Profilaxis antifúngica pediatría

Profilaxis y tratamiento antifúngico en pacientes pediátricos
neutropénicos con cáncer o que se someten a un trasplante de
células madre hematopoyéticas.
Sesión Servicio de Farmacia
30-4-2013
Cristina Bravo Lázaro.
Servicio de Farmacia.

1
Estrategia terapéutica.
Profilaxis.
Tratamiento empírico/dirigido.
Conclusiones.
Introducción y epidemiología.
4
3
5
2
INDICE

• IFI amenaza
infecciosa.
• Altas tasas de
letalidad.
• Diagnóstico difícil
de establecer.
• No signos y
síntomas clínicos o
radiográficos
específicos:
1. Introducción y epidemiología.
DIFICULTADES:
•Hemocultivos. raramente
positivas.
•Patrones TC en niños
difieren de las de los
adultos.
•Sensibilidad métodos
detección
microbiológicos baja.

• IFI amenaza
infecciosa.
• Altas tasas de
letalidad.
• Diagnóstico difícil
de establecer.
• No signos y
síntomas clínicos o
radiográficos
específicos:
DIFICULTADES:
•Hemocultivos. raramente
positivas.
•Patrones TC en niños
difieren de las de los
adultos.
•Sensibilidad métodos
detección
microbiológicos baja.
Tratamiento
antifúngico
pediatría
?¿Necesidad de
profilaxis?

Epidemiología
Incidencia
Pacientes de mayor
riesgo: 10% a 30%.

Factores de riesgo
• LMA.
• LLA alto riesgo.
• Recaída leucemia.
• Ingreso UCI
• EICH.
Epidemiología
Incidencia
Pacientes de mayor
riesgo: 10% a 30%.

Candida.
Aspergillus.
Agente causal
Epidemiología
CANDIDA
ASPERGILLUS
Incidencia
Pacientes de mayor
riesgo: 10% a 30%.
Factores de riesgo
• LMA.
• LLA alto riesgo.
• Recaída leucemia.
• Ingreso UCI
• EICH.

Epidemiología
CANDIDA ASPERGILLUS
4ª causa más común de
bacteriemia/sepsis en EE.UU. y
Europa. (superado por SA, SCN y
Enterococcus spp).
Tasa de mortalidad en pacientes
pediátricos con cáncer/TPH: 20%
(50% en pacientes UCI).
2ª causa de morbilidad
relacionada con hongos.
Aumento en paralelo con el nº de
pacientes inmunocomprometidos.
Tasa mortalidad global: 58%. (en
menores de 20 años: 68%)
OTROS HONGOS
Se reportan en un grado MUY VARIABLE en serie pediátrica, que oscila entre
0% , <5%, 11-13%, y hasta el 35% de todos IFIs probadas / probables.

2. Estrategia terapéutica
DIAGNOSTICADAS
TOTALES

Administración de un antifúngico para prevenir el desarrollo de la
infección y/o enfermedad por hongos en un paciente en ausencia de
sospecha clínica y datos microbiológicos de enfermedad fúngica
invasora. PROBABILIDAD DE ENFERMEDAD: REMOTA.
EMPÍRICO
Tratar precozmente una enfermedad fúngica invasora sospechada en base a
la situación clínica de riesgo en que se encuentra el paciente, pero sin datos
microbiológicos o clínicos que permitan diagnosticar dicha infección.
ANTICIPADO
(Preemptive treatment): Inicio ante el resultado positivo de determinadas
pruebas microbiológicas o radiológicas que nos indican que sí existe
infección fúngica pero no hay evidencia clínica de la enfermedad en dicho
momento.
DIRIGIDO
IFI establecidas, probadas o probables (criterios EORTC/MSG)
TRATAMIENTO
PROFILAXIS

Tipo de tratamiento
Factores de huésped
• Neutropenia de < 500 neutrófilos/mm3 durante más de 10 días
• Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos
• Corticoides a dosis de ≥ 0,3 mg/kg/día (equivalentes a
prednisona) durante > de 3 semanas
•Inmunosupresores anti-linfocitos T como ciclosporina, anti-TNF,
alemtuzumab o análogos nucleósidos durante los 3 meses previos
• Inmunodeficiencia grave congénita (IDSC, enfermedad
granulomatosa crónica)
Criterios clínicos
•Enfermedad fúngica del tracto respiratorio inferior: Presencia de 1
de los 3 signos en el TAC torácico:
– Lesión densa bien definida con o sin signo del halo
– Signo de la media luna (air crescent sign)
– Cavitación
• Traqueobronquitis:
– Ulceración traqueobronquial, nódulos, pseudomembranas,
placas o escaras vistas en la broncoescopia
- Infección sinonasal
• Imagen de sinusitis más 1 de los 3 signos siguientes:
– Dolor agudo localizado
– Úlcera nasal con escara negruzca
– Invasión ósea, incluída la órbita
• Infección del SNC:
– 1 de los 2 signos:
- Lesiones focales en la radiología
- Refuerzo meníngeo en la RMN o TAC
• Candidiasis diseminada:
– Uno de los 2 hallazgos después de un episodio de
candidemia en las 2 semanas previas:
- Pequeños abcesos (en ojo de buey) en hígado o bazo
- Exudados retinianos
Criterios micológicos
• Tests directos (citología, examen microscópico directo,
cultivos)
Hongos filamentosos en esputo, LBA, cepillado bronquial o
aspirado sinusal
• Tests indirectos (detección de Ag o constituyentes de la
pared celular) Aspergilosis: galatomanano + en plasma,
suero, BAL o LCR
IFI (excepto criptococosis y zigomicosis): ß glucano + en
suero
Criterios de la EORTC:

Histocitopatología positiva CON hifas o esporas
a partir de una biopsia o de una aspiración con
aguja, con evidencia de lesión hística asociada
o con cultivo microbiológico positivo de una
zona estéril con clínica o radiología compatible
con infección.
IFI PROBADA
IFI PROBABLE
POSIBLE
For PowerPoint 97-2010
Factores del huésped y evidencia clínica de IFI
sin criterios micológicos positivos. Al menos, un
criterio relativo al huésped más un criterio
microbiológico.
Al menos, un criterio relativo al huésped más un
criterio micológico más un criterio clínico.

¿Qué parámetros clínicos pueden clasificar a los pacientes
pediátricos como de alto riesgo o de bajo riesgo para la infección
fúngica fúngica invasiva (IFI)?
MALIGNIDAD TIPO TPH
FACTORES
CLÍNICOS
FACTORES
AMBIENTALES
LAM y recaída.
Sangre del cordón no
relacionada y
trasplante de donante
no emparentado.
Neutropenia
severa/ prolongada.
Mucositis.
Esteroides.
Elevación PCR.
Obras de construcción.
3. Profilaxis.

¿Qué parámetros clínicos pueden clasificar a los pacientes
pediátricos como de alto riesgo o de bajo riesgo para la infección
fúngica fúngica invasiva (IFI)?
Estratificación del riesgo de infecciones fúngicas invasivas en
pacientes pediátricos con cáncer /TPH
Riesgo Población
Alto riesgo
Leucemia aguda mieloblástica.
Leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo
Recaídas de leucemia aguda.
Transplante alogénico de células células madre hemotopoyéticas
Bajo riesgo
Linfoma no Hodgkin.
Transplante autólogo células madre hemotopoyéticas.
Tumores sólidos
Esporádico Tumores cerebrales.
Linfoma Hodgkin
Riesgo Población
Alto riesgo
Leucemia aguda mieloblástica.
Leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo
Recaídas de leucemia aguda.
Transplante alogénico de células células madre hemotopoyéticas
PROFILAXIS ANTIFÚNGICA
3. Profilaxis.

Corrección de dosis. ¿Qué metodología
se propone?
PRIMARIA
3. Profilaxis.
No Farmacológica.
Farmacológica.

3. Profilaxis.
PRIMARIA
No farmacológica
• Los TPH alogénicos deben permanecer en habitaciones con más de 12
renovaciones de aire/hora dotadas con filtros HEPA (AIII-CDC; IB-NR) a presión
positiva superior en > 2.5 Pascales a antesala.
• En el TPH autólogo la necesidad de filtro HEPA no se ha establecido. Considerar en
pacientes con neutropenia prolongada (CIII-CDC).
• Minimizar la exposición del paciente a actividades que puedan causar aerosolización
de esporas de hongos (IB-NR): no aspiradores ni ventiladores.
• No emplear moqueta en habitaciones y pasillos. No se recomienda la presencia de
plantas y flores en las habitaciones (DIII-CDC; II-NR).
• Minimizar el tiempo que el paciente esté fuera de la habitación para procedimientos
diagnósticos (IB-NR) y llevar mascarillas N95/FFP3 (II-NR).

3. Profilaxis.
PRIMARIA
No farmacológica
• Las mascarillas quirúrgicas estándar no protegen frente a las esporas de hongos y
no se recomiendan (DIII-CDC) .
• Higiene adecuada del paciente: evitar la ducha y lavar con esponja a todos los
neutropénicos de riesgo y TPH (BII-P).
• Evitar el contacto de la vía central con agua corriente (BIII-CDC).
• La cloración del agua no elimina la contaminación por hongos filamentosos. Se
recomienda agua estéril para beber y lavarse los dientes (BII-P)
• Evitar alimentos crudos o poco cocinados. Evitar especias: pimienta, alimentos
naturopáticos y quesos azules (Aspergillus y Mucormicosis) (DIII-CDC).

Lavado de manos: la medida más eficaz para
evitar la transmisión de infecciones
nosocomiales. El incumplimiento medio de
esta medida: 60%. Todos debemos lavarnos
las manos antes y después de cualquier
contacto con el paciente y con los objetos
inanimados de su proximidad (AI-CDC; IB-
NR).
PRIMARIA
3. Profilaxis.
No farmacológica

PRIMARIA. Farmacológica
3. Profilaxis.

Mecanismo de acción:
Inhiben la 14-alfa-demetilasa -> impide síntesis de ergosterol,
esencial para la membrana celular fúngica-> su deplección y
aumento de precursores esterólicos metilados altera la función
de la membrana del hongo  inhibe crecimiento/muerte
celular.
INTERACCIONES: Muchas!! ITRA>VORI>POSA>FLUCO);
Sustratos CYP3A4 y CYP2C9: alcaloides ergóticos, fenitoína,
antirretrovirales, benzodiacepinas, IBP, estatinas, sulfonilureas,
ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, vincristina, warfarina...
Inductores CYP3A4 y CYP2C9: carbamacepina, