Reacciones de hipersensibilidad a corticoesteroides

Dra. Ana Karen Chávez Ruiz
Residente de primer año de Alergia e Inmunología Clínica
Profesor Asesor: Dra. Hilda Hernández Sánchez
Sesión Clínica
Reacciones de hipersensibilidad inmediata
a corticoesteroides y revisión de la
literatura

Giavina-Bianchi, Pedro, and Jorge Kalil. “Polyethylene Glycol Is a Cause of IgE-Mediated Anaphylaxis.” The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, vol. 7, no. 6, Elsevier BV, July 2019, pp. 1874–1875.
doi:10.1016/j.jaip.2019.05.001.
Li, Philip H., et al. “Steroid Allergy: Clinical Features and the Importance of Excipient Testing in a Diagnostic Algorithm.” The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, vol. 6, no. 5, Elsevier BV, Sept. 2018, pp. 1655–1661.
doi:10.1016/j.jaip.2018.01.007.
Zalewska-Janowska, Anna, et al. “Cutaneous Manifestation of Drug Allergy and Hypersensitivity.” Immunology and Allergy Clinics of North America, vol. 37, no. 1, Elsevier BV, Feb. 2017, pp. 165–181. doi:10.1016/j.iac.2016.08.006.
Introducción
Reacciones adversas a
medicamentos
Cualquier respuesta nociva e involuntaria a
un medicamento
RAM
Tipo A
Común y
predecible
En individuos sanos
Dosis dependiente
Gastrointestinales
Toxicidad renal
Otros
Tipo B
Impredecibles
Individuos susceptibles
Dosis independiente
Mecanismo
inmunológico
Mediado por IgE
Mediado por
células
Mecanismo
No inmunológico
Inhibición de COX-1
Degranulacion
directa de
mastocitos
RAM: reacciones adversas a medicamentos
Hipersensibilidad
a fármacos
• 1-3% de los ingresos hospitalarios
• Ocurren en 10-20% de los hospitalizados
20%
Dra. Chávez
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Rutkowski, Krzysztof et al. “Immediate hypersensitivity reactions to steroids and steroid containing medications.” Current opinion in allergy and clinical immunology vol. 20,4 (2020): 362-366. doi:10.1097/ACI.0000000000000655
Patel, Adesh, y Sami L. Bahna. “Immediate Hypersensitivity Reactions to Corticosteroids”. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, vol. 115, núm. 3, Elsevier BV, Sept. 2015, pp. 178-182.e3. Crossref, doi:10.1016/j.anai.2015.06.022.
Introducción
• Los corticoesteroides (CS) son fármacos utilizados de manera amplia a
nivel mundial.
• Indicados de manera frecuente para el manejo de una variedad de
condiciones: alérgicas, malignidad, autoinmunidad y trasplante.
• Hasta la fecha, la literatura sobre casos confirmados de alergia a CS se ha
limitado principalmente a informes aislados o series de casos.
CS: corticoesteroides
Existe una creciente evidencia que sugiere que muchas las reacciones son
secundarias a los excipientes que se encuentran en las formulaciones de CS
sistémicos, en lugar de al propio esteroide.
Dra. Chávez
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Historia de los corticoesteroides
Natilce Rondón. Corticoesteroides sistémicos y tópicos. Revista Ecuatoriana de Dermatologia. Vol 1 Junio 2004
1855
Addison describe los
fatales resultados en
pacientes con
destrucción de las
suprarrenales
1912
Cushing estudia
acerca del
hipercortisolismo
1930
Identificación de la
corteza suprarrenal
como reguladora de
la homeostasis
metabólica, agua y
electrolitos
1932
Se demostró que la
pituitaria estimulaba
a la glándula
suprarrenal
1948
Harris describe a la
CRH proveniente de
la hipófisis
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Historia de los corticoesteroides
1949
Se comienza a utilizar
terapéuticamente a
los glucocorticoides
1952
Sulzberger y Witten
desarrollaron
hidrocortisona
Corticoesteroides
tópicos
1953
Prednisolona
1955
Glucocorticoides
halogenados
1978
Aparición de los
efectos secundarios
de los corticoides
potentes, se inicia la
producción de
esteroides blandos
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Estructura molecular
Todos los corticoesteroides poseen la misma estructura básica :
• 3 anillos hexanos
• 1 anillo pentano
La potencia dependerá de los radicales
que presente entre ellos por grupos
amino, carboxilo, fosfatos, etc.
Dra. Chávez
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Vatti, Rani R., et al. “Hypersensitivity Reactions to Corticosteroids.” Clinical Reviews in Allergy & Immunology, vol. 47, no. 1, Springer Science and Business Media LLC, Apr. 2013, pp. 26–37. doi:10.1007/s12016-013-8365-z.
