteatosis: 5-FU, irinotecan?2
– Esteatohepatitis: irinotecan3
1. Rubbia-Brandt, et al. Ann Oncol 2004; 2. Parikh, et al. J Gastrointest Surg 2003; 3. Vauthey, et al. JCO 2006

Cáncer de colon metastásico no
resecable
M1a – Estadío IV A

Al diagnóstico.
25% Sólo hígado
25% Sólo hígado
Curable
(100% x 50% x 25% x 20%) – 2.5% = 10%

Response to Neoadjuvant Therapy of Liver
Metastases Prior to Resection Is Important
 131 (of 441) patients with CRC and > 4 liver metastases
underwent (mostly) FOLFOX-based neoadjuvant therapy
 Survival outcome by response to chemotherapy
Response SD PD P Value
Patients, n (%) 58 (44) 39 (30) 34 (26)
Hepatic relapse, % 55 77 82
1-yr OS, % 95 92 63
5-yr OS, % 37 30 8 < .0001
Adam R, et al. Ann Surg. 2004;240:1052-1061.

OS Based on Initial Response to
Chemotherapy
0 41 2 3 5
Patients(%)
Yrs
Progression (n = 58)
Stabilization (n = 39)
PR (n = 34)95
55
37
30
8
44
92
63
12
0
20
40
60
80
100
Adam R, et al. Ann Surg. 2004;240:1052-1061.

Adam R. Ann Oncol. 2003;14(suppl 2):ii13-ii16.
Survival After Primary or Secondary
Resection of Liver Metastases
Initially nonresectable (n = 95)
Resectable (n = 425)
Survival Time (Yrs)
100
80
60
40
20
0
PatientsSurviving(%)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
54
34
27
19
29
34
50

Response Correlates With Resection
in Initially Unresectable mCRC
Studies including all
patients (solid line)
r = 0.74; P = .001
Studies including
selected patients
(liver metastases only,
no extrahepatic disease)
r = 0.96; P = .002
Phase III studies
(dashed line)
r = 0.67; P = .024
Folprecht G, et al. Ann Oncol. 2005;16:1311-1319.
Response Rate
ResectionRate
0.6
0.3
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9

CELIM
Folprecht G, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 38-47
Unresectable Liver-only mCRC
Cetuximab - FOLFOX Cetuximab - FOLFIRI
Until resectable
R
All
(n=106)
Cet-FOLFOX
(n=53)
Cet-FOLFIRI
(n=53)
P Value
CR/PR 62% 68% 57% NS
Wt KRAS response, % 70%
R0 resection, n (%) 36 (34%) 20 (38%) 16 (30%) NS

BOXER: Perioperative CAPOX-Bev in Poor-Risk CRC
liver-only metastases (Phase II)
Confirm Liver-
Only
P
E
T
mCRC
M1a
Unresectable
Wong R, Cunningham D, et al. Ann Oncol 2011
More then 4 metastases
Greater than 5 cm
Poor probability of R0
Poor hepatic reserve
Unable to maintain vascular supply
Synchronous primary
B-CAPOX x4
Resectable
Resection
B-CAPOX x4
Unresectable:Loop

Wong, et al. Ann Oncol 2011
BOXER phase II: bevacizumab + CAPOX in patients with
non-resectable liver-only metasasis (n=30) / synchronous
primary (n=15)
Response rate*
Patients(%)
Conversion rate Complete response*
9
78
80
70
60
50
40
30
20
10
0
40
80
70
60
50
40
30
20
10
0
80
70
60
50
40
30
20
10
0
*No surgery was performed in CR patientss
KRAS status did not influence treatment decisions
n=45

Phase II trials of bevacizumab plus chemotherapy:
ORR in patients with liver-only metastases
1. Masi, et al. Lancet Oncol 2010
2. Gruenberger, et al. JCO 2008; 3. Wong, et al. Ann Oncol 2011
80%
73%
78%
ORR(%)
100
80
60
40
20
0
Bevacizumab
+ FOLFOXIRI
(GONO)1
Bevacizumab
+ XELOX
(Gruenberger)2
Bevacizumab
+ XELOX
(BOXER)3
(n=30) (n=56) (n=45)

