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- 1. Barbitúricos Republica Bolivariana de Venezuela Instituto Venezolano de los Seguros Sociales Hospital Dr. Luis Ortega Postgrado de Anestesiología Tutor: Dra. Alexandra Perroni Residente Primer año: Dra. Greilys Hernández Dra Zeinab Hojeige Porlamar, Julio del 2022
- 2. ESTADO ANESTESICO PERDIDA DE LA CONCIENCIA ACTV CEREBRAL CANALES IONICOS R SINAPTICOS INHIBITORIOS R. SINAPTICOS EXCITACIÓN RECEPTOR: Componente celular que interacciona con un compuesto extracelular para iniciar fenómenos bioquímicos que llevan a los efectos observados del compuesto
- 3. SITION DE ACCION • Proteínas solubles citoplasmáticas • Proteínas de las membranas • Lípidos de la membrana
- 4. 1. RECEPTORES ENZIMAS (proteinquinasas, guanililciclasas) Ej.: insulina, factores de crecimiento, linfocinas 2. RECEPTORES CANALES O CONDUCTOS IONICOS Son proteínas con múltiples subunidades Fármaco Modificaciones alostéricas en la entrada de los canales Ej.: receptor nicotínico colinérgico GABA glutamato, aspartato, glicina FAMILIAS DE RECEPTORES DE FARMA
- 5. RECEPTORES MUSCARINICOS Y NICOTINICOS ACH muscarínicos: remedados por el alcaloide muscarina y antagonizados selectivamente por la atropina ACH nicotinicos: remedados por la nicotina y antagonizados por d-tubocurarina
- 6. CUANTIFICACION DE LAS INTERACCIONES FARMACO – RECEPTOR Teoría clásica del receptor de Clark (1920) “El efecto de un fármaco es proporcional a la fracción de receptores por él ocupados, y surgen sus sus efectos máximos cuando están ocupados todos los los receptores” EFICACIA O ACTIVIDAD INTRINSECA CURVAS DOSIS-RESPUESTA
- 7. Farmacodinamia. Receptores 3.RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA G Regulan diferentes proteínas efectoras por mediación de un grupo de proteínas ligadas a GTP (prot G) Ej: aminas biógenas, ACH muscarínicos , receptores opioides
- 8. Los NT utilizados mas comúnmente en las sinapsis son: GABA, glutamato y ach 1. Receptor GABA Son potenciados en > 50% por los anest grales El GABA es el ppal NT inhibitorio de los mamíferos CL - El recep GABA A : “ DIANA” de los anestésicos Halogenados, propofol, etomidato, tps, bzd, etanol Subunidades 2. Receptor GLUTAMATO Aminoác aspartato y glutamato son NT excitatorios Ca ++ NMDA, kainato y AMPA Ketamina, propofol, etanol.
- 9. 4. Receptores opioides La activación de estos receptores inhiben la liberación de NT Activación μ : inh la liberación de norepinefrina ( µ 1,2,3) δ ó ḳ : inh la liberación de Ach y dopamina sigma Miller, 8va Ed. Cap 31
- 10. HISTORIA 1864 Químico alemán Adolf von Baeyer “Àcido barbitúrico ". UREA + ACIDO MALÒNICO. 1903 Emil Fischer y Josef von Mering Descubren las propiedades sedantes e hipnóticas de los barbitúricos y comercializan la sustancia bajo el nombre de Veronal. 1911 Àcido dietilbarbitúrico o Fenobarbital Insomnio y epilepsia. 10
- 11. HISTORIA En los años sucesivos se inicia una nueva era en el abordaje farmacológico de ciertas patologías neurológicas. No eficaces: ▫ alcohol (hidromiel y vino) ▫alcaloides del opio ▫plantas narcóticas (cáñamo, datura, belladona, beleño, etc.) o el hidrato de cloral butobarbital, amobarbital, secobarbital, pentobarbital, tiopental, etc. Diferentes usos terapeuticos: Agentes hipnóticos (von Husen) Propiedades anticomiciales del fenobarbital (Hauptmann) Tratamiento de la epilepsia 11
- 12. 12 HISTORIA ▫ Constituyeron las primeras herramientas farmacológicas realmente eficaces en el manejo de algunos trastornos neurológicos. ▫ DECADA DE LOS 50 ▫ Problemas de seguridad (fenómenos de dependencia y muertes por sobredosis) ▫ Introducción psicofármacos. ▫ Eclipsar el uso de barbitúricos ▫ Solo indicaciones puntuales.