Clasificación de los esteroides y reactividad
cruzada
• Coopman en 1989 clasifica los CS en cuatro
grupos de reactividad (A, B, C y D) en función
de su estructura molecular y sus
características clínicas.
• Es validada de manera posterior por
Goossens y colaboradores en base a los
resultados de pruebas de parche obtenidos
de una cohorte de pacientes alérgicos a los
CS.
• Establecida únicamente para las reacciones
de hipersensibilidad tardía.
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Reclasificación
de los
corticoesteroides
Baeck, Marie, and An Goossens. “Immediate and Delayed Allergic Hypersensitivity to Corticosteroids: Practical Guidelines.” Contact Dermatitis, vol. 66, no. 1,
Wiley, Oct. 2011, pp. 38–45. doi:10.1111/j.1600-0536.2011.01967.x.
Los CS alternativos del mismo grupo que
el CS culpable a menudo son tolerados y
se ha observado reactividad cruzada
entre diferentes grupos químicos de CE
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Li, Philip H., et al. “Steroid Allergy: Clinical Features and the Importance of Excipient Testing in a Diagnostic Algorithm.” The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, vol. 6, no. 5, Elsevier BV, Sept. 2018, pp. 1655–1661.
doi:10.1016/j.jaip.2018.01.007.
Vía
sistémica
• Oral
• Intravenosa
• Intramuscular
Se han
observado
efectos
sistémicos
• Intraarticular
• Neuroaxial
Asociados con mayor frecuencia con
reacciones de hipersensibilidad tipo 1 Anafilaxia
Vías de administración
Vía tópica
• Cutánea
• Mucosas
• Ocular
• Nasal
• Digestiva
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Antecedentes históricos de anafilaxia
1996
1997
Erdmann, Stephan M et al. “Anaphylaxis induced by glucocorticoids.” The Journal of the American Board of Family Practice vol. 18,2 (2005): 143-6. doi:10.3122/jabfm.18.2.143
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Prevalencia de hipersensibilidad a los esteroides
• Pocos casos reportados de pacientes asmáticos con reacciones
alérgicas a CS
• Un estudio reporta un tasa de sensibilización en pacientes con
asma y/o rinitis alérgica tratados con pivalato de tixocorto del
1.4% y no asmáticos del 0.9% → sin significancia estadística
Baeck, M et al. “Allergic hypersensitivity to topical and systemic corticosteroids: a review.” Allergy vol. 64,7 (2009): 978-94. doi:10.1111/j.1398-9995.2009.02038.x
Corticoesteroides tópicos→ 0.2-5%
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Prevalencia de hipersensibilidad a los esteroides
• Casos raramente reportados
• Un estudio en 1998 estimó la tasa de reacciones alérgicas en
una cohorte de 213 niños tratados con CS IV →0.1% (10,000
dosis de CES) la mayoría siendo reacciones de
hipersensibilidad tipo 1
• Alrededor de 100 de publicaciones han informado
reacciones después de la administración oral o parenteral de
CS cuya naturaleza alérgica no siempre fue probada
IV: intravenosos
Corticoesteroides sistémicos → 0.1- 0.3%
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Ventura, M T et al. “Cross-reactivity in cell-mediated and IgE-mediated hypersensitivity to glucocorticoids.” Current pharmaceutical design vol. 12,26 (2006): 3383-91. doi:10.2174/138161206778194006
Rutas de sensibilización
• Los tratamientos tópicos como sistémicos pueden sensibilizar a los pacientes y desencadenar una
reacción inmune especifica.
• Es importante hacer una distinción entre la vía original de sensibilización y la reacción observada a
CS tópicos o sistémicos.
Los pacientes que reaccionan a CS sistémicos pueden estar
sensibilizados a ese agente (o a uno químicamente relacionado)
por su previa aplicación tópica o viceversa.
Vía de sensibilización más común
Vías loco regionales:
-Respiratoria
-Digestiva
-Intraarticular
Vía sistémica
Menor
frecuencia
IV: intravenosos
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Mecanismos fisiopatológicos para la
sensibilización
• Varios factores inherentes en la estructura química y las propiedades individuales de las formulaciones de
esteroides, así como factores específicos para cada paciente van a determinan su inmunogenicidad y el
desarrollo de reacciones de hipersensibilidad.
• El cortisol o hidrocortisona representa la principal hormona del grupo de esteroides con 21 átomos de
carbono (C).
