Sesión Clínica del CRAIC "Hipersensibilidad a AINES"
1. Profesor asesor: Dra. Maricela Hernández Robles
Ponente: Dra. Grecia Jaqueline Hernández Salcido
Residente de Alergia e Inmunología clínica
Sesión Clínica
Hipersensibilidad a AINE
04 de Junio de 2021
2. Sospecha diagnóstica…
Reacción de hipersensibilidad a
medicamentos
Efectos adversos a las formulaciones
farmacéuticas
Fármacos
activos Excipientes
Reacciones adversas
a medicamentos de
tipo B
De acuerdo a la OMS es una respuesta no
deseada, nociva, impredecible, e independiente
de la dosis a un medicamento tomado en una
dosis normalmente utilizada en humanos
Demoly, P., Adkinson, N. F., Brockow, K., Castells, M., Chiriac, A. M., Greenberger, P. A., ... & Thong, B. H. (2014). International Con sensus on drug allergy. Allergy, 69(4), 420-437.
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3. Reacciones de
hipersensibilidad
a AINE
Agudas
1. Síntomas
respiratorios
(bronquiales o
nasales)
2. Síntomas
cutáneos/sistémicos
(urticaria,
angioedema,
anafilaxia)
Tardías
Inducidas por
intolerancia
cruzada
Reacción no
inmunológica donde al
menos dos AINE con
diferentes
propiedades químicas
provocan los síntomas
Inducidas por un
solo fármaco
Diclofenaco
Ketorolaco
Ibuprofeno
Lee, Y., Shin, Y. S., & Park, H. S. (2019). New phenotypes in hypersensitivity reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Current opinion in allergy and clinical immunology, 19(4), 302-307.
*Fármacos implicados con mayor frecuencia
en las reacciones de hipersensibilidad (25%)
(RIRAAF)
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4. Blanca-Lopez, N., Soriano, V., Garcia-Martin, E., Canto, G., & Blanca, M. (2019). NSAID-induced reactions: classification, prevalence, impact, and management strategies. Journal of asthma and allergy, 12, 217.
El mecanismo de acción de los AINE es mediante la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX), de la que existen 2 isoformas: COX-1 y COX-2
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5. Inhibición relativa de
COX
Inhibición
COX-1
Inhibición
COX-2
Ejemplos
Inhibidores potentes de
la COX-1
+++ Dosis altas Todos los AINE no selectivos: piroxicam,
indometacina, sulindaco, tolmetina,
ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno,
oxazoporina, acido mefenámico ,
flurbiprofeno, diflunisal, ketoprofeno,
diclofenaco, ketorolaco etodolaco, AAS
Inhibidores débiles de la
COX-1
Parcial (dosis
altas)
Preferencial
(dosis baja)
Paracetamol, Salsalato
Inhibidores
preferenciales de la COX-
2 e inhibidores débiles
de la COX-1
Parcial (dosis
altas)
+ Nimesulide, meloxicam
Inhibidores selectivos de
la COX-2
- +++ Celecoxib, etoricoxib y parecoxib
Thong, B. Y. H. (2018). Nonsteroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity in the Asia-Pacific. Asia Pacific Allergy, 8(4).
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6. Kowalski ML, Asero R, Bavbek S, et al. Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy. 2013; 68:1219-32. The new classification of NSAID-DHR
proposed by the drug interest group of the EAACI.
Tipo de reacción Manifestaciones
clínicas
Tiempo Enfermedades
subyacentes
Intolerancia
cruzada
Mecanismo
Enfermedad respiratoria exacerbada
por AINE (NERD)
Rinitis/asma Inmediato Asma/rinosinusitis SI Inhibición COX 1
Enfermedad cutánea exacerbada por
AINE (NECD)
Urticaria/angioedema Inmediato Urticaria crónica Si Inhibición COX 1
Urticaria/angioedema/anafilaxias
inducidas por 2 o más AINE que no
pertenecen al mismo grupo químico
(NIUA)
Urticaria/angioedema/
anafilaxia
Inmediato Sin enfermedades
crónicas subyacentes
Si Probable inhibición de COX 1
Urticaria/angioedema/anafilaxias
inducidas por un solo AINE (SNIUAA)
Urticaria/angioedema/
anafilaxia
No
inmediato
Sin enfermedades
crónicas subyacentes
No Mediado por IgE
Reacciones de hipersensibilidad
retardadas inducidas por AINE
Exantemas
urticarial/vesicular en
piel, reacciones
específicas a órgano
No
inmediato
Sin enfermedades
crónicas subyacentes
No Mediado por células T
Clasificación de reacciones de hipersensibilidad a AINE
Adapted from Kowalski ML et al. 2013 [9].
