Sesión Académica del CRAIC "Reacciones adversas a medicamentos (Guía ICON)"

1. Dr. Rodrigo Alejandro De la Cruz Cruz
Asesor: Dra. Hilda Hernández Sánchez
22 de julio de 2020
Reacción adversa a medicamentos
(Guía ICON)

2. Abreviaturas
IgE: inmunoglobulina E.
ID: prueba cutánea intradérmica.
SPT: prueba cutánea por punción.
AINE: antiinflamatorio no esteroideo.
VPP: valor predictivo positivo.
VPN: valor predictivo negativo.
RHS: reacción de hipersensibilidad.
SSJ: síndrome de Stevens Johnson.
NET: necrólisis epidérmica tóxica.
DRESS: reacción a medicamentos con eosinofilia y
síntomas sistémicos.
AGEP: pustulosis exantemática generalizada
aguda.
HLA: antígenos leucocitarios humanos.
Dr. De la Cruz
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3. Introducción
• Las reacciones adversas a medicamentos son un problema
significativo.
• Afectan al 7% de la población.
• Pueden ser subdiagnosticadas.
• También pueden ser sobrediagnosticadas.
• Es posible que se clasifiquen mal.
• Pueden hacer que el paciente piense que es alérgico a todos los
medicamentos.
Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437.
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4. Introducción
Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437.
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5. Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437.
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6. Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437.
R
recomendación
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7. Definición
• Efectos adversos de formulaciones farmacológicas que clínicamente
asemejan a alergia.
• Sólo deben clasificarse como alergia cuando se demuestra un mecanismo
inmunológico.
• Pertenecen a los efectos adversos tipo B:
• Independientes de dosis.
• Impredecibles.
• Respuestas no intencionadas a un fármaco a dosis adecuada.
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8. Definición
Alergia a medicamento:
• Término preferido cuando hay una respuesta inmunológica demostrada.
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9. Clasificación: clínica
Inmediata
• <1 a 6 horas después
de la última
administración.
• Urticaria,
angioedema, rinitis,
broncoespasmo,
diarrea, anafilaxia.
Noinmediata
• ≥1 hora hasta días
de la administración.
• Erupciones
maculopapulares,
urticaria retardada,
vasculitis, SSJ,
DRESS.
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10. Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437.
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11. Fisiopatología
Alérgica
o
Inmune
No alérgica
o
No inmune
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12. Fisiopatología
Reacciones que asemejan procesos inmunológicos
.
• Degranulación no específica de células cebadas y basófilos.
• Acumulación de bradicinina.
• Activación del complemento.
• Alteración del metabolismo del araquidonato.
• Función farmacológica de medicamentos que inducen
broncoespasmo.
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13. Hipersensibilidad inmediata - alérgica
Producción de IgE
específica
Antígeno o
complejo hapteno-
antígeno
Los mediadores
preformados son
causantes de la
respuesta inicial
Reacciones más
tardías por
compuestos
inflamatorios
Ejemplo:
Anafilaxia por
betalactámicos
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14. Hipersensibilidad no inmediata - alérgica
Mediada por
linfocitos T
Cualquier órgano se
puede afectar, pero
la piel es común
No se conoce el
mecanismo exacto
que la causa
La nueva exposición
causa liberación de
citocinas que causan
daño
Ejemplo:
Daño hepático
inmune por
diclofenaco
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15. Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437.
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16. Kuby Immunology seventh edition.
Tipo I
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17. Tipo II
Eritroblastosis
fetal
Kuby Immunology seventh edition.
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18. Tipo III
Kuby Immunology seventh edition.
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19. Tipo IV
Kuby Immunology seventh edition.
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20. IVa
Th1 (IFNγ)
Infiltrado monocítico
Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437.
Tipo IV
IVb
Th2 (IL4, IL5)
Infiltrado eosinofílico
IVc
LT CD8+
Inflamación por
linfocitos
IVd
LT (IL8, CXCL8)
Inflamación
neutrofilica
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21. Fármaco e inmunogenética
• Relevantes en reacciones de hipersensibilidad retardada.
Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437.
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22. Herpes virus
Shiohara T. The role of viral infection in the development of severe drug eruptions. Dermatologica Sinica, Volume 31, Issue 4, December 2013, Pages 205-210.