• Contiene un grupo hidroxilo C17
• Actividad glucocorticoide y mineralocorticoide
17-hidroxicorticoesteroides
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sensibilización
Al penetrar los tejidos, resulta en un
producto de degradación de la
posición C21, para formar glioxal
esteroide
El glioxal esteroide al unirse a los
grupos guanidino de la arginina
forma un hapteno
La estabilidad del enlace covalente
del hapteno esteroide con proteínas
cutáneas o séricas → inmunogénico
Es un hapteno de 400 KDa con
una estructura conformada por
un núcleo de esterano formado
por la condensación de 3 anillos
de hexano con 6 átomos de C y un
anillo pentano con 5 átomos de C.
Debido a su bajo peso molecular y
alta liposolubilidad, lo hace un
alérgeno de contacto ideal
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sensibilización
• La afinidad de la hidrocortisona con la arginina y las formulaciones tópicas que lo contienen en
condiciones equimolares podrían ser un factor clave en la promoción de una sensibilización medida por
células a CS tópicos.
• Factores involucrados:
• pH alcalino→ promueve la oxidación del cortisol y su degradación → mayor acumulación de glioxal
estreoide con unión a la arginina
✓ Infecciones cutáneas
✓ Terapia oclusiva
✓ Lesiones eccematosas
✓ Dermatitis por contacto alérgica
✓ Dermatitis por contacto irritativa
Dermatitis crónicas
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sensibilización
• La formación de un esteroide glioxal también es posible en el suero → desarrollo de
sensibilización posterior a las administraciones sistémicas repetidas de CS.
• Aunque el cortisol está presente en la sangre en una mínima concentración en forma libre,
requiere una unión a proteínas para su transporte.
La administración de CS modificados químicamente en dosis
superiores a los niveles fisiológicos, podrían causar la formación
de compuestos conjugados de cortisol sérico-transcortina o
cortisol- albúmina, que son estables →inmunogénicos.
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Factores que influyen en la sensibilización a los CS
Vía tópica
• Pacientes con enfermedades dermatológicas de larga
evolución tratados con CS.
• Cambios en la barrera cutánea y/o un ambiente
proinflamatorio local.
• No esta claro si la atopia representa un factor de riesgo
para el desarrollo de alergia a CS o puede deberse a un
sesgo de selección porque este grupo de pacientes tiene
más probabilidades de recibir un CS.
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Factores que influyen en la sensibilización a los CS
Vía sistémica
• Administración de bolos IV en altas
• Se ha observado que tales reacciones ocurren con mayor
frecuencia en sujetos asmáticos y en pacientes tratados
habitualmente con CS sistémicos.
• Hipersensibilidad al ácido salicílico u otros AINES
• Antecedente de nefritis o trasplante renal
• Genética
• Enfermedades autoinmunes
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Mecanismo de reacciones de hipersensibilidad
inmediata a los CE
• El mecanismo de estas reacciones aún no son comprendidas por completo.
• Se han notificado casos donde se ha detectado IgE específica para metilprednisolona.
• La IgE estando dirigida contra el compuesto esteroide (hapteno)-proteína (transportador).
Un estudio informa la trasferencia pasiva de
reactividad , apoyando el concepto de que los
anticuerpos pueden mediar las reacciones
alérgicas a CS.
Wilkinson et al sugirieron que toda la estructura de
anillos de carbono de los CS podría comportarse como
un epítopo alergénico en las reacciones de tipo IV y
esto también podría ser aplicable a las reacciones de
hipersensibilidad tipo I a CS sistémicos.
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Presentación clínica
La mayoría de las reacciones a CE ocurren 1 hora posterior a su administración.
Los síntomas pueden incluir 1 o
más de los siguientes
Urticaria
Angioedema
Sibilancias
Broncoespasmo
Náusea y/o vómito
Hipotensión
Colapso cardiovascular
No está claro si algunos tipos de CS son más propensos a
causar reacciones de hipersensibilidad que otros, o si la
probabilidad de presentar una reacción esta relacionada
con la frecuencia de administración de CE específicos.
Dra. Chávez
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Presentación
clínica
Baeck, M et al. “Allergic hypersensitivity
to topical and systemic corticosteroids:
a review.” Allergy vol. 64,7 (2009): 978-
94. doi:10.1111/j.1398-
9995.2009.02038.x
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Revisión de
reacciones de
hipersensibilidad
inmediata secundaria
a CS reportada en la
literatura en ingles
durante un periodo
de 11 años
Patel, Adesh, and Sami L. Bahna. “Immediate Hypersensitivity Reactions to Corticosteroids.” Annals of Allergy, Asthma & Immunology, vol. 115, no. 3, Elsevier BV, Sept. 2015, pp. 178-182.e3. Crossref, doi:10.1016/j.anai.2015.06.022.
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Patel, Adesh, and Sami L. Bahna. “Immediate Hypersensitivity Reactions to Corticosteroids.” Annals of Allergy, Asthma & Immunology, vol. 115, no. 3, Elsevier BV, Sept. 2015, pp. 178-182.e3. Crossref, doi:10.1016/j.anai.2015.06.022.
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Cohorte de
pacientes con
sospecha de
hipersensibilidad a
corticoesteroides
Li, Philip H., et al. “Steroid Allergy: Clinical Features and the Importance of Excipient Testing in a Diagnostic Algorithm.” The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, vol. 6, no. 5, Elsevier BV, Sept. 2018, pp. 1655–1661. Crossref,
doi:10.1016/j.jaip.2018.01.007.
Prueba de
reto
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Li, Philip H., et al. “Steroid Allergy: Clinical
Features and the Importance of Excipient
Testing in a Diagnostic Algorithm.” The Journal
of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
vol. 6, no. 5, Elsevier BV, Sept. 2018, pp. 1655–
1661. Crossref, doi:10.1016/j.jaip.2018.01.007.
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Otani, Iris M., y Aleena Banerji. “Immediate and Delayed Hypersensitivity Reactions to Corticosteroids: Evaluation and Management”. Current Allergy and Asthma Reports, vol. 16, núm. 3, Springer Science and Business Media LLC, Feb. 2016.
doi:10.1007/s11882-016-0596-7
Modificaciones químicas con ésteres
Los CE se combinan con ésteres en la posición C21 para aumentar su solubilidad
• El utilizado de manera frecuente en preparaciones para
su uso intravenoso →succinato
• Responsable de hasta 1/10 de las reacciones
reportadas a CE intravenosos.
• El fosfato de sodio y ésteres de acetato sólo pueden
ser utilizados para su administración intra-articular y en
tejidos blandos.
• No se han reportado casos de hipersensibilidad
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Rol de los excipientes
doi:10.1007/s11882-016-0596-7
La hipersensibilidad inmediata a los CE sistémicos parece
ser un fenómeno heterogéneo, posiblemente debido al
reciente reconocimiento de excipientes como la causa de la
hipersensibilidad en lugar del esteroide nativo.
Vía intraarticular,
intramuscular y
paraespinal
Lactosa Carboximetilcelulosa Polietilenglicol Hexilenglicol
Representan 1/5 de los casos reportados de hipersensibilidad inmediata
Deben considerarse como un posible agente casual si figuran dentro de los ingredientes
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Lactosa
Se han reportado 10 casos de
individuos alérgicos a la leche de
vaca que desarrollaron:
• anafilaxia (8/10)
• urticaria (2/10)
9 casos fueron secundarios a la
administración de succinato de
metilprednisolona
doi:10.1007/s11882-016-0596-7
1 caso secundario a
fluticasona
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Carboximetilcelulosa
Se reporta hipersensibilidad con la
administración intralesional e intra-articular de
triamcinolona.
Sustancia osmóticamente activa utilizada
como:
• agente de suspensión en preparaciones
parenterales
• agente solubilizante en cosméticos,
medicamentos y medios de contraste
(sulfato de bario)
doi:10.1007/s11882-016-0596-7
1973 → primer caso de anafilaxia en un paciente que
recibió triamcinolona intraarticular que contenía CMC.
De manera reciente, se demostró la utilidad de realizar
pruebas cutáneas con gotas oftálmicas con CMC para
confirmar alergia.
Polímero (1–4)D- glucopyranosil
peso molecular 9000-70000 g/mol
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Polietilenglicol
Los macrogoles son polímeros hidrófilos de
etilenglicol (PEG) utilizados en:
• alimentos
• cosméticos
• aditivos farmacéuticos
Se informa baja frecuencia de
sensibilización.
doi:10.1007/s11882-016-0596-7
Peso molecular 100-20,000 g/mol
Pobre absorción intestinal > 1000 g/mol
Por lo tanto, es probable que la dosis
requerida para desencadenar una reacción
de hipersensibilidad sea menor cuando se
administra por vía parenteral a medida que
aumenta la biodisponibilidad.
PEG 3350/4000 se encuentra
en formulaciones de
metilprednisolona
En 2005 Dewatcher reportó un
caso de anafilaxia posterior a la
inyección de metilprednsiolona
de depósito
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Polisorbato 80
Polímero presente en formulaciones de
triamcinolona y metilprednisolona.
doi:10.1007/s11882-016-0596-7
Comparte homología con PEG.
