Este documento resume la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), una enfermedad rara causada por una mutación en el gen PIG-A que provoca la falta de anclaje de proteínas reguladoras del complemento en glóbulos rojos, plaquetas y leucocitos. Esto causa hemólisis intravascular, trombosis y fallo medular. El diagnóstico se retrasa varios años. El tratamiento actual es el anticuerpo monoclonal eculizumab, que estabiliza los niveles de hemoglobina y reduce complicaciones. El tr
2. HHeemmoogglloobbiinnuurriiaa ppaarrooxxííssttiiccaa
nnooccttuurrnnaa ((HHPPNN))
Enfermedad huérfana
Ultrarrara, progresiva,
incapacitante
potencialmente mortal.
Prevalencia estimada:
15,9 x millón
Mortalidad a 5 años: 35%
Se diagnostica a
cualquier edad
◦ Mediana: 30 años
Hill A et al. Blood. 2006;108(11): 290a. Abstract 985. 2. Hillmen P et al. N Engl J Med. 1995;333:1253-1258. 3. Socié G et al. Lancet.
1996;348:573-77. 5. Hill A et al. Br J Haematol. 2007;137:181-92.
3. HHeemmoogglloobbiinnuurriiaa ppaarrooxxííssttiiccaa
nnooccttuurrnnaa ((HHPPNN))
Anomalía intrínseca de la membrana: sensibilidad
inusual a la acción lítica del complemento
Alteración clonal adquirida, no maligna, x una mutación
somática en el gen fosfatidilinositol glicano clase A ( PIG-A
), que se requiere para la síntesis de
glicofosfatidilinositol (GPI) en la stem cell.
Ubicado en brazo corto del cromosoma X
◦ GPI es el anclaje de proteínas específicas ligadas a la regulación
del complemento.
◦ Afecta a hematíes, leucocitos y plaquetas
Expert Rev. Clin. Immunol. 9(11), 1113–1124 (2013)
4.
5. OOrriiggeenn ddee llaa HHPPNN
CD59: defiende a los eritrocitos frente a la lisis
mediada por el complemento e inhibe el ensamblaje
del complejo de ataque membrana.
CD55: impide la formación y aumenta la inestabilidad
de las convertasas C3.
9. Hemolisis: consumo óxido nítrico
(NO)
Correlación significativa
entre LDH y Hb libre que
confirma a la LDH
como biomarcador de
hemolisis
Correlación significativa
entre Hb libre y consumo
de NO
Hill A et al. Br J Haematol. 2010; may; 149(3): 414-25.
10. La reducción de NO puede causar:
◦ Distonías de la musculatura lisa:
vasoconstricción: hipertensión pulmonar y sistémica,
disfunción eréctil
contracciones gástricas e intestinales: disfagia, dolor
abdominal.
◦ Activación y agregación plaquetaria:
hiperreactividad plaquetaria
hipercoagulabilidad
◦ Deterioro de la fibrinólisis
Hill A et al. Br J Haematol. 2010; may; 149(3): 414-25. Helley D et al.Haematologica. 2010; 95: 574-581
12. La HPN puede ser difícil de diagnosticar
solo por la clínica
13. Localizaciones poco habituales de
trombosis
La probabilidad de aparición de un evento trombotico aparece
Hillmen P et al. Blood 2007; 100: 4123-8
N: 195
directamente proporcional al tamaño del clon
14. Objetivo:
Evaluar el retraso entre el inicio de los síntomas y el Dx
Identificación de los signos clínicos que conducen a un Dx
Determinar qué especialistas médicos son vistos por primera vez.
Conclusión principal:
Dx principalmente por hematólogos
Síntomas frecuentes: trombosis inexplicable, hemoglobinuria, anemia Coombs
negativa, anemia aplásica, citopenias y síndrome mielodisplásico.
La citometría de flujo, el estándar de oro para PNH, fue utilizado en el 87%
El Dx se suele retrasarse, con un máximo de 5 años.
La fatiga y el dolor abdominal son habituales, por tanto evaluar de forma más
rutinaria
21. TRATAMIENTO DE LA HPN
La gravedad es variable y no todos requieren tratamiento.