- 14. 14 ESTRUCTURA QUIMICA Y ACTIVIDAD Grupos alquilo o arilo en la posición 5 confiere la actividad hipnótica, sedante y otras. Los barbitúricos en los cuales el oxígeno en C2 es sustituido por el azufre son llamados tiobarbitúricos. El ácido barbitúrico es 2,4,6- trioxohexahidropirimidina. Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12° Edición. México: 2012,Editorial McGRAW-HILL, 2012. Capitulo 19 Pag. 346
- 15. Propiedades Fisicoquimicas • Radicales sustituidos en el C5 deben tener entre 4 y 9 C: resultados terapéuticos. • Tamaño cadenas: • Cadenas cortas: mas estables, mayor duración • Cadenas largas: se oxidan fácilmente, efecto mas breve • Presencia del grupo fenol: anticonvulsivante. 15
- 16. 16 TIOBARBITÙRICOS Y OXIBARBITÙRICOS Los cambios estructurales que aumentan la solubilidad lipídica disminuyen la duración de la acción, la latencia de inicio de la actividad, aceleran la degradación metabólica y aumentan la potencia hipnótica. Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12° Edición. México: 2012,Editorial McGRAW-HILL, 2012. Capitulo 19 Pag. 346
- 17. Propiedades Quìmicas y actividad ▫ Las soluciones tiobarbitúricas se producen como mezclas racémicas, a pesar de la potencia desigual entre sus dos estereoisómeros. ▫ Las soluciones de barbitúricos son fuertemente alcalinas, lo que permite la formación de sales hidrosolubles. 17 En la práctica clínica 2.5% 2% 1 %
- 18. Propiedades Fisicoquimicas ▫ La adición o la reconstitución en soluciones ácidas conduce a la precipitación de dichas sales, lo cual impide su uso intravenoso. ▫ Es imposible almacenar los barbitúricos por un lapso prolongado a temperatura ambiente después de su reconstitución en el solvente. ▫ En una solución alcalina, los tiobarbitúricos se pueden conservan por dos semanas, y el metohexital, hasta seis semanas. 18
- 19. Propiedades Fisicoquimicas • Ac débiles • Tiopental: pKa 7.6 • pH fisio. 60% forma no ionizada • Tiopental en forma de sal sódica soluble en agua 19 caracterìst icas Tiope ntal Metohex ital PM 264 284 pKa 7,6 7,9 Union prot. 75-85% 75% Sol lipídica 3,3 2,4 ioniz,. pH fisio. 60% 70%
- 20. CLASIFICACION SEGUN SU TIEMPO DE ACCION 20
- 21. FARMACOCINETICA- ADMINISTRACION ORAL Las sales Na + son absorbidas rápidamente. Inicio de acción: 10 a 60 minutos. INTRAMUSCULAR Musculos grandes, altamente irrigados Dolor Necrosis tisular INTRAVENOSA Estado epiléptico (fenobarbital sodico) Inducción o el mantenimiento de la anestesia general (tiopental o el metohexital). 21
- 22. Famacocinetica: Distribucion Distribuyen extensamente Atraviesan barrera placentaria Disminución de la concentración del barbiturico en plasma y cerebro. Muy liposolubles Rapida redistribucion (tiopental y el metohexital) 22 Redistribucion a tejidos menos perfundidos (musculo y tejido adiposo) Redistribucion rapida despues de una dosis de induccion. Despertar en 5 a 15 minutos.
- 23. FARMACOCINETICA-METABOLISMO Y ELIMINACION ▫ HIGADO METABOLITOS HIDROSOLUBLES INACTIVOS ORINA Y BILIS ▫ METABOLISMO POR OXIDACION TIPENTAL Y METOHEXITAL DERIVADOS HIDROXILOS ▫ VELOCIDAD DE ELIMINACION DEL TIOPENTAL 3ML/KG/MINT SEMIVIDA DE ELIMINACION ES DE 12 HORAS. ▫ VELOCIDAD DE ELIMINACION DEL METOHEXITAL ES DE 11ML/KG/MINT SEMIVIDA DE ELIMINACION ES DE 4 HORAS. ▫ CAPACIDAD DE EXTRACCION HEPATICA. ▫ ACUMULACION EN COMPARTIMIENTOS POCO PERFUNDIDOS Y LA ELIMINACION LENTA SEMIVIDA SENSIBLE AL CONTEXTO PROLONGADA Y RECUPERACION TARDIA 23
- 24. FARMACOCINETICA-METABOLISMO Y ELIMINACION 24 SEMIVIDA PROLONGADA POR DOSIS ALTAS CINETICA DE ORDEN CERO INDEPENDIENTE DE LA Cp INDEPENDIENTE DE NIVELES DE SATURACION COMPARTIMENTAL. DEPENDE DE LA VELOCIDAD LENTA DE ACLARAMIENTO. UN % MINIMO DE LOS BARBITURICOS SON ELIMINADOS POR LA ORINA SIN MODIFICAR.