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7. Inmediatas (15 min) (50%)
Tardías (varias horas y pueden
persistir horas o días)
NECD
La hipersensibilidad puede
aparecer años antes de la
urticaria crónica
** Los pacientes con NECD tienen una enfermedad de
mayor duración, mayor prevalencia de
angioedem atopia y afectación más frecuente de
la cara y las vías respiratorias superiores que los
pacientes con UCE con tolerancia a los AINE
(Sánchez-Borges y colaboradores, 2015)
Sánchez‐Borges, M., Caballero‐Fonseca, F., Capriles‐Hulett, A., & González‐Aveledo, L. (2015). Aspirin‐exacerbated cutaneous disease (AECD) is a distinct subphenotype of chronic spontaneous urticaria. Journal of the European Academy of
Dermatology and Venereology, 29(4), 698-701.
Enfermedad cutánea exacerbada por fármacos antiinflamatorios no esteroides (NECD) y
urticaria/angioedema/anafilaxia inducidos por antiinflamatorios no esteroideos (NIUAA)
NECD: Enfermedad cutánea exacerbada por AINE
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8. Enfermedad cutánea exacerbada por fármacos antiinflamatorios no esteroides (NECD)
y urticaria/angioedema/anafilaxia inducidos por antiinflamatorios no esteroideos
(NIUAA)
• La aspirina/otros inhibidores de la COX-1
pueden precipitar los síntomas cutáneos.
• Inhibidores selectivos de la COX-2 suelen
ser bien tolerados
• Los inhibidores débiles de la COX-1
(Nimesulide/meloxicam), con dosis más
altas de lo habitual, pueden provocar
síntomas en hasta 25% de los pacientes
con NECD o NIUAA
Ambos pertenecen
al subtipo de
intolerancia
cruzada
Mecanismo inhibición
de la COX 1
Lee, Y., Shin, Y. S., & Park, H. S. (2019). New phenotypes in hypersensitivity reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Current opinion in allergy and clinical immunology, 19(4), 302-307.
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9. Urticaria/angioedema/anafilaxia inducidos por un único
antiinflamatorio no esteroideo (SNIUAA)
• Varios AINE con propiedades
químicas similares
• Suelen ser tolerables a otros AINE
químicamente no relacionados
Manifestaciones clínicas
-Reacciones cutáneas hasta
sistémicas como anafilaxia
- Segundos, minutos, horas
**Un estudio realizado por López y
colaboradores informó que el grupo
arilpropiónico (particularmente el ibuprofeno) es
relevante para inducir respuestas selectivas 2
2. Blanca‐López, N., Perez‐Alzate, D., Andreu, I., Doña, I., Agundez, J. A., García‐Martín, E., ... & Canto, G. (2016). Immediate hypersensitivity reactions to ibuprofen and other arylpropionic acid derivatives. Allergy, 71(7), 1048-1056.
1. Lee, Y., Shin, Y. S., & Park, H. S. (2019). New phenotypes in hypersensitivity reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Current opinion in allergy and clinical immunology, 19(4), 302-307.
Mecanismo
mediado
por
IgE
IgE específica
Triptasa
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10. OTROS FENOTIPOS MÁS ALLA DE LA
CLASIFICACIÓN DE LA EAACI
Este es el caso de las
reacciones cruzadas
con afectación
simultánea de piel y
vías respiratorias o
incluso de otros
órganos
Este patrón mixto, es la
segunda entidad más
frecuente en
hipersensibilidad a los
AINE después de NIUA,
y representa más de
una cuarta parte de las
reacciones cruzadas en
adultos
Los síntomas más
comunes: combinación de
urticaria / angioedema
más rinitis / asma.