El único tratamiento curativo conocido es el TMO; Sin
embargo, tiene alta morbilidad y mortalidad
Se recomienda para pacientes con manifestaciones graves
(citopenias que amenazan la vida) que no responden a la terapia
y en los países donde eculizumab no está disponible )
Hasta principios de la década de 2000: el tratamiento
disponible era el sintomático(transfusiones, anticoagulación).
2002, eculizumab, por primera vez con éxito en HPN
Posteriormente, 2 estudios fase III (TRIUMPH y Pastor),
confirmaron los resultados
La FDA y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)en
2007 aprueba eculizumab
(1)N Engl J Med 2004; 350: 552-559. Expert Rev. Clin. Immunol. 9(11), 1113–1124
(2013)
22.
23. TRATAMIENTO DE LA HPN
Hasta el año 2007 tratados con soporte transfusional.
ECULIZUMAB
European Journal of Internal Medicine, Volume 21, Issue 4, 2010, 260 - 267
24. Consenso español para diagnóstico y tratamiento de Hemoglobinuria Paroxística
Nocturna/ 2014
• Estabiliza niveles de
Hb
Reduce necesidades
transfusionales y
disfunción de músculo
liso mejorando
significativamente la
calidad de vida.
Reduce el RR de TEP
en un 85%, y en ya
tratados 94%8.
Mejora la hipertensión
pulmonar y la falla
renal (> temprana)
25. Al menos 2 semanas previo al tratamiento con
eculizumab es obligatorio
◦ Vacunación : meningococo (conjugada que incluya los
serotipos A, C, Y y W135) y <18 años : Haemophilus influenzae
y neumocóco
26. 26 pacientes (mediana 32 años), TMO en Italia entre 1988 y 2006
23 HLA-idénticos y 3 no coincidentes HLA ( 15 :acondicionamiento
mieloablativo (MA): busulfán y ciclofosfamida y 11: acondicionamiento de
intensidad reducida(IR) (8 de donante idéntico y 3 de donante no
compatible).
Fracaso del injerto 8% (4% primaria y 4% secundaria fracaso del injerto).
Mortalidad relacionada con TMO : 42% (26% MA y 63% IR).
Al 31 de octubre del 2009, 15 pacientes (11 MA y 4 IR) en recuperación
hematológica completa después de una mediana de seguimiento de 131
meses (rango 30 -240).
Sobrevida a 10-años libre de enfermedad fue del 57% para todos los
pacientes: 65% de 23 pacientes trasplantados de donante idéntico y el 73%
de 15 pacientes trasplantados con acondicionamiento MA
Haematologica 95(6), 983–988 (2010).
27. 211 TMO de 1978 a 2007, Vs una cohorte de 402 no
trasplantados entre 950 y 2005. Se comparó la incidencia de
complicaciones
Resultados : 5 años de seguimiento
◦ Sobrevida: 68% en TMO(54% TEP , 69% Anemia Aplásica y
86% anemia hemolítica recurrente). Sólo TEP como indicación
de trasplante se asoció a una peor evolución (P = 0,03).
◦ 24 pares de pacientes trasplantados y no trasplantados con TEP.
para la comparación pareada, tenían peor supervivencia
global los trasplantados .
haematologica | 2012; 97(11)
28. Los corticoides tuvieron éxito en la disminución de la
hemólisis mediada por el complemento en algunos
pacientes, pero su toxicidad y falta de efecto fiable
limitan su uso.
Anticoagulación profiláctica es tema de controversia.
◦ Podria ser en clon de granulocitos de más del 50% en
ausencian contraindicaciones para la anticoagulación
◦ Registro de corea del sur: LDH> 1,5 mas sintomas
al diagnostico
PNH tiene tres atributos: insuficiencia anemia, trombosis, y la médula ósea hemolítica intravascular dependiente del complemento. La hemólisis ocurre a menudo durante el sueño, cuando el descenso en el pH de la sangre provoca una activación de los componentes del complemento. La orina es de color negro cuando el paciente despierta, porque la cantidad de hemoglobina libre que pasa a través de los glomérulos excede la capacidad de absorción de los túbulos renales. Los túbulos de hemoglobina bañadas bloquean el hierro de la hemoglobina en hemosiderina, y el desprendimiento continuo de estas células en la orina culmina en la deficiencia de hierro. La trombosis es frecuente en la HPN por razones que no están claras; La trombosis de la vena hepática, una complicación muy temida-, se produce en hasta un tercio de los pacientes con HPN.