- 25. 25 SNC Afectan más a la transmisión sináptica que a la excitabilidad neuronal Actúan con los receptores inhibidores del GABA Prolongan la apertura de los canales de CL MECANISMO DE ACCION
- 26. 26 MECANISMO DE ACCION Vías inhibitorias de GABA en la corteza y en el tronco encefálico. Pérdida de la conciencia depresión respiratoria y cardiovascular. POSIBLEMENTE Efectos hipnóticos de los barbitúricos se vean reforzados por la inhibición de las vías excitadoras centrales. mediadas por glutamato a través de receptores de NMDA y de acetilcolina.
- 27. 27 Potencian los aumentos inducidos por el GABA en la conductancia del ion CL reduce la despolarización inducida por el glutamato Depresión del potencial de acción dependiente de calcio Disminuye la liberación del NT y decrece la conductancia del ion cloruro en ausencia del GABA MECANISMO DE ACCION
- 28. Actúan como depresores SNC • Suprimen la conciencia Centros respiratorios, vómito y termorregulador Disminuye el tono de los musc. glosofaríngeo Respiración Dism. de la sensib. de los quimiorrecep. Para el pH y pCO2 SCV Depresión miocárdica directa con dism. de la fuerza de contracción y trastorno del GC Vanegas Saavedra, Alberto- Anestesia Intravenosa, 2da. Edición- Bogotá: Editorial Médica Internacional, 2008 FARMACODINAMIA
- 29. Actúan como depresores SNA • Actua en el sist. Parasimpatico SGI Relajacion del cardias Otros Barrera placentaria Dism. De metabolismo de base (hipotermia) Vanegas Saavedra, Alberto- Anestesia Intravenosa, 2da. Edición- Bogotá: Editorial Médica Internacional, 2008 FARMACODINAMIA
- 30. Efectos en el SNC Consumo de O2 Flujo sanguíneo cerebral PIC Alteración del sueño Efecto anticonvulsivantes El sitio de inhibición es postsináptico, células piramidales corticales, cerebelares y en el núcleo cuneado, sustancia negra, y las neuronas de retransmisión talámicas, o presinápticas, como en la médula espinal. barbitúricos aumentan las reacciones a estímulos dolorosos
- 31. Depresión de la ventilación: apnea Hipercapnia e hipoxia VC FR Reflejos laríngeos y traqueobronqueales Presencia de hipo y tos Sistema Respiratorio La conducción neurógena está esencialmente eliminada luego de una dosis tres veces mayor a la que se solía normalmente inducir el sueño. Tales dosis también suprimen el mecanismo de la hipoxia y, en menor grado, el mecanismo de los quimiorreceptores.