Otras combinaciones
incluyen urticaria /
angioedema más edema
de glotis y afectación de
otros órganos (tracto
gastrointestinal)
Tasa alta de
positividad en la
prueba de
provocación con
Lisina-ASA
intranasal
1. Reacciones mixtas
Doña, I., Pérez‐Sánchez, N., Eguiluz‐Gracia, I., Muñoz-Cano, R., Bartra, J., Torres, M. J., & Cornejo‐García, J. A. (2020). Progress in understanding hypersensitivity reactions to nonsteroidal anti‐inflammatory drugs. Allergy, 75(3), 561-575.
NIUAA: Urticaria/angioedema/anafilaxia inducidas por 2 o más AINE
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11. 2. Anafilaxia inducida por
AINE dependiente de
alimentos
Estos fármacos pueden
exacerbar la alergia
alimentaria en
pacientes con
anafilaxia inducida por
ejercicio dependiente
de alimentos
En este fenotipo los
AINE son el único
cofactor que potencia
la reacción
Diagnóstico difícil ya
que la historia clínica
no siempre identifica
los posibles factores
participantes, además
de los AINE.
La prueba de
desafío oral puede
ser negativa por
ausencia de
alérgeno
alimentario
Doña, I., Pérez‐Sánchez, N., Eguiluz‐Gracia, I., Muñoz-Cano, R., Bartra, J., Torres, M. J., & Cornejo‐García, J. A. (2020). Progress in understanding hypersensitivity reactions to nonsteroidal anti‐inflammatory drugs. Allergy, 75(3), 561-575.
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12. Realizar un adecuado
fenotipado
Historia clínica de la
reacción índice:
manifestaciones
cutáneas y de todos los
demás sistemas
orgánicos.
- ¿Uno o varios AINE?
- Vía de administración
(IM, IV, VO, supositorio,
tópico)
Historial de cofactores
asociados (enfermedad
o infección)
Antecedente de
reacciones adversas
Antecedente de atopia
(rinitis alérgica, asma,
dermatitis atópica) en niños
y adolescentes; y asma, RSC
con/sin poliposis nasal y UCE
en adultos.
Pruebas cutáneas y
pruebas in vitro uso
limitado
Pruebas de activación de
basófilos (baja
sensibilidad y
especificidad)
Pruebas de provocación
oral
DIAGNÓSTICO
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16. Pruebas diagnósticas
Pruebas
intradérmicas Pruebas cutáneas
por punción
Sólo son útiles para detectar pacientes con reacciones de
hipersensibilidad a los AINE mediadas por IgE
Confiabilidad de las pruebas cutáneas con pirazolonas, pero
pocos han sugerido correlaciones satisfactorias con otros
AINE
La prueba del parche cutáneo retardado puede ser útil para
las reacciones de hipersensibilidad retardada a los AINE
Realizar pruebas cutáneas una vez que se haya resuelto la
erupción por medicamentos
Faltan protocolos estandarizados para las pruebas cutáneas,
con sensibilidad y especificidad variables entre los diferentes
centros.
No están validadas para el diagnóstico de
reacciones de hipersensibilidad a los AINE no
inmunológicos
Yeung, W. Y. W., & Park, H. S. (2020). Update on the Management of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Hypersensitivity. Yonsei medical journal, 61(1), 4.
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17. Se puede administrar en forma
oral, nasal, bronquial o
intravenosa
Sensibilidad 89% y especificidad
93%
La prueba de provocación
bronquial tiene una sensibilidad
menor, pero una especificidad
similar en comparación con la
prueba oral
Se considera positiva cuando
induce urticaria y/o
angioedema 6 horas posteriores
a la exposición al fármaco
Pruebas de
provocación con
aspirina
Gold standard
Un resultado positivo
NECD/NIUA
Un resultado negativo
SNIUAA
Significa reactividad
cruzada de los AINE
Contraindicado en pacientes con reacciones adversas cutáneas graves previas
a la aspirina y / o AINE, ya que son afecciones potencialmente mortales.
Si el desafío es positivo, se debe realizar
otro con inhibidor de la COX2 y
paracetamol para buscar alternativas
seguras.
Yeung, W. Y. W., & Park, H. S. (2020). Update on the Management of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Hypersensitivity. Yonsei medical journal, 61(1), 4.
NIUAA: Urticaria/angioedema/anafilaxia inducida por 2 o más AINE
NECD: Enfermedad cutánea exacerbada por AINE
SNIUAA: Urticaria/angioedema/anafilaxia inducida por un solo AINE
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18. • NERD
•Escasos estudios
•Estudio que sugiere una elevación
de los niveles urinarios de LTE4 en
pacientes con NECD/NIUA después
de la exposición ASA
•Hay concentraciones de
periostina significativamente
altas tanto en el suero como
en el condensado del aire
exhalado durante las
exacerbaciones del asma.
• La disminución de los niveles
de SPD en el lavado sérico o
broncoalveolar se asocia con
una mayor gravedad de la
inflamación tipo 2
•Aumento de la expresión de los
marcadores CD63 y CD203c
después de la estimulación in
vitro con alérgenos
•Combinación de ASA/diclofenaco
sensibilidad 58.3% y especificidad
de 93.3%
Prueba de
activación
de basófilos
Proteína
tensioactiva
D (SPD)
Nivel de
leucotrieno
L4 en orina
Periostina
sérica
Pruebas
in
vitro
Yeung, W. Y. W., & Park, H. S. (2020). Update on the Management of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Hypersensitivity. Yonsei medical journal, 61(1), 4.
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19. Prueba de
transformación
de linfocitos
Detecta la proliferación de
células T después de la
exposición al fármaco en
un entorno in vitro
Importante confirmar los
fármacos causantes en
pacientes con reacciones
retardadas de
hipersensibilidad a los AINE
Baja sensibilidad y
problemas técnicos
limitan su uso en la
práctica clínica
Concentración
de foliculina
Altera la integridad de las
células epiteliales de las
vías respiratorias.
Significativamente
mayor en los pacientes con
NERD en comparación con
los pacientes con asma
tolerante a la aspirina
Se requieren más
estudios clínicos para
estandarizar el valor de
corte
Pruebas
in
vitro
Yeung, W. Y. W., & Park, H. S. (2020). Update on the
Management of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug
Hypersensitivity. Yonsei medical journal, 61(1), 4.
NERD: Enfermedad respiratoria exacerbada por AINE
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20. Doña, I., Pérez‐Sánchez, N., Eguiluz‐Gracia, I., Muñoz-Cano, R., Bartra, J., Torres, M. J., & Cornejo‐García, J. A. (2020). Progress in understanding hypersensitivity reactions to nonsteroidal anti‐inflammatory drugs. Allergy, 75(3), 561-575.
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21. Tratamiento
Evitar estrictamente los AINE
Prevención de la exacerbación aguda de las condiciones
alérgicas relacionadas a la hipersensibilidad de AINE
Reacciones cruzadas (NERD, NECD, NIUA) Evitar todos los inhibidores de la COX 1
Realizar pruebas de tolerancia de COX 2 y
paracetamol por la posible reactividad cruzada
SNIUAA y reacciones de hipersensibilidad
retardadas
Evitar el AINE culpable
Etiquetado claro de los medicamentos, uso de
pasaporte de alergia y educación integral del paciente
Yeung, W. Y. W., & Park, H. S. (2020). Update on the Management of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug
Hypersensitivity. Yonsei medical journal, 61(1), 4.