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23. Manifestaciones clínicas
Siempre debe incluir:
• Historia de medicamentos y otras sustancias (tipos, dosis, horas).
• Descripción detallada de signos y síntomas.
• Exploración física completa.
• Buscar datos de alarma.
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24. Manifestaciones clínicas
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25. Hipersensibilidad múltiple
Hipersensibilidad a
múltiples fármacos
Síndrome de
intolerancia a múltiples
fármacos
≠
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26. Historia natural
• La respuesta de anticuerpos IgE no es permanente, pero la
sensibilización persiste por muchos años.
• Se recomienda evitar de por vida el fármaco y los que causen
reactividad cruzada.
• Excepción: betalactámicos.
Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437.
R1
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27. R1: Evitar de por vida si hubo anafilaxia (y los
que hagan reactividad cruzada)
R1
Dr. De la Cruz
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28. R1: Evitar de por vida si hubo anafilaxia (y los
que tengan reactividad cruzada)
Ann Allergy Asthma Immunol . 2010 Oct;105(4):259-273. Drug Allergy: An Updated Practice Parameter
R1
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29. R1: Evitar de por vida si hubo anafilaxia (y los
que tengan reactividad cruzada)
Ann Allergy Asthma Immunol . 2010 Oct;105(4):259-273. Drug Allergy: An Updated Practice Parameter
R1
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30. R1: Evitar de por vida si hubo anafilaxia (y los
que hagan reactividad cruzada)
Conclusiones
.
• El diagnóstico equivocado de alergia a penicilina
tiene mal pronóstico y no es aceptable en la
actualidad.
• En todos los pacientes se debe confirmar el
diagnóstico.
• La prueba de provocación directa es segura y
efectiva en pacientes de riesgo bajo con
exantemas benignos y tardíos.
• Todos los demás métodos diagnósticos son de
utilidad cuestionable en riesgo bajo.
Betalactámicos
Torres MJ, Adkinson NF Jr, Caubet J-C, Khan DA, Kidon MI, Mendelson L, et al. Controversies in drug allergy: beta-lactam hypersensitivity testing. J Allergy Clin Immunol Pract 2019;7:40-5.
R1
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31. Diagnóstico
• Historia clínica.
• No es totalmente confiable.
• Pruebas de alergia:
• Prick e intradérmica: primera elección de screening por su costo bajo y
rapidez.
• La sensibilidad y factores predictivos dependen del medicamento y la presentación, pero
en general bajos.
• Parche/ID tardía: para hipersensibilidad tardía.
NO se recomienda hacer
pruebas si nunca hubo
síntomas, particularmente en
pacientes preoperatorios.
Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437.
R3
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32. R3: La sensibilidad y factores predictivos de
las pruebas cutáneas varían.
Brockow K, et al. Skin test concentrations for systemically administered drugs – an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy 2013; 68: 702–712.
Generalidades
.
• La sensibilidad parece ser moderada/alta para
betalactámicos, medicamentos perioperatorios, heparina,
sales de platino, medios de contraste.
• Se prefiere la preparación parenteral del fármaco para SPT o
ID.
• Suelen ocurrir falsos positivos en la mayoría de los
medicamentos sin diluir por irritación.
• Al momento, no se puede dar una recomendación confiable
para la concentración ideal.
R3
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33. R3: La sensibilidad y los factores predictivos
de las pruebas cutáneas varían.
Betalactámicos
.
• Sensibilidad de hasta 70%.
• Cuando la prueba es negativa, no se puede establecer
como negativo sin una prueba de provocación.
• Si ID es negativa, considerar otra en 2 a 4 semanas.
Penicilinas
Usar estas junto con el
medicamento sospechoso.
Cefalosporinas
Usar estas junto con el
medicamento sospechoso y
algunos con cadena lateral
similar.
Brockow K, et al. Skin test concentrations for systemically administered drugs – an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy 2013; 68: 702–712.
R3
R8
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34. R3: La sensibilidad y factores predictivos de
las pruebas cutáneas varían.
AINE
.
• La mayoría de las reacciones a AINE no son
mediadas por IgE (excepto pirazolonas), son
mediadas por metabolismo aberrante del
ácido araquidónico.
• No se recomienda hacer pruebas cutáneas a
AINE de rutina, es preferible hacer prueba de
provocación.