Se han informado casos aislados de alergia y
reactividad cruzada con PEG.
Se han informado casos aislados de alergia y
reactividad cruzada con PEG.
No existe una solución con licencia para
realizar pruebas cutáneas.
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Acetato de metilprednisolona
Polietilenglicol 3350, Cloruro de sodio,
Cloruro de miristil-gama-picolinio,
Hidróxido de sodio, Ácido clorhídrico
Succinato de metilprednisolona
Fosfato de sodio monobásico anhidro, Fosfato de sodio
dibásico seco, Lactosa monohidrato, Hidróxido de sodio al 10%
*No disponible en México
Succinato de metilprednisolona
Fosfato de sodio monobásico anhidro, Fosfato de
sodio dibásico seco, Hidróxido de sodio al 10%
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Acetónido de triamcinolona
Carboximetilcelulosa, Polisorbato 80
Hexacetónido de triamcinolona
Sorbitol E420 ,Polisorbato 80
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Abordaje diagnóstico
• Las pruebas in vitro e in vivo permanecen siendo
inciertas para el diagnóstico.
• Se recomiendan las pruebas prick e intradérmicas
para confirmar el diagnostico de hipersensibilidad.
• Las pruebas cutáneas deben ser realizadas con los
CE implicados, así como con el excipiente.
Las SPT deben realizarse con las soluciones madre y las
IDT con diluciones 1:10 de CE en solución salina al 0.9%
SPT: prueba cutánea prick
IDT: prueba intradérmica
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Pruebas in vivo
SPT: prueba cutánea prick
IDT: prueba intradérmica
Las pruebas de SPT con PEG
puede realizarse usando una
preparación con laxante (PEG
3350) diluido hasta 105 mg/ml.
En caso de sospecha de
alergia al PEG y con un
resultado de SPT (-), se debe
considerar realizar pruebas
adicionales con las diferentes
diluciones y pesos
moleculares
Las IDT con PEG deben con precaución, debido a un riesgo de
reacciones sistémicas.
• Las pruebas de SPT e IDT con CMC se pueden
realizar con o sin dilución.
• Gotas oftálmicas de carmelosa sin
conservadores al 1%
• Dilución 1:10
Pruebas para polietilenglicol Pruebas para carboximetilcelulosa
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CS: corticoesteroide
DPT: prueba de reto con fármaco
CMC: carboximetilcelulosa
PEG: polietilenglicol
• Los protocolos de DPT deben adaptarse al individuo y ajustarse en función del
riesgo.
• Todos los pacientes deben recibir el mismo corticosteroide y la misma
formulación implicada en la reacción índice de forma graduada para confirmar o
descartar el diagnóstico de alergia al CE.
• Tanto el CMC oral como el PEG de peso molecular >1000 son mal absorbidos y son tolerados por los pacientes con
alergia a estos componentes por vía sistémica.
• Prueba de reto con fármaco (DPT) a cualquiera de los excipientes tiene un valor diagnostico limitado.
Pruebas in vivo
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Sin embargo, el acceso limitado a dicho estudio y la baja incidencia de
reacciones de hipersensibilidad a CE ha impedido el establecimiento de
valores de sensibilidad y especificidad.
• IgE especifica por ImmunoCAP
• Prueba de activación de basófilos
• Resultados prometedores en el diagnostico de alergia a PEG y
succinato de metilprednisolona
Pruebas in vitro
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Realizar DPT índice de
droga
Li, Philip H., et al. “Steroid Allergy: Clinical Features and the Importance of Excipient Testing in a Diagnostic Algorithm.” The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
vol. 6, no. 5, Elsevier BV, Sept. 2018, pp. 1655–1661. Crossref, doi:10.1016/j.jaip.2018.01.007.
Realizar DPT índice de
droga
Índice de droga (+)
ID: intradérmica
DPT: prueba de reto con fármaco
CMC: carboximetilcelulosa
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Conclusiones personales
• Las reacciones de hipersensibilidad inmediata son raras, pero deben de sospecharse en aquellos pacientes que
desarrollan reacciones de tipo alérgicas posterior a la administración de corticoesteroides.
• La evaluación inicial consiste en realizar una historia clínica completa y de manera posterior pruebas in vivo.
• Para pacientes que presentan sospecha de reacción de hipersensibilidad inmediata a los corticoesteroides se
debe de realizar una evaluación tanto para el corticoesteroide y a los excipientes, incluidas las proteínas de la
leche, la carboximetilcelulosa y el polietilenglicol.
• Aún se necesita de colaboración internacional para establecer y validar los protocolos para las pruebas de los
corticoesteroides y sus excipientes.
Dra. Chávez
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