Al diagnóstico.
25% Sólo hígado
25% Sólo hígado
Curable
(100% x 50% x 25% x 20%) – 2.5% = 10%
Convertibles con quimioterapia: 34%
Curables : 10% x 34% = 3.4% + 2.5% = 6%

CRYSTAL Trial: Liver Resection
Increased With Addition of Cetuximab
Van Cutsem E, et al. ASCO 2007. Abstract 4000
No Residual Tumor in Patients
With Liver Metastases
ITT Population Liver Metastases Only Population
FOLFIRI alone Cetuximab + FOLFIRI
OR: 3.0
(95% CI: 1.4-6.5;
P = .0034)
Patients(%)
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Patients(%)
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
2.5
6.0
1.5
4.3
Surgery With
Curative Intent
No Residual
Tumor After
Resection
n = 599 / Group n = 599 / Group
122134n =
4.5
9.8

Bev o Cet en 1ª Línea- mCRC
Abreviaturas: RR: Tasa de respuestas (PR + CR); PFS: Supervivencia libre de progresión; OS: Supervivencia global; m: meses; F: Fase; RF: Fase
aleatorizado; D: Descriptivo; OCS: Estudio de observación de cohorte, prospectivo; Fox: Fluoropirimidina + Oxaliplatino; Bev: Bevacizumab; PBev:
Panitumumab – Bevacizumab; FIr: Folfiri; Cet: Cetuximab; QT: Quimioterapia; US: Estados Unidos; BBP: Bevacizumab luego de progresión –
Bevacizumab beyond progression; HR: Hazard ratio; MA: Meta-análisis; AS: Análisis de subgrupo retrospectivo.
Estudio (año pub) Tipo Línea Brazo (n) RR (%) PFS (m) OS (m) Comentarios
N9741 (2008) F3 1ª FOLFOX / IFL 45 / 31 8.7 / 6.9 19.5 / 14.5 FOLFOX mejor que IFL
Bevacizumab
Hurwitz (2004) F3 1ª Bev IFL / IFL 45 /35 10/6 20 / 16 Registro Bev en 1ª línea
Hurwitz (2004) AS 1ª Bev IFL / IFL 60/37 13.5/7.4 27.7/17.6 KRAS nativo - Retrospectivo
Kabbinavar (2005) RF2 1ª Bev FULV / FULV 21/18 17 / 13 Pacientes no candidatos a I u O
Ackland (2008) D 1ª FOLFIRI + Bev 50 22
Giantonio (2005) RF2 2ª Fox / Bev + Fox 7.2 / 12.9 Registro Bev en 2ª línea
NO16966 (2007) F3 1ª Fox / Bev + Fox 47 / 49 8 / 9.4 19.9 / 21.3 Bev sólo durante Negativo.
PACCE (2009) F3 1ª Bev+Fox/PBev+Fox 48 / 46 11.4 / 10 24.5 / 19.4 RR KRAS nativo Bev+Fox: 56%
PACCE (2009) F3 1ª Bev+Fir/PBev+FIr 40 / 43 11.7/10.1 20.5/20.7
BICC-C (2007) F3 1ª Bev+Fir/Bev+mIFL 58 / 56 11.2/8.3 28/19.2
First BEAT OCS 1ª Bev + QT 10.2 22.7 – No US
BRiTE OCS 1ª Bev + QT (>Fox) 10 25 1953 pts – US
BRiTE OCS 1ª BBP / No-BBP 31.8/ 19.9
Cochrane MA 1ª Bev + QT / QT 9.7/7.1 20.5/17.7 HR 0.61 para PFS, 0.81 para OS
Cetuximab
CRYSTAL (2009) F3 1ª Cet + FIr / FIr 47 / 39 8.9/8 19.9/18.6 No discriminados por KRAS
CRYSTAL (2009) AS 1ª Cet + FIr / FIr 59 / 43 9.9/8.7 24.9/21 KRAS nativo - Retrospectivo
OPUS (2009) F2AS 1ª Cet + FOx / FOx 8.3/7.2 22.8/18.5 KRAS nativo - Retrospectivo
NORDIC VII (2012) F3 1ª Cet + FOx / FOx 49 / 41 8.3 / 7.9 19.7 / 20.4 KRAS nativo
COIN (2010) F3 1ª Cet + FOx / FOx 64 / 57 8.6/8.6 17/17.9 KRAS nativo