Rara: &lt;1 en 20mil, ultrarara &lt;1 en 50mil
Hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) es una enfermedad rara clonal de las células madre hematopoyéticas. Los pacientes con HPN pueden presentar insuficiencia de la médula ósea, anemia hemolítica, distonías musculares lisas y la trombosis [1-3]. La historia natural de esta enfermedad es muy variable y la mediana de supervivencia estimada sin terapia específica es de aproximadamente 10-20 años [4-6]. PNH resultados de mutaciones somáticas en el fosfatidilinositol glicano clase A ( PIG-A de genes), que se requiere para la síntesis de glicofosfatidilinositol (GPI) anclas [7,8]. Como resultado de estas mutaciones, la célula madre afectada y toda la de su progenie tienen una deficiencia o ausencia de proteínas ancladas a GPI.Central para la fisiopatología de la PNH es la ausencia de dos proteínas ancladas a GPI específicos, CD55 y CD59 [9,10]. Estas dos proteínas son proteínas inhibidoras del complemento unidas a la membrana que funcionan para proteger las células del ataque del complemento. Específicamente, CD55 regula la fase temprana de la cascada del complemento mediante la inhibición de convertasas C3, mientras que CD59 regula la fase terminal de la cascada del complemento mediante la inhibición de la formación del complejo de ataque de membrana [11]. La ausencia de estos reguladores del complemento en la superficie de los eritrocitos hace que estas células susceptibles al ataque del complemento conduce los signos clínicos y los síntomas observados en la HPN.
inhibidor de lisis reactiva de la membrana MIRL (CD59) y el
factor acelerador de la degradación del complemento DAF (CD55),
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)
es una enfermedad clonal de las células proge
-
nitoras hematopoyéticas que se origina por la
mutación adquirida del gen PIG-A (fosfatidil-inosi
-
tol-glucano A), situado en el brazo corto del cromo
-
soma X
1
. Como consecuencia de dicha mutación, no
se sintetiza el grupo de anclaje GPI necesario para
que numerosas proteínas de membrana se fijen a la
superficie celular. Dentro de estas proteínas se en
-
cuentran el inhibidor de lisis reactiva de la membrana
MIRL (CD59) y el factor acelerador de la degradación
del complemento DAF (CD55), ambos inhibidores fi
-
siológicos de la activación del complemento. Como
consecuencia de este déficit, los hematíes son más
sensibles a la acción lítica del complemento2,3
.
Hemólisis intravascular mediada por el complemento conduce a la liberación de hemoglobina libre en el plasma de los pacientes con HPN. La hemoglobina libre normalmente es despejado por la haptoglobina, CD163 y hemopexina [12]. La hemólisis extensa visto en PNH abruma los mecanismos de compensación y conduce a la acumulación de altos niveles de hemoglobina libre en el plasma. La principal consecuencia de este proceso es el agotamiento de óxido nítrico (NO). La hemoglobina libre es un eliminador de NO potente como los dos se someten a una reacción rápida e irreversible que resulta en la producción de nitrato (NO 3 ) y la metahemoglobina. Normalmente, NO es sintetizado por las células endoteliales y funciones para mantener la relajación del músculo liso e inhibir la activación y agregación plaquetaria. Además, la arginasa eritrocitos se libera como resultado de hemólisis que conduce al agotamiento de L-arginasa, un precursor de NO, lo que resulta en una disminución de la producción de NO. La ausencia de NO como resultado de barrido por la hemoglobina libre y la disminución de la producción debido a los bajos niveles de L-arginasa conduce a la desregulación del tono muscular, la disfunción endotelial y la activación inapropiada de las plaquetas ( Figura 2). A su vez, estos procesos conducen a suavizar las distonías musculares y propensión a la trombosis.
Como consecuencia final se consume oxido nitrico y esta es la base de la sintomatologia de HPN. Hace rato se sabe la correlacion deLDH y Hb. Tambien esta la correalcion de Hb y NO. La Hb se une al NO y disminuye sus niveles
La destrucción de eritrocitos durante la hemolisis libera hemoglobina libre
La hemoglobina libre se une al oxido nítrico produciendo secuestro, la reducción de oxido nítrico puede causar:
Las tombosis venosas son lasmas frecuenes,en sitios no habituales(ojo) bud chiari. Las complicaciones más frecuentes son las trombosis, que son la principal causa de
muerte de la HPN (entre el 40 y el 67% de los pacientes según las series)
Anemia muy sintomatica mas alla del nivel de hemoglobina( un problemas mas alla de la hemoglobina)
Ojo enfermedadsistemica
enfermedad sistémica, en
la que varios órganos pueden estar implicados, especialmente hígado, riñón, sistema
nervioso central, pulmón y/o corazón4,5. La hemoglobinuria, signo que da nombre a la
enfermedad, puede no ser objetivable; tan sólo el 26% de los casos la presentan al
inicio3, y el 62% en algún momento a lo largo del curso evolutivo de la enfermedad6
Dado que es una enfermedad que afecta preferentemente a adultos jóvenes en edad
fértil, en las mujeres el embarazo, al elevar el riesgo trombótico, complica el curso
natural de la enfermedad, causando un aumento de la morbimortalidad materno‐fetal.
Se ha estimado, en las distintas series publicadas, que la mortalidad para la madre
durante el embarazo y el periodo inmediato postparto oscila entre el 12 y el 21%13,14. En
el feto existe riesgo de aborto o prematuridad13,14.
El nombre es engañoso, la hemoglobinuria solamente se ve en el 26%, ya empezando por ahí eldx es dificil, si no hay anemia no se sospecha,
Pero generalmente no tiene que ser grave.
Las trombosis son lasmastenmidas por lassecuelas.
Importante trombsis en sitios menos habituales: mesenterica, portal, heptacica.
estado protrombótico. Estos procesos incluyen la basura NO por la hemoglobina libre que conduce a la desregulación de la activación y agregación plaquetaria, la producción de C5a durante la activación del complemento que conduce a la regulación positiva del factor tisular, generación de HPN microvesículas derivados de las plaquetas con fosfatidilserina, un conocido in vitro procoagulante [51,42] , la liberación de factor tisular de los macrófagos y monocitos dañados por el complemento [43] y disfunción de la célula endotelial que conduce a un aumento del riesgo de trombosis [45]
Figura 1: Los signos que llevaron al médico sospechan un PNH
Figura 2: Situaciones que deben ser investigados por un PNH
Figura 3: AFRONTAR el último paciente PNH
Figura 4: Principales quejas fonctional
Figura 5: Los signos clínicos y biológicos que conducen al diagnóstico
Figura 6: Signos clínicos que condujeron a una sospecha de HPN
La de arriba del 2005.
La de abajo es del 2010.
PIG-A mutaciones también se han descrito en pacientes con anemia aplásica (AA), síndrome mielodisplásico (MDS) y en los controles sanos normales [30-33]. Al igual que en la HPN, los PIG-A mutaciones encontradas en pacientes con AA se producen en las células madre hematopoyéticas multipotentes. Mientras que los pacientes AA no muestran los signos clínicos de la PNH (hemólisis, distonías musculares lisas y trombosis) al principio de su enfermedad, muchos pacientes de AA con un clon HPN eventualmente desarrollan PNH clásica.
En contraste, los pacientes con MDS no desarrollan PNH.Esta observación puede explicarse por el hallazgo de que los PIG-A mutaciones observadas en los pacientes con MDS y los controles normales son transitorios y se han encontrado que se producen en las células formadoras de colonias más diferenciadas. Estas células formadoras de colonias diferenciadas no tienen la capacidad de auto-renovación de células madre hematopoyéticas multipotentes y se agotan rápidamente [30,33].
subclinicaEstos pacientes pueden progresar a PNH clínicamente significativa, como es el caso de pacientes con AA adquirida. Al momento del diagnóstico, la mayoría de pacientes con AA tienen &lt;10% con HPN granulocitos y no tener signos o síntomas de hemólisis [50]. Sin embargo, un porcentaje significativo de estos pacientes experimentará una expansión del clon HPN y el progreso de las horas extraordinarias clínicamente significativa PNH.
La activación del complemento en la superficie de las células afectadas conduce a la opsonización con fragmentos del complemento y la formación del complejo de ataque de membrana.
Estos procesos conducen a hemólisis intravascular y extravascular
intravascular está en el centro de la fisiopatología de PNH,
extravascular no fue reconocido hasta terapias eficaces para bloquear la hemólisis intravascular se han desarrollado.
Hemólisis intravascular conduce a la liberación de hemoglobina libre, que a su vez que barre y agota óxido nítrico.
Es este agotamiento de óxido nítrico que contribuye a la manifestación clínica de la HPN incluyendo trombosis, distonías músculo liso (por ejemplo, espasmos esofágicos, disfunción eréctil masculina) y la insuficiencia renal [5,6,15].
La gravedad de los síntomas es variable entre los pacientes diagnosticados con PNH y no todos los pacientes requieren tratamiento.
El único tratamiento curativo conocido para la HPN es el trasplante de médula ósea; Sin embargo, esta terapia se asocia con una alta morbilidad y mortalidad [16-19].
Hasta principios de la década de 2000, el único otro tratamiento disponible para PNH fue la gestión de los síntomas individuales (es decir, las transfusiones para la anemia, la anticoagulación para la trombosis).
2002, eculizumab, se utilizó primero con éxito en el tratamiento de pacientes con PNH (1)
En el estudio piloto inicial de 11 pacientes con HPN, el tratamiento con eculizumab redujo la hemólisis intravascular, hemoglobinuria, reduce la necesidad de transfusión y mostró un efecto positivo en la calidad de vida (QoL) en pacientes con HPN
1. Once pacientes dependientes de transfusiones con HPN recibieron infusiones de eculizumab (600 mg) cada semana durante cuatro semanas, seguido una semana después de una dosis de 900 mg y luego por 900 mg cada dos semanas hasta la semana 12. indicadores clínicos y bioquímicos de hemólisis eran medido a lo largo del juicio.
Texto completo de los métodos ...
RESULTADOS
La media de los niveles de lactato deshidrogenasa disminuyeron de 3.111 UI por litro antes del tratamiento a 594 UI por litro durante el tratamiento (P = 0,002). El porcentaje medio de tipo III PNH eritrocitos aumentó de 36,7 por ciento de la población total de eritrocitos a 59,2 por ciento (p = 0,005). La media y la mediana de las tasas de transfusión disminuyeron de 2,1 y 1,8 unidades por paciente por mes a 0,6 y 0,0 unidades por paciente por mes, respectivamente (P = 0,003 para la comparación de las tasas de la mediana). Los episodios de hemoglobinuria se redujeron en un 96 por ciento (p &lt;0,001), y las mediciones de la calidad de vida mejoró significativamente.
2:Ochenta y siete pacientes fueron sometidos a la aleatorización. La estabilización de los niveles de hemoglobina en la ausencia de transfusiones se logró en el 49% (21 de 43) de los pacientes asignados al eculizumab y ninguno (0 de 44) de los asignados a placebo (P &lt;0,001). Durante el estudio, una mediana de 0 unidades de concentrados de hematíes se administró en el grupo de eculizumab, en comparación con 10 unidades en el grupo placebo (P &lt;0,001). Eculizumab redujo la hemólisis intravascular, como se muestra por el área mediana de 85,8% menor bajo la curva para la lactato deshidrogenasa en función del tiempo (en días) en el grupo de eculizumab, en comparación con el grupo placebo (58.587 frente a 411.822 U por litro, P &lt;0,001 ). Clínicamente mejoras significativas se encuentran también en la calidad de vida, según las puntuaciones en la evaluación funcional de instrumento-Terapia Fatiga Enfermedad Crónica (P &lt;0,001) y la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer de la Calidad de Vida Cuestionario. De los 87 pacientes, 4 en el grupo de eculizumab y 9 en el grupo de placebo presentaron eventos adversos graves, ninguno de los cuales se consideraron relacionados con el tratamiento; todos estos pacientes se recuperaron sin secuelas.