SNIUAA: Urticaria/angioedema/anafilaxia inducida por un solo AINE
NIUAA: Urticaria/angioedema/anafilaxias inducidas por 2 o más AINE
NECD: Enfermedad cutánea exacerbada por AINE
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22. Tratamiento en CRAIC
1. Evitar consumo de AINE (se brinda lista de inhibidores potentes de COX1)
2. Suspensión de uso de meloxicam
3. Fármacos alternativos
1. Celecoxib tabletas 200 mg. Tomar una tableta cada 12 horas en caso
de dolor o
2. Paracetamol tabletas 500 mg. Tomar una tableta cada 12 horas (dosis
máxima) en caso de dolor
4. Educación del paciente sobre posible reactividad cruzada con otros AINE
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23. MANEJO Y PERSPECTIVAS BASADOS EN LOS FENOTIPOS DE LA HIPERSENSIBILIDAD A LOS
AINE
Medicamentos de venta libre
Los pacientes con hipersensibilidad a los AINE
deben leer sus ingredientes activos y deben ser
alertados sobre la posibilidad de reacciones
cruzadas
Antecedentes de
reacciones adversas
FUNDAMENTAL
Pruebas de
provocación oral
Estándar de oro
NO SE RECOMIENDA EN PACIENTES
CON ANTECEDENTES DE ANAFILAXIA
Blanca-Lopez, N., Perez-Alzate, D., Canto, G., & Blanca, M. (2017). Practical
approach to the treatment of NSAID hypersensitivity. Expert review of clinical
immunology, 13(11), 1017-1027.
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24. NECD:
antihistamínicos →
control de urticaria
NECD grave no
controlada →
Omalizumab
Uso de autoinyector
de adrenalina →
Anafilaxia
Varios estudios
aleatorizados
mostraron que el
nivel de evidencia de
la eficacia de los
modificadores de
leucotrienos es bajo
**NERD
Estudios prospectivos con
estos medicamentos
informaron mejor función
respiratoria, disminución del
uso de inhaladores de
rescate y mayor calidad de
vida
Manejo de la enfermedad cutánea
exacerbada por fármacos antiinflamatorios no
esteroides (NECD)
La exacerbación se agrava cuando los pacientes tienen un
control subóptimo de la urticaria crónica o se exponen a dosis
altas de AINE
Laidlaw, T. M., & Cahill, K. N. (2017). Current knowledge and management of hypersensitivity to aspirin and NSAIDs. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 5(3), 537-545.
NERD: Enfermedad respiratoria exacerbada por AINE
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25. Manejo de la enfermedad cutánea exacerbada por fármacos
antiinflamatorios no esteroides (NECD)
Inhibidores débiles de la
COX 1
Meloxicam
En algunos casos pueden agravar los
síntomas
Paracetamol
Asero y colaboradores mostraron que el 22%
de los pacientes con UCE no toleraban el
paracetamol
Tolerancia a etoricoxib y en el 10% de los casos
se observó una respuesta positiva.
Aquellos que habían tenido una respuesta
positiva al paracetamol, las posibilidades de
responder al etoricoxib también eran más altas
Blanca-Lopez, N., Perez-Alzate, D., Canto, G., & Blanca, M. (2017). Practical approach to the treatment of NSAID hypersensitivity. Expert review of clinical immunology, 13(11), 1017-1027.
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26. Manejo de la urticaria/angioedema/anafilaxia inducidos por
antiinflamatorios no esteroideos (NIUAA)
Un estudio ha demostrado que el
piroxicam administrado en dosis
altas en un solo tratamiento puede
tolerarse en el 70% de los casos
Se desconoce si los pacientes
pueden tolerarlo durante el
tratamiento a largo plazo.
Se ha demostrado que el 96,4%
mostró buena tolerancia a
melcoxicam
En cuanto al paracetamol, la tolerancia varía según el
estudio. Asero et al informaron que 19% de los sujetos con
NIUA pueden tener síntomas después de tomar paracetamol.
Por otro lado, un estudio realizado por Ispano et al mostró que
7.8% de los casos desafiados respondieron al paracetamol
La evitación de
los AINE
culpables es
suficiente para
prevenir la
exacerbación
La exacerbación
aguda de la
urticaria se
puede controlar
mediante el uso
a corto plazo de
antihistamínicos
con o sin
esteroides
Blanca-Lopez, N., Perez-Alzate, D., Canto, G., & Blanca, M. (2017). Practical approach to the treatment of NSAID hypersensitivity. Expert review of clinical immunology, 13(11), 1017-1027.
NIUAA: Urticaria/angioedema/anafilaxia inducidas por 2 o más AINE
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27. FÁRMACOS ALTERNATIVOS
Inhibidores selectivos de la COX-2 o
inhibidores débiles de la COX-1
Inhibidor débil de la COX 1 1/3 de los pacientes con hipersensibilidad a AINE
desarrollarán reacciones con dosis superiores a 1000 mg
Un estudio realizado por Yoon-Jeong et
al mostró que las tasas generales de
reacción cruzada con acetaminofén y
celecoxib fueron 24.8% y 10.3%,
respectivamente
Kim, Y. J., Lim, K. H., Kim, M. Y., Jo, E. J., Lee, S. Y., Lee, S. E., ... & Kim, S. H. (2014). Cross-reactivity to acetaminophen and celecoxib according to the type of nonsteroidal anti-inflammatory drug
hypersensitivity. Allergy, asthma & immunology research, 6(2), 156-162.
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28. Bangerl, T., Zahel, B., Lueger, A., Guenova, E., Angelova-Fischer, I., & Hoetzenecker, W. (2020). Hypersensitivity reactions to non-steroidal antiinflammatory drugs: results of an Austrian cohort study. Allergo Journal, 29(7), 29-35.
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29. Las alternativas a veces no son lo
suficientemente efectivas para el manejo del
dolor...
¿Premedicación con antihistamínicos?
Trautman y colaboradores estudiaron el efecto de la
premedicación con antihistamínicos en 21 pacientes con
NECD o NIUAA, 17 pacientes toleraron las pruebas de
provocación con inhibidores de COX-1 potentes después de
la premedicación con antihistamínico H1 (desloratadina)
Trautmann, A., Anders, D., & Stoevesandt, J. (2016). H1-antihistamine premedication in NSAID-associated urticaria. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1205-1212.
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30. Historia clínica
1-6 horas
24-72 horas
Síntomas respiratorios
predominantes
NERD
Confirmación de
hipersensibilidad a aspirina
- Provocación oral o bronquial
Manejo del asma, pruebas de
función pulmonar con respuesta
a broncodilatador
Estudios de imagen y endoscopia
nasal en busca de pólipos nasales
y RSC
Síntomas cutáneos
predominantes
Presencia de
urticaria crónica
NECD
Confirmación de
hipersensibilidad a la aspirina y
reactividad cruzada con prueba
de provocación oral
Clasificar gravedad de la urticaria
y angioedema con scores de
evaluación (UAS7, AAS)
Evaluación de asma
concomitante
Ausencia de
urticaria crónica
NIUA SNIUA
Confirmación del AINE
culpable
- Prick test
- Prueba intradérmica
Prueba de provocación
oral aspirina/AINE
sospechoso si pruebas
cutáneas negativas
Reacción de
hipersensibilidad
retardada
Confirmación mediante
prueba intradérmica
Yeung, W. Y. W., & Park, H. S. (2020). Update on the Management of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Hypersensitivity. Yonsei medical journal, 61(1), 4.
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31. CONCLUSIONES
• Los AINE son la causa más importante de reacciones de hipersensibilidad a medicamentos en adultos y ahora se
reconocen como una de las principales causas de reacciones de hipersensibilidad a medicamentos en niños y
adolescentes.
• Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser inmediatas, siendo la anafilaxia la entidad más común y las
reacciones no inmediatas.
• Las pruebas cutáneas y los ensayos in vitro no son útiles para el diagnóstico de reacciones cruzadas, siendo el
desafío de tolerancia oral el método más utilizado
• Para clasificar estas reacciones, el desafío ASA es el enfoque de elección.
• La desensibilización se realiza principalmente en casos con afectación de la vía aérea
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32. Los avances en las pruebas diagnósticas , así como las
intervenciones farmacológicas nos permitirán un mejor manejo
de las reacciones de hipersensibilidad a AINE
Una adecuada identificación de los fenotipos permitirá dar un
tratamiento óptimo e individualizado
Es importante la identificación de los medicamentos
causantes de las reacciones, así como la educación al paciente
acerca de las posibles reacciones cruzadas
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