Bevacizumab
PACCE (2009) F3 1ª Bev+Fir/PBev+FIr 40 / 43 11.7/10.
1
20.5/20.7
Cetuximab

Bevacizumab
PACCE (2009) F3 1ª Bev+Fir/PBev+FIr 40 / 43 11.7/10.1 20.5/20.7
Cetuximab

Bevacizumab
PACCE (2009) F3 1ª Bev+Fir/PBev+FIr 40 / 43 11.7/10.
1
20.5/20.7
BICC-C (2007) F3 1ª Bev+Fir/Bev+mIFL 58 / 56 11.2/8.3 >23/19.2
Cetuximab

Page  169
FOLFIRI +
Bevacizumab
6 meses
“Continuum of care”
QT + Bevacizumab
Hasta progresión
1o línea
FOLFOX +
Bevacizumab
Oxaliplatino hasta neuropatía
QT + Bevacizumab
Hasta progresión
2o línea
Cetuximab +/-
Irinotecán
Regorafenib
Hasta progresión
≥3o línea (KRAS nativo)
Hasta progresión
BICC-C
TML
Cunningham D, et al. N Engl J Med 2004;351:337-45. CORRECT Trial (Van Cutsem 2012)

Cetuximab versus BSC
BSC
(285)
Cetuximab
+ BSC
(287)
Jonker et al. NEJM 2007; 357: 2040
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Metastatic colorectal
cancer with prior 5-
FU, irinotecan and
oxaliplatin
(572 pts)

NCIC CTG C0.17: Overall Survival in
K-ras Wild-Type Patients
HR 0.55 95% CI (0.41,0.74)
Log rank p-value: <0.0001
Study arm MS (months) 95% CI
Cetuximab + BSC 9.5 7.7 – 10.3
BSC alone 4.8 4.2 – 5.5
Karapetis C et al, New Engl J Med 2008
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Time from Randomization (Months)
ProportionAlive
Cetuximab
BSC
Cetuximab
BSC
117 108 95 81 52 34 20 9 6 2
113 92 69 36 24 17 12 5 3 3

ASCO 2012 Highlights
Cáncer de Colon y Recto

GERCOR/DREAM
Bev + Erlotinib de
mantenimiento
Bev de
mantenimiento
Tournigand C, et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA3500)
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
mCRC que no
progresan después
de 6 meses de Bev +
QT
(700 pts)
LemaTeachFiles 2012
90% FOLFOX/XELOX
Desenlace Bev Bev+Erlotinib
PFS 4.5 meses 5.75 meses

TML: Bev más allá de la progresión
Quimioterapia de
segunda línea + Bev
Quimioterapia de
segunda línea
Arnold D, et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr CRA3503)
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
mCRC que progresan
después de QT+Bev
(820 pts)
LemaTeachFiles 2012
Desenlace QT 2da línea QT 2da línea + Bev HR, p
OS 9.8 11.2 0.82, 0.006
PFS 4.1 5.7 0.68, 0.0001

CORRECT: Regorafenib en última línea
BSC
Regorafenib 160 mg
VO qd x21, ciclo cada
28 días + BSC
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3502)
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
mCRC que agotaron
toda la terapia
estándar
(760 pts)
Desenlace Regorafenib+BSC BSC HR, p
OS 6.4 meses 5 meses 0.77, 0.0056
PFS 0.49
DCR 41% 15%
2 : 1
mCRC: Cáncer colo-rectal metastásico
BSC: Mejor terapia de apoyo
OS: Supervivencia global
PFS: Supervivencia libre de progresión
DCR: Tasa de control de la enfermedad

Experiencia personal
Bevacizumab en mCRC primera línea
Mauricio Lema Medina

Pacientes
PS 0/1
PS 2/3
Edad mediana
Bev mCRC
14
5
59
(Rango: 46 a 82)
19
Mauricio Lema Medina
FOLFIRI-Bev: 10
FOLFOX-Bev: 5
FULV-Bev: 4
Muertos: 11

Vía Clínica
Cáncer de Colon y recto
- Algunos elementos -
Santa Marta, 29/10/2010

www.NCCN.org www.NICE.org.uk
www.ASCO.org
Propuesta - Vía Clínica
Evidencia
Consenso / adopción
Modelo económico - Salutia

Page  183
YOUR LOGO
Estratificación de riesgo para cáncer de colon
Riesgo promedio (5.5%) Riesgo aumentado Alto riesgo (40-80%)
 >50 años
 Sin historia de adenoma
colónico
 Sin historia de cáncer de
colon
 No historia de enfermedad
inflamatoria intestinal
 No historia familiar
 Historia de adenoma o
SSP
 Historia de cáncer de
colon y recto
 Enfermedad inflamatoria
intestinal
 Enf. Crohn
 Colitis ulcerativa
idiopática
 Historia familiar de cáncer
de colon
 Familiar 1º x1 , 2º x2
con cáncer de colon /
adenoma avanzado
 >2 familiares - Lynch
 S. Lynch
 S. Poliposis
 FAP
 AFAP
 MYH-poliposis
 Peutz-Jeghers
 Poliposis juvenil
 S. Poliposis
hiperplásica
Aplicabilidad en Colombia?

Page  184
YOUR LOGO
Tamizaje de cáncer de colon y recto
Riesgo promedio
c/5años si (-)
Colonoscopia
Si (+)
c/10 años si (-)
Según hallazgos
Si (+)
.* Sangre oculta: Guaiaco o
inmunohistoquímica, cada año +/-
Sigmoidoscopia cada 5 años
ColonoscopiaSigmoidoscopia Sangre oculta*
R. promedio
 Se prefiere la
colonoscopia

Page  185
YOUR LOGO
Incidencia
Mortalidad Intervalo óptimo de colonoscopia
Despùés de colonoscopia negativa
Colonoscopia de tamizaje
 Reducción de 50% de cáncer de
colon y recto (si colonoscopia +
polipectomía)
 Winawer SJ et al. N Engl J Med 1993; 329: 1977-1981
 Disminución de 3% de mortalidad
por cada 1% de adopción
 Rabeneck L. Am J Gastroenterol 2010; 105: 1627-1632
 Consenso: aprox. 10 años, en riesgo
promedio
 Evidencia: >5 años
 27% pólipos (intervalo mediano: 66
meses)
 Sólo 1/154 > de 1 cm
 2.4% pólipo @<5años colonoscopia
Estadísticas de Estados Unidos / Canadá

Tiempos de espera para remisiones por cáncer
Remisión inmediata
Remisión urgente
Remisión no urgente
Hospitalización o
Evaluación en pocas
horas
Evaluación en menos de
2 semanas
Todas las otras remisiones

Cáncer gastrointestinal inferior

Page  188
YOUR LOGO
Recto
Estadificación y evaluación perioperatoria
Colon
 TAC de tórax, abdomen y pelvis
contrastado
 Antígen o carcinomembrionario
 Hemograma completo, creatinina,
química sanguínea,
 Evaluación por especialistas
 Cirugía
 Oncología
 Junta
 TAC de tórax y abdomen
contrastado
 RM de pelvis contrastada
 Antígeno carcinoembrionario
 Hemograma completo, creatinina,
química sanguínea
 Evaluación por especialistas
 Cirugía
 Oncología
 Radioterapia
 Junta
Cáncer colon y recto

Vía Clínica cáncer colon y recto
Síntomas
NICE
Tamizaje
NCCN
Colonoscopia diagnóstica
Resultado de biopsia
Formulación
de plan
definitivo
Inicio de plan terapéutico
www.NICE.org.uk
www.NCCN.org

http://clinicaloptions.com/onco
Summary of Study Design
Sauer R, et al. N Engl J Med, 2004;351:1731-1740.
Arm A*
(n = 415)
Arm B†
(n = 384)
Locally
advanced
rectal
cancer, T3,
T4, or node
positive
(N = 823)
*Arm A: Preoperative chemoradiotherapy: 28 fractions (180 cGy/day, 5 x/wk) radiotherapy plus
fluoropyrimidine agent
Postoperative chemotherapy: bolus 5-FU (500 mg/m2 5 x/wk) every 4 wks for 4 cycles
†Arm B: Chemotherapy: bolus 5-FU (500 mg/m2/day) for 5 days, every 4 wks for 4 cycles
Follow-up
every 3 mos
for 2 yrs,
then every 6
mos for 3 yrs
Surgery
Wk 12
Preoperative
chemoradiotherapy
(6 wks)
Wk 0
Postoperative
chemotherapy
Wk 16
Wk 0
Surgery
Wk 16
Postoperative + 540 cGy boost
chemotherapy

http://clinicaloptions.com/onco
Key Conclusions
 Compared with postoperative chemotherapy,
preoperative chemoradiotherapy in patients with
locally advanced rectal cancer:
– Improves
» Local control
» Treatment compliance
» Rates of sphincter preservation
– Reduces long-term toxicity
– Does not improve overall survival or disease-free survival
 Preoperative chemoradiotherapy should be
considered first-line therapy for patients with
locally advanced rectal cancer
Sauer R, et al. N Engl J Med, 2004;351:1731-1740.

Vía Clínica – cáncer de colon y recto
Cirugía
Inicio de terapia adyuvante
*André T, N Engl J Med 2004; 350:2343-51 / Sauer R. N Engl J Med, 2004;351:1731-1740
** J Clin Oncol 2005;23: 8512 / Br Med J 2002: 324: 813
<7 semanas *
FOLFOX x12
Fluoropirimidina
Márgenes libres
>12 ganglios resecados
Surveillance**

Seguimiento de cáncer de
colon operado
 85% de las recurrencias ocurren en los primeros 3
años (JCO 2008:26; 2336)
 El seguimiento intensivo es debatido (NEJM 2004:
350; 2375)
 Meta-análisis mostró disminución de la mortalidad de
19% con seguimiento intensivo con imágenes y CEA
 1342 pacientes
 27% cuando el seguimiento fue con CT
 (BMJ 2002: 324: 813)

Seguimiento sugerido de
cáncer de colon operado
 Evaluación clínica cada 3-6 meses, en los 3 primeros
años; y cada 6 meses en los años 4 y 5.
 Antígeno carcinoembrionario (CEA) cada 3 meses en
los primeros 3 años.
 TAC de tórax, abdomen y pelvis cada año, por 3 años
 Colonoscopia 3 años después de la cirugía inicial.
Repetir cada 5 años, si normal
 Rectosigmoidoscopia flexible cada 6 meses, para los
pacientes con cáncer de recto NO irradiados
 (Guía de la ASCO - JCO 2005; 23:8512)

Page  195
YOUR LOGO
Riesgo aumentado por historia personal de
cáncer de colon y recto
Surveillance
Resección*
Al año
3-6 meses, si no CCP
En 2-3 años si CI(-)
En 1-3 años si CI(+)
 Con intención curativa  CI: Colonoscopia inicial
 CCP: Colonoscopia completa
preoperatoria
 Si segunda colonoscopia negativa,
repetir cada 5 años
Situación Colonoscopia inicial (CI) Repetir colonoscopia

Vía Clínica – cáncer de colon
Surveillance*
↑ CEA
PET-CT **
*J Clin Oncol 2005;23: 8512 / Br Med J 2002: 324: 813
** AJR Am J Roentgenol. 2010 Mar;194(3):766-71
Evaluación c3-6m x 3 años…
CEA c3m x 3 años…
TAC tórax, abdomen c12m x3
Colonoscopia a 1-3 años…

Surveillance*
↑ CEA
Metástasis
PET-CT **
*J Clin Oncol 2005;23: 8512 / Br Med J 2002: 324: 813
** AJR Am J Roentgenol. 2010 Mar;194(3):766-71
Evaluación c3-6m x 3 años…
CEA c3m x 3 años…
TAC tórax, abdomen c12m x3
Colonoscopia a 1-3 años…
Curable Convertible No curable

EORTC 40983: Perioperative FOLFOX4
for Liver Metastases
Nordlinger B, et al. ASCO 2007. Abstract LBA5.
Patients with
colorectal cancer
with resectable
liver metastases;
WHO/ECOG
PS 0-2
(N = 364)
FOLFOX4
for 6 cycles (12 wks)
(n = 182)
Surgery
(n = 182)
Surgery
FOLFOX4
for 6 cycles (12 wks)

Page  199
Abreviaturas: RR: Tasa de respuestas (PR + CR); PFS: Supervivencia libre de progresión; OS: Supervivencia global; m: meses; F: Fase; RF: Fase aleatorizado; D:
Descriptivo; OCS: Estudio de observación de cohorte, prospectivo; Fox: Fluoropirimidina + Oxaliplatino; Bev: Bevacizumab; PB: Panitumumab – Bevacizumab; FIr:
Folfiri; Cet: Cetuximab; QT: Quimioterapia; US: Estados Unidos; BBP: Bevacizumab luego de progresión – Bevacizumab beyond progression; HR: Hazard ratio; MA:
Meta-análisis; AS: Análisis de subgrupo retrospectivo.
Giantonio (2005) RF2 2ª FOx + Bev / FOx 12.9/7.2 Registro Bev en 2ª línea
NO16966 (2007) F3 1ª FOx + Bev / FOx 49 / 47 9.4/8 21.3/19.9 Bev sólo durante Negativo.
PACCE (2009) F3 1ª Bev+Fox/ PB-FOx 48 / 46 11.4 / 10 24.5 / 19.4 RR KRAS nativo Bev+Fox: 56%
PACCE (2009) F3 1ª Bev+Fir/PB+FIr 40 / 43 11.7/10.1 20.5/20.7
BICC-C (2007) F3 1ª Bev+Fir/Bev+mIFL 58 / 56 11.2/8.3 >23/19.2
BRiTE OCS 1ª BBP / No-BBP 31.8/
19.9
CRYSTAL (2009) AS 1ª Cet + FIr / FIr 59 / 43 9.9/8.7 24.9/21 KRAS nativo
COIN (2009) F3 1ª Cet + FOx / FOx 51/53 8.6/8.6 17/17.9 KRAS nativo no predictivo
NORDIC VII (2010) F3 1ª Cet + FOx / FOx 49/41 7.9/8.3 19.7/20.4 KRAS nativo no predictivo

Metástasis
*Nordlinger B, et al. ASCO 2007. Abstract LBA5.
Curable*
Convertible
No curable
Terapia sistémica
perioperatoria
“Continuum of care”

Respuesta con imágenes en el
manejo oncológico
Plan de tratamiento
(ie, Terapia sistémica – Bev + FOx o Bev + FIri)
Ejecución
Evaluación de respuesta – por RECIST
(Semana 8-16)
CR / PR o SDPD
Nuevo Plan

Page  202
YOUR LOGO
Llamado a la acción
Deber ser
Acercar con eficiencia el
ser al deber ser
Debe haber un conocimiento
profundo del deber ser, en
todos sus elementos
Reconciliación
Para seguir vigentes, tenemos que liderar
El liderazgo tiene que ser
PROACTIVO, basado en el
conocimiento e información, con
propuesta sostenible en u marco
económico
Caracterización de las
realidades actuales
El ser

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