- 32. Depresión directa de la función miocárdica PA (10-25%) GC FC (10-35%) actividad barorrefleja Consumo O2 miocárdico (50%) Sistema Cardiovascular Disminucion de transmision ganglionar Las concentraciones anestésicas de los barbitúricos deprimen la función de los canales de Na + y al menos dos tipos de los canales de K
- 33. Sistema Renal Disminuye el VFG Aumenta la secreción de ADH Disminuye el flujo sanguíneo renal Sistema GI Disminuye el tono y motilidad intestinal. Los barbitúricos deprimen selectivamente la transmisión en los ganglios Sistema hepático Inhibe biotransformaci on de farmacos y sustratos. Esteroides Inducción enzimática P450 ALA SINTETASA
- 34. Acción endocrina y metabólica La inducción de enzimas hepáticas realza el metabolismo de hormonas esteroideas endógenas. causa disturbios endocrinos y aumentar el metabolismo de los anticonceptivos orales. • Puede provocar una disminución transitoria
- 35. • Insoluble en agua • Tiopental sódico (soluble) pero inactivo • Alcalinidad con Ph 11 • Rápida inducción, reduce efectos colaterales • Recuperacion precoz, Ausencia de salivacion Vanegas Saavedra, Alberto- Anestesia Intravenosa, 2da. Edición- Bogotá: Editorial Médica Internacional, 2008 Tiopental
- 36. Contraindicacio nes Absolutas Porfiria Relativas: Enferm. Renales Enferm. Hepáticas Hipovolemia isquemias Vanegas Saavedra, Alberto- Anestesia Intravenosa, 2da. Edición- Bogotá: Editorial Médica Internacional, 2008
- 37. Tiopental: Dosis Inducción: 3-7 mg/kg Mantenimiento: 50-100 mg c/10-12 min Sedación: Bolo 50-100 mg Anticonvulsivante: 1-2 mg/kg
- 39. • Tiopental • Dosis de 5-11 mg/kg • Mantenimiento: 4-8 mg/kg/h • Hasta controlar PIC o EEG isoeléctrico • Se mantiene 48h y se retira escalonadamente: fenitoína Coma barbitúrico:
- 40. Complicaciones: Pulmonares: aletectasias, edemas Insuficiencia renal Tratamiento: Preservar la vía aérea Evitar broncoaspiracion Lavado antes de las 24h Carbón activado
- 41. Antidepresivos tricíclicos Digitálicos Sales de litio Fenotiazinas Aldrete, Jorge Antonio - Farmacología para anestesiólogos, intensivistas, emergentólogos y medicina del dolor. Jorge Antonio Aldrete-Miguel Ángel Paladino - 1ª ed. – Rosario Corpus Editorial y Distribuidora, 2006. Interacciones farmacológicas
- 42. • Despertar después de una única dosis de tiopental de 5-10 min • El efecto del fármaco depende de la eliminación, y el metabolismo • Pte. Ancianos tardan mas en despertar • Ptes pediátricos Recuperaci ón
- 43. • Sabor ajo o cebolla • Reacción alérgica • Necrosis de tejidos • Exantema • Edema • Tos, hipo, espasmos • Dolor sitio de inyección • Flebitis Secuelas
Notas del editor
- El CNS esta formado por varios tipos de celulas especializadas que se integran fisiologicamente para formar un tejido cerebral funcional complejo. La celula primaria de comunicacion es la neurona, que esta fuertemente influida y sostenida por una variedad de celulas de soporte importantes. Las conexiones especificas entre las neuronas, tanto dentro como a traves de las macrodivisiones del cerebro, son esenciales para la funcion neurologica. Mediante patrones de circuitos neuronales, las neuronas individuales forman conjuntos funcionales para regular el flujo de informacion dentro y entre las regiones del cerebro. Los canales ionicos dependientes de voltaje dentro de la membrana plasmatica se abren cuando el potencial de la membrana aumenta hasta un valor umbral, regulando asi la excitabilidad electrica de las neuronas. Los potenciales de accion son las senales por las cuales el cerebro y las neuronas reciben y transmiten informacion entre si a traves de vias determinadas por su conectividad
- Los barbitúricos son fármacos hipnóticos derivados del ácido barbitúrico (2,4,6-trioxohexahidropirimidina), un núcleo pirimidínico exento de acción hipnótica que se forma mediante una reacción de condensación de ácido malónico y urea (fig. 30-5). Se distinguen dos clases principales de barbitúricos: oxibarbitúricos y tiobarbitúricos, los cuales portan un oxígeno o un azufre en el C2, respectivamente. El oxígeno o el azufre de la posición 2 sufren una tautomerización ceto-enol para convertirse en una especie reactiva en forma enol. Este proceso hace posible la formación de sales hidrosolubles de barbitúricos en disoluciones alcalinas y su administración por vía i.v. la sustitución del hidrógeno unido al C5 por grupos arilo o alquilo confiere al grupo su actividad hipnótica.
- La formulación de los barbitúricos implica la preparación de sales sódicas (mezcla con carbonato sódico anhidro al 6% en peso) y su ulterior reconstitución con agua, glucosa al 5% o suero fisiológico para producir una solución de tiopental al 2,5%, tiamilal al 2% o metohexital al 1%.
