Sesión Clínica del CRAIC "Reacciones adversas cutáneas graves"

1. Sesión Clínica
Reacciones adversas cutáneas graves
Profesor asesor: Dra. Cindy E. De Lira Quezada
Ponente: Dra. Wendy Jarely Santos Fernández
Residente de Alergia e Inmunología Clínica
10/julio 2020

2. Introducción
• Los medicamentos pueden inducir varios tipos diferentes de reacciones
inmunológicas.
• Junto con las reacciones de hipersensibilidad a los medicamentos no alérgicas,
comprenden el 15% de todas las reacciones adversas a medicamentos.
• Las reacciones de hipersensibilidad a medicamentos (DHR) afectan más del 7%
de la población general
Demoly P et al; International Consensus on drug allergy; Allergy 69 (2014) 420–437
Dra. Santos
CRAIC Mty

3. Introducción
Demoly P et al; International Consensus on drug allergy; Allergy 69 (2014) 420–437
Reacciones de
Hipersensibilidad a
medicamentos
• Son los efectos adversos de las
formulaciones farmacéuticas
(incluidos fármacos activos y
excipientes) que clínicamente
se parecen a la alergia
Clínicamente
• Inmediatas
• No inmediatas
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4. Definiciones
Una respuesta nociva e involuntaria
a un medicamento que ocurre tras
la exposición de los pacientes a las
dosis de medicamentos que
normalmente se usan para la
profilaxis, el diagnóstico o la terapia
de la enfermedad
RAM: La hipersensibilidad
causa síntomas o signos
reproducibles de forma
objetiva, iniciados por la
exposición a un estímulo
definido, que es tolerado por
sujetos normales
Reacciones
adversas de tipo B
Demoly P et al; International Consensus on drug allergy; Allergy 69 (2014) 420–437 . Bellón T; Mechanism of severe cutaneous adverse Reaction. Recents
AdvancesDrug Safety 2019.
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5. Clasificación
No
InmediatasInmediatas
Demoly P et al; International Consensus on drug allergy; Allergy 69 (2014) 420–437
• Mecanismo mediado por IgE.
• Usualmente manifestaciones
aisladas
Rinitis
Vómitos y
dolor
abdominal
Urticaria
• Se asocian a un tipo de
mecanismo alérgico
retardado dependiente de
linfocitos T
Exantema
maculopapular
Urticaria
retardada
SCAR
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6. Reacciones adversas cutáneas graves (SCAR)
Síndrome de Steven
Johnson (SJS)
Necrólisis epidérmica
tóxica (NET)
Reacción
farmacológica con
eosinofilia y síntomas
sistémicos (DRESS) /
síndrome de
hipersensibilidad
inducida por
fármacos (DIHS)
Pustulosis exantematosa
generalizada aguda
(AGEP)
Abarcan un grupo
heterogéneo de reacciones
de hipersensibilidad
retardada, causadas con
mayor frecuencia por
fármacos, que se asocian
con una morbimortalidad
significativa.
Demoly P et al; International Consensus on drug allergy; Allergy 69 (2014) 420–437
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7. Síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos (DiHS)/reacción
farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)
• Sus manifestaciones clínicas en órganos múltiples son muy
heterogéneas y siguen un curso variable e impredecible.
En 1998 el
grupo de
Hashimoto
Asociación con
Herpes virus
humano tipo 6
Japón y EE.UU
Shiohara T, Mizukawa Y; Drug-induced hypersensibity síndrome (DiHS)/drug reaction with eosinophilia and systemic sympoms (DRESS): an update 2019;
Allergology International 68 (2019) 301-308
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8. Epidemiología
•1:1,000 a 1:10,000 de las exposiciones a medicamentos
Prevalencia estimada
•10 casos por 1,000,000 habitantes en la población
general
Incidencia
•10-20% para DRESS
Mortalidad
Shiohara T, Mizukawa Y; Drug-induced hypersensibity síndrome (DiHS)/drug reaction with eosinophilia and systemic sympoms (DRESS): an update 2019;
Allergology International 68 (2019) 301-308
• Ligero predominio femenino
(relación hombre/mujer 0.8).
• Edad media al diagnóstico: 51.4
años para hombres y 55.7 años
para mujeres.
• Sólo 7% son menores de 20
años.
• Episodio de infección viral un
mes previo
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9. Estadística CRAIC 2017-2020
69.50%
30.40%
13%
0 0
Exantema
maculopapular
DiHS/DRESS AGEP Necrólisis Epidérmica
Tóxica
Steven Jonhsson
0.00%
10.00%
20.00%
30.00%
40.00%
50.00%
60.00%
70.00%
80.00%
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10. Epidemiología
• Revisión de literatura desde 1999-2019.
Análisis de 130 casos
• La edad promedio del paciente en el
momento del diagnóstico fue de 8.7 años.
• Antiepilépticos 50% (carbamacepina,
fenitoina, fenobarbital)
• Antibióticos 30.8% (vancomicina,
TMP/SMX, amoxicilina/ácido clavulánico)
• AINES 4.6%
Mertele L, Hatch L, Seminario-Vidal L; Pediatric drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: A systematic review of the literatur.
Pediatric Dermatology. 2019;00:1–6.
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11. Factores genéticos
• Se han identificado ciertos tipos de erupciones inducidas por medicamentos
limitados en varios alelos HLA específicos.
• La asociación más importante incluye la que se encuentra entre el alelo HLA-B *
15: 02 y el SJS/TEN inducido por carbamacepina.
• Entre el alelo HLA-B * 58: 01 y el DiHS/DRESS y SJS/TEN inducidos por alopurinol.
Shiohara T, Mizukawa Y; Drug-induced hypersensibity síndrome (DiHS)/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an update 2019;
Allergology International 68 (2019) 301-308
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12. Mecanismos fisiopatológicos
Inicio tardío, hasta 8 semanas y un curso
prolongado con recaídas frecuentes
SCAR son reacciones de hipersensibilidad de
tipo IV mediadas por células T retardadas
Se pueden identificar células T específicas
del fármaco en la sangre periférica o
infiltrados de la piel
Bellón T; Mechanism of severe cutaneous adverse Reaction. Recents AdvancesDrug Safety
2019.
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13. Mecanismos de reconocimiento de células T específicas de
fármacos
La mayoría de las drogas son
moléculas pequeñas no peptídicas
y no pueden ser directamente
reconocidas por el TCR y, por lo
tanto, no pueden estimular las
células T
Algunos antibióticos β-lactámicos,
se comportan como haptenos.
Bellón T; Mechanism of severe cutaneous adverse Reaction. Recents AdvancesDrug Safety 2019.
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14. Mediadores Solubles y Subpoblaciones de Leucocitos en DRESS
• Los linfocitos y eosinófilos activados son
los principales implicados en la
inflamación cutánea y sistémica.
• Células T CD4 + y citotóxicas en biopsias
de piel y órganos afectados.
• Niveles elevados de IL-5, un factor de
diferenciación específico de eosinófilos y
una quimiocina Th2, están asociados con
el desarrollo de eosinofilia.
Bellón T; Mechanism of severe cutaneous adverse Reaction. Recents AdvancesDrug Safety 2019.
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15. Reactividad cruzada entre fármacos
• Todos los betalactámicos (penicilinas, cefalosporinas,
carbapenémicos y monobactamas) comparten la
estructura central de los betalactámicos, pero con
diferentes cadenas laterales.
• Las estructuras de cadena lateral están comúnmente
implicadas en la reactividad cruzada de betalactámicos
para la mayoría de las reacciones inmediatas y tardías.
• Aminopenicilinas y aminocefalosporinas 18.7%
Adler N. R, Aung A.K et al: Recent advances in the understanding of severe cutaneous adverse ractions; British Journal of Dermatology (2017) 177, pp1234–1247
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16. El papel de la reactivación del virus del
Herpes
• La inmunidad heteróloga es un concepto que recientemente ha ganado un interés por
explicar tanto la susceptibilidad individual como la especificidad tisular de las SCAR.
Adler N. R, Aung A.K et al: Recent advances in the understanding of severe cutaneous adverse ractions; British Journal of Dermatology (2017) 177, pp1234–1247
• Las células T de memoria efectoras generadas durante una infección remota y que son mantenidas por
latencia o reexposición al agente infeccioso, reaccionan de forma cruzada con proteínas modificadas
por un fármaco, destacando así el papel de los agentes infecciosos, como la persistencia crónica del
ADN de virus como herpes virus humados en la patogénesis de SCAR.
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17. El papel de la reactivación del virus del Herpes
• Se ha reportado que la reactivación del virus de Epstein-Barr,
citomegalovirus, HHV-6 y HHV-7 ocurre en el síndrome de
DRESS típicamente 2-3 semanas después y en ausencia de
reexposición al medicamento.