• Concentración máxima para parche es 10%.
Brockow K, et al. Skin test concentrations for systemically administered drugs – an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy 2013; 68: 702–712.
R3
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35. R3: La sensibilidad y factores predictivos de
las pruebas cutáneas varían.
Perioperatorios
.
• Los bloqueadores neuromusculares tienen
reactividad cruzada entre ellos de 60 a 70%,
por lo que se debe estudiar simultáneamente
una alternativa.
Brockow K, et al. Skin test concentrations for systemically administered drugs – an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy 2013; 68: 702–712.
R3
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36. R4: Las pruebas cutáneas son útiles para el
diagnóstico de radiocontrastes yodados.
R4
Sánchez-Borges M, et al. Controversies in Drug Allergy: Radiographic Contrast Media. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Jan;7(1):61-65
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37. R4: Las pruebas cutáneas son útiles para el
diagnóstico de radiocontrastes yodados.
Medios de contraste yodados
.
• Se recomienda usar un panel para identificar
reactividad cruzada y alternativas seguras.
• Usar sin diluir para SPT y 1:10 para ID.
• VPN: ~95%.
Brockow K, et al. Skin test concentrations for systemically administered drugs – an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy 2013; 68: 702–712.
Schjvers R, et al. Skin Testing for Suspected Iodinated Contrast Media Hypersensitivity. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, Volume 6, Issue 4, 2018, 1255-1256
(Tabla II) Lerondeau B, et al. Analysis of cross-reactivity among radiocontrast media in 97 hypersensitivity reactions. J Allergy Clin Immunol 2016;137:633-635.e4.
R4
Comparten 2 cadenas
laterales idénticas (n-
carbamiol)
Se desconoce
asociación química
Sola
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38. Diagnóstico
Pruebas de alergia:
• Los métodos actuales para el diagnóstico
no son perfectos:
• Negativa: no excluye el diagnóstico.
• Positiva: no confirma causalidad.
R9
Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437.
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39. Diagnóstico
Pruebas de alergia:
• Hacerlas 4 a 6 semanas después de la
resolución de síntomas y antes de 6 a 12
meses (causan falsos negativos).
R2
Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437.
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40. R2: El abordaje se debe hacer 4 a 6 semanas
después de que cedieron los síntomas.
Goldberg A, et al. Timing of venom skin test and IgE determinations after insect Sting anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 1997.
Conclusiones
.
• Después de un episodio de hipersensibilidad
parece haber un “periodo refractario” o de
“anergia” por algunas semanas que llevan a
pruebas falsas negativas.
• Existe una disminución de 4 veces de la
sensibilidad inmediatamente después del
evento en comparación con 4 semanas
después.
R2
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41. Diagnóstico
¿Cuándo evaluar?
.
• Cuando hay historia de RHS y el fármaco es
requerido sin otra alternativa no relacionada.
• La mayoría de los betalactámicos, AINE,
anestésicos tópicos, etc.
• Historia de RHS grave por fármacos para
buscar el culpable.
¿Cuándo NO evaluar?
.
• Casos que no parecen alérgicos.
• Síntomas o tiempo no compatibles, toma
posterior sin síntomas, reacción sin la
toma del fármaco, hay alternativas.
Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437.
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42. Diagnóstico
• Prueba de provocación:
• Gold standard.
• No diferencia entre respuesta alérgica y no alérgica.
• Usar la misma vía de administración que causó la reacción o vía oral cuando sea
posible.
• No esta bien definido en qué escenario específico se deben usar, alguna literatura
recomienda:
En pacientes con riesgo bajo
para demostrar que no son
alérgicos.
Para establecer o excluir el
diagnóstico.
Para buscar alternativas
seguras.
Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437.
R6
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43. Prueba de provocación
Contraindicaciones
• Reacción cutánea grave
como SSJ, NET, DRESS,
AGEP, vasculitis.
• Reacciones sistémicas
graves como DRESS.
• La anafilaxia puede ser
una opción después de
evaluar riesgo
beneficio.
No indicado
• Es probable que no sea
necesario usar el
fármaco a futuro.
• Hay alternativas no
relacionadas.
• Fármacos no
absolutamente
necesarios en
enfermedad grave o
embarazo.
Puede indicarse
• Personal entrenado.