3:l terminal eculizumab inhibidor del complemento fue recientemente demostrado ser efectiva y bien tolerada en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH). Aquí, hemos ampliado estas observaciones con los resultados de un estudio abierto, no controlado con placebo, de 52 semanas, la fase 3 de seguridad clínica y estudio de eficacia de la evaluación de eculizumab en una población de pacientes más amplia PNH. El eculizumab se administra en perfusión intravenosa de 600 mg cada 7 +/- 2 días durante 4 semanas; 900 mg 7 +/- 2 días más tarde; seguido por 900 mg cada 14 +/- 2 días durante un período total de tratamiento de 52 semanas. Noventa y siete pacientes en 33 sitios internacionales fueron matriculados. Los pacientes tratados con eculizumab respondieron con una reducción del 87% en la hemólisis, medida por los niveles de lactato deshidrogenasa (P &lt;0,001). Las puntuaciones de fatiga de referencia en el instrumento-FACIT Fatiga mejorarse 12.2 +/- 1,1 puntos (p &lt;0,001).Tratamiento con eculizumab condujo a una mejora en la anemia. El aumento de los niveles de hemoglobina se produjo a pesar de una reducción en la necesidad de transfusión de una media de 8,0 unidades de concentrado de hematíes por paciente antes del tratamiento a 0,0 unidades por paciente durante el estudio (P &lt;0,001). En general, las transfusiones se redujeron 52% a partir de una media de 12.03 a 05.09 unidades de concentrado de hematíes por paciente. Cuarenta y nueve pacientes (51%) alcanzaron la independencia de transfusión para todo el período de 52 semanas. Las mejoras en la hemólisis, requisitos fatiga y transfusión con eculizumab fueron independientes de los niveles basales de la hemólisis y el grado de trombocitopenia. Medidas de calidad de vida fueron también ampliamente mejorado con el tratamiento con eculizumab. Este estudio demuestra que los efectos beneficiosos del tratamiento con eculizumab en pacientes con PNH son aplicables a una población más amplia de pacientes con HPN que previamente estudiado. Este ensayo se ha registrado en http://clinicaltrials.gov como NCT00130000
Mecanismo de acción de eculizumab. Classic, lectina, y vías alternativas convergen en el punto de activación de C3. La vía lítica se inicia con la formación de la convertasa C5 que finalmente conduce a la formación del complejo de ataque de membrana. Eculizumab es un anticuerpo monoclonal que se une a C5, previniendo así la formación de C5a y C5b. C5b es el componente iniciador del complejo de ataque de membrana. PNH = hemoglobinuria paroxística nocturna
proteína C5 del complemento, con lo que se impide la activación del complemento
terminal y por lo tanto la hemolisis15,16. Eculizumab estabiliza los niveles de hemoglobina
y reduce las necesidades transfusionales17 y los síntomas relacionados con la disfunción
del músculo liso derivada de la depleción de NO, disminuyendo la astenia y mejorando
significativamente la calidad de vida. También se ha demostrado que eculizumab reduce
el riesgo relativo de tromboembolismo en un 85%, y la reducción de dicho riesgo en
aquellos casos ya tratados con anticoagulantes por eventos oclusivos vasculares previos
es del 94%8. Asimismo, mejora la hipertensión pulmonar y la insuficiencia renal, sobre
todo en los estadios más tempranos.
Eculizumab fue autorizado por primera vez en España para su uso en pacientes adultos
con HPN el 20 de junio de 2007, y en abril de 2013 se extendió la indicación a pacientes
pediátricos.
Eculizumab se ha empleado en mujeres embarazadas con HPN con respuestas
esperanzadoras, y sin riesgo ni para la madre ni para el feto13,18,19.
En el momento actual, después de más de 12 años de tratamiento, existe suficiente
experiencia acumulada como para afirmar que eculizumab ha cambiado la historia
natural de la HPN. En una enfermedad que tenía una expectativa de vida acortada
respecto a la población general, con una mediana de supervivencia de 10 a 15 años
desde el diagnóstico, se ha demostrado que el tratamiento con eculizumab produce un
aumento significativo de la esperanza y la calidad de vida, siendo un fármaco con un
buen perfil de seguridad y en general bien tolerado20. Recientemente, el grupo de
expertos en HPN del Hospital de Leeds ha publicado cómo el tratamiento con
eculizumab mejora la supervivencia de los pacientes con HPN, que en la actualidad es
comparable a la de un grupo control de población general sana emparejada según
edad y sexo21.