• Parece correlacionarse con la desregulación inmune que
ocurre durante el DRESS y, en particular, la disfunción
reguladora de las células T.
Adler N. R, Aung A.K et al: Recent advances in the understanding of severe cutaneous adverse ractions; British Journal of Dermatology (2017) 177, pp1234–1247
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18. Manifestaciones clínicas
Exantema maculopapular morbiliforme:
• Comienzan como máculas eritematosas irregulares,
lesiones pustulosas, similares a eccemas, que pueden
ser ligeramente purpúricas y confluentes.
• Las lesiones están simétricamente distribuidas en
tronco y extremidades.
• Fiebre > 38 C◦
Linfadenopatía:
• Cervical, axilar o inguinal
Shiohara T, Mizukawa Y; Drug-induced hypersensibity síndrome (DiHS)/drug reaction with eosinophilia and
systemic symptoms (DRESS): an update 2019; Allergology International 68 (2019) 301-308
Sequedad bucal:
• Xerostomía grave
Edema periorbital y facial:
• En fase temprana
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19. Manifestaciones clínicas
• A veces, los pulmones son el primer
órgano afectado con pacientes
diagnosticados erróneamente de
neumonía.
• Tos y falta de aire-70%.
• Infiltrado intersticial- 50%
• Síndrome de distrés respiratorio
agudo-31%
• En el 95% de los casos se involucra
otro órgano visceral.
81%-
involucro
hepático
36% renal
13.5%
encefalopatía
y
convulsiones
Tonya P et al; Pulmonary Manifestations of Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) Syndrome A Systematic Review. BioMed Research
International 2019.
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20. Hallazgos de laboratorio
Leucocitosis con
linfocitos atípicos
Elevación de monocitos
Leve disminución de Ig
séricas
Elevación de enzimas
hepaticas 70%
Involucro renal
Reactivación de VHH-6
>70%
Fase
aguda
3-10 días
Eosinofilia 95%
Pérdida de la función de
linfocitos T reguladores
Fase
subaguda
11-36 días
Shiohara T, Mizukawa Y; Drug-induced hypersensibity síndrome (DiHS)/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an update 2019; Allergology
International 68 (2019) 301-308
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21. Diagnóstico
Criterios diagnósticos para DiHS establecidos por un grupo
de consenso japonés
1. Desarrollo de erupción maculopapular > 3 semanas después de
comenzar con un número limitado de medicamentos
2. Síntomas clínicos prolongados después de la interrupción del fármaco
causante
3. Fiebre (> 38 C)
4. Anormalidades hepáticas (ALT> 100 U / L)
5. Anormalidades leucocitarias (al menos uno presente)
a. Leucocitosis (> 11 109 / L)
b. Linfocitosis atípica (> 5%)
c. Eosinofilia (> 1.5 109 / L)
6. Linfadenopatía
7. Reactivación de virus Herpes-6
Criterios diagnósticos para DRESS por RegiSCAR
1. Rash o erupción aguda
2. Reacción sospechosa relacionada con medicamentos
3. Hospitalización
4. Fiebre (> 38 C)
5. Anormalidades leucocitarias (al menos uno presente)
a. Elevación o disminución de linfocitos
b. Disminución de plaquetas
c. Eosinofilia
6. Involucro de >1 órgano interno
7. Linfadenopatía en >2 sitios
Shiohara T, Mizukawa Y; Drug-induced hypersensibity síndrome (DiHS)/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an update 2019; Allergology International 68 (2019) 301-308
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22. Pruebas diagnósticas
Pruebas in vivo
• Prueba de parche. Implica la aplicación del fármacos potencialmente con reacción
cruzada en la piel por 48 hrs. se lee de 48-96 hrs. Se recomienda realizar a las 6
semanas de resolver el SCAR
• Sensibilidad de 31.6-58%
• Pruebas intradérmicas: se utiliza 0.02–0.05 mL de la concentración no irritante más
alta de fármacos. Las Reacciones ocurren en 6-24 hrs.
Pruebas ex vivo
• Estimulación de las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) del paciente
para medir las respuestas de las células T
• Prueba de transformación del linfocito.
Adler N. R, Aung A.K et al: Recent advances in the understanding of severe cutaneous adverse ractions; British Journal of Dermatology (2017) 177, pp1234–1247
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23. Diagnósticos diferenciales
• Infecciones virales.
• Citomegalovirus
• Virus de Epstein Bar
• Dengue
• Sarampión
• Infección por Coxsackie
• Enfermedad de Kawasaki
Shiohara T, Mizukawa Y; Drug-induced hypersensibity síndrome (DiHS)/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an update 2019; Allergology International 68 (2019) 301-308
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24. Tratamiento
Suspensión del
medicamento
Esteroides
sistémicos
Inmunoglobulina
intravenosa
Terapia antiviral
Kuruvilla M, Khan D; Eosinophilic Drug Allergy; Clinic Rev Aller Immunol 2015
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25. Tratamiento
Gold Standard
La resolución rápida de erupciones cutáneas y fiebre
ocurre varios días después de comenzar los
corticosteroides sistémicos.
Dosis habitual: prednisona 40-50 mg/día o
1mg/kg/día o su equivalente
Los pacientes con DiHS/DRESS tienen un mayor
riesgo de desarrollar posteriormente el Síndrome
Inflamatorio de Reconstitución Inmune (SIRI) que va
desde la enfermedad por CMV hasta enfermedad
autoinmune.
Deben reducirse durante 6-8 semanas para evitar la
recaída de varios síntomas.
Se administran por 2-3 meses
Corticoesteroides sistémicos
Shiohara T, Mizukawa Y; Drug-induced hypersensibity síndrome (DiHS)/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an update 2019; Allergology International 68 (2019) 301-308
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26. Puntajesparaevaluarlagravedad
deDiHS/DRESS
Puntuación -1 1 2 3
Parámetros fijos
Edad
Duración de la exposición al
medicamento después del inicio
Exposición al alopurinol
<40
>7 días
Si
>75
Parámetros variables
Ingesta de prednisolona
Involucro de piel
• Rash eritematoso (% área de
superficie corporal)
• Lesiones erosivas
>70%
10-29%
Pulsos
Eritrodermia >30%
Fiebre >38.5 (duración)
Pérdida del apetito
Disfunción renal (Creatinina mg/dl)
Disfunción hepática (ALT UI/L)
Proteína C reactiva (mg/dl)
<2
2-6 días
>5 días con <70% de la ingesta
regular de comida
1.0-2.0
400-1,000
10-15
>7 días
>10001
>15.1
>2.1 o HD
Shiohara T, Mizukawa Y; Drug-induced hypersensibity síndrome (DiHS)/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an update 2019; Allergology International 68 (2019) 301-308
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27. Tratamiento
Leve: puntuación <1
Moderado: puntuación 1-3
Grave: puntuación >4
Shiohara T, Mizukawa Y; Drug-induced hypersensibity síndrome (DiHS)/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an update 2019; Allergology International 68 (2019) 301-308
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28. Pronóstico y complicaciones
• Estudios previos reportan que la reactivación de CMV, podría ser la
causa de muchas complicaciones como:
• Hemorragia gastrointestinal
• Falla renal
• Miocarditis
• Sepsis
Complicaciones a largo plazo: producción de Autoanticuerpos y
enfermedades autoinmunitarias (tiroiditis, esclerodermia, DM1) meses
o años después de la resolución clínica de DiHS/DRESS.
Kuruvilla M, Khan D; Eosinophilic Drug Allergy; Clinic Rev Aller Immunol 2015
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29. Conclusiones
• El síndrome DRESS es una afección grave y progresiva que puede poner en peligro la vida.
• Requiere reconocimiento temprano y tratamiento intensivo, pero el reconocimiento y el
diagnóstico diferencial puede ser un desafío para el médico tratante.
El síndrome de DRESS en la población pediátrica debe sospecharse cuando un niño
presenta fiebre, erupción morbiliforme, linfadenopatía, eosinofilia y compromiso de
órganos internos después de comenzar un nuevo medicamento, particularmente un
anticonvulsivante o antibiótico, 2 a 3 semanas antes.
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30. Conclusiones personales
• Es importante tener en cuenta y sospechar las posibles reacciones de hipersensibilidad a
medicamentos, para tener un diagnóstico oportuno y evitar complicaciones a corto plazo.
• Una historia clínica detallada, una revisión cuidadosa del historial de medicamentos, así
como familiaridad con factores desencadenantes podrían ayudar al reconocimiento del
diagnóstico.
• El tratamiento de las reacciones adversas cutáneas graves se basa en reconocer y retirar
rápidamente los medicamentos ofensivos y un enfoque multidisciplinario con el inicio pronto
de esteroides sistémicos.
Dra. Santos
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