• Equipo de reanimación
disponible.
Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437.
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44. Tamizaje
• Solo se usa para abacavir.
Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437.
HLA B*5701
R6
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45. Algoritmo
Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437.
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46. Diagnóstico - reacciones tardías
Pillips EJ, et al. Controversies in Drug Allergy: Testing for Delayed Reactions. J Allergy Clin Immunol. 2019 Jan;143(1):66-73.
• El gold standard es la historia clínica.
• Se piensa que la prueba de parche
y la ID tardía pueden mejorar la
clasificación fenotípica y la
seguridad diagnóstica.
• Por falta de estudios, al momento no
se conoce la sensibilidad y
especificidad verdadera para estas
pruebas.
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47. Diagnóstico - reacciones tardías
Pillips EJ, et al. Controversies in Drug Allergy: Testing for Delayed Reactions. J Allergy Clin Immunol. 2019 Jan;143(1):66-73.
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48. Diagnóstico - reacciones tardías
Pillips EJ, et al. Controversies in Drug Allergy: Testing for Delayed Reactions. J Allergy Clin Immunol. 2019 Jan;143(1):66-73.
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49. Resumen: limitantes de las pruebas
• Para la mayoría de los fármacos, los métodos diagnósticos carecen de
sensibilidad (excepción de penicilina G).
• Una prueba negativa no excluye el diagnóstico (betalactámicos y AINE
si tienen buen VPN).
• Casi no hay estudios in vitro y muchas veces los que hay no están
validados.
• Es difícil estudiar marcadores genéticos (HLA).
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50. Tratamiento: reacciones agudas
Anafilaxia No anafilaxia
Tratar como anafilaxia
Valorar riesgo/beneficio
de suspender
Suspender
Factores de riesgo
NO SI
Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437.
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51. Tratamiento: prevención
• Documento por escrito del agente culpable.
• Historia clínica con especificación de alergia.
• Lista de alternativas.
• Requerirá reto en caso de ser del mismo grupo.
• Preguntar siempre sobre alergia a medicamentos.
• Premedicación (en reacciones no alérgicas).
• Desensibilización.
Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437.
R12
R15
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52. Tratamiento: desensibilización
Indicaciones
.
• Fármaco esencial y sin alternativas con
efectividad similar.
Contraindicaciones
.
• Reacciones cutáneas graves.
Re-visiting Hypersensitivity Reactions to Taxanes: A Comprehensive Review. Clin Rev Allergy Immunol. 2015 Oct;49(2):177-91.
Dr. De la Cruz
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53. Tratamiento: desensibilización
Re-visiting Hypersensitivity Reactions to Taxanes: A Comprehensive Review. Clin Rev Allergy Immunol. 2015 Oct;49(2):177-91.
Ejemplo del Brigham and
Women’s Hospital and Dana-
Farber Cancer Institute
https://globalrph.com/medcalcs/desensitization-protocol-12-step/
Dr. De la Cruz
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54. Limitantes de la guía
Realización en 2014
Se sabe poco de la historia natural de las RHS a muchos medicamentos.
Existen algunas controversias en diferentes guías:
Pruebas cutáneas en medios de contraste. VPN de prueba a penicilina.
Formulación de pruebas cutáneas para fármacos poco
comunes.
No existen exámenes validados en estudios multinacionales.
Pocos estudios de impacto que investiguen factores de riesgo y marcadores genéticos.
Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437.
Dr. De la Cruz
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55. Conclusiones
• El diagnóstico de las reacciones de hipersensibilidad a medicamentos
es frecuentemente complejo y requiere un estudio cuidadoso, sin
importar cual sea el agente.
• La prueba de provocación no siempre puede ser usada en todos los
pacientes, aunque es el gold standard de diagnóstico.
• Se necesitan nuevos métodos diagnósticos validados para mejorar el
abordaje y el tratamiento en este grupo de pacientes.
Dr. De la Cruz
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56. Conclusiones personales
• La alergia a medicamentos en un problema frecuente y heterogéneo.
• El diagnóstico abordaje diagnóstico no solo se basa en identificar el
agente causante, también en encontrar alternativas seguras.
• La desensibilización es una alternativa segura y eficaz de tratamiento
para los pacientes que sean candidatos.
Dr. De la Cruz
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