- La farmacocinética de los barbitúricos se ha descrito en diversos modelos fisiológicos y compartimentales134, en los que se considera que la redistribución rápida constituye el mecanismo primario que interrumpe la acción de la monodosis de inducción. El modelo compartimental explica la demora en la recuperación tras la administración de una infusión continua de un barbitúrico. Según este modelo, la finalización del efecto presenta una dependencia creciente del proceso más lento de captación por parte del tejido adiposo y redistribución desde él, y el aclaramiento mediante el metabolismo hepático. tiempo); sin embargo, en dosis muy altas (300-600 mg/kg) con saturación de los receptores, aparece una cinética de orden cero (esto es, una cantidad constante del fármaco se elimina por unidad de tiempo). La concentración plasmática del fármaco se incrementa conforme lo hace el número de dosis administradas. Aunque no se aplican en la clínica habitual, las pautas de infusión bien diseñadas garantizan el mantenimiento de unas concentraciones plasmáticas constantes para la obtención del efecto hipnótico deseado.
- No se conocen con detalle los mecanismos de acción de los barbitúricos sobre el SNC, con excepción de su acción en el receptor de GABAA. Este receptor es un canal de iones cloruro que consta de, al menos, cinco subunidades con sitios específicos de acción para GABA, los barbitúricos, las benzodiacepinas y otras moléculas. La unión de una molécula de barbitúrico al receptor de GABAA potencia y remeda la acción de GABA al favorecer la conductancia del cloro a través del canal iónico. Se produce, así, la hiperpolarización de la membrana celular, lo que eleva el umbral de excitabilidad de la neurona postsináptica. A
- El segundo mecanismo de acción de los barbitúricos se basa en la inhibición de la transmisión sináptica de los neurotransmisores excitadores, como glutamato y acetilcolina. Las acciones de inhibición de la transmisión excitadora en el SNC muestran especificidad respecto a los canales iónicos sinápticos. No obstante, el tiopental puede ejercer unos efectos independientes de GABA en el sistema glutaminérgico- NMDA. En dos trabajos relativos a los efectos en la corteza prefrontal de rata, el tiopental ocasionó sendas disminuciones de las concentraciones extracelulares de glutamato en el SNC y de las corrientes controladas por NMDA de forma dependiente de su concentración140,141.
- Los barbitúricos se ligan a un sitio alostérico distinto en el receptor GABAA (figura 14-11); la unión lleva a un aumento en el tiempo medio de apertura del canal Cl- activado por GABA, sin efectos en la frecuencia. En concentraciones más altas, los barbitúricos activan directamente la apertura del canal, hasta en ausencia de GABA (Nestler et al., 2015). Los barbitúricos también, según se informa, inhiben los receptores excitatorios AMPA/kainato (Marszalec y Narahashi, 1993) e inhiben la liberación de la vía del glutamato un efecto en los canales de Ca2+ activados por voltaje. Estas acciones múltiples, sobre todo el efecto directo de apertura del canal GABAA, pueden explicar los efectos depresivos potentes en el CNS de los barbitúricos comparado con las benzodiacepinas.
- Los barbitúricos deprimen selectivamente la transmisión en los ganglios autonómicos y reducen la excitación nicotínica por los ésteres de colina. Este efecto puede tenerse en consideración, al menos en parte, para la caída en la tensión arterial producida por los oxibarbitúricos intravenosos y por la intoxicación grave por barbitúricos. Los oxibarbitúricos tienden a disminuir el tono de la musculatura del tracto GI y la amplitud de las contracciones rítmicas; el sitio de acción es en parte periférico y en parte central.
- La percepción del dolor y la reacción están relativamente intactas hasta el momento de la inconsciencia, y en peque.as dosis, los barbitúricos aumentan las reacciones a estímulos dolorosos. De ahí que ellos no son confiables para producir sedación o sue.o en presencia incluso del dolor moderado.
- La depresión cardiovascular ocasionada por los barbitúricos deriva de sus efectos centrales y periféricos (vasculares y cardíacos directos). El principal efecto cardiovascular de un barbitúrico durante la inducción de la anestesia es la acumulación de sangre en el sistema venoso debido a la vasodilatación periférica. Los mecanismos en los que se sustenta la disminución del gasto cardíaco comprenden: 1) la acción inótropa negativa directa debida al descenso del flujo de calcio hacia el citoplasma; 2) la disminución del llenado ventricular ocasionado por el aumento de la capacitancia, y 3) la reducción temporal del flujo simpático eferente desde el SNC155. El aumento de la frecuencia cardíaca (del 10 al 36%) asociado a la administración de tiopental podría deberse a la estimulación de los reflejos simpáticos mediados por barorreceptores en el corazón como respuesta a la disminución del gasto y de la presión. El índice cardíaco, además de la PAM, permanece inalterado o disminuye. Las variaciones hemodinámicas dependen de la tasa de infusión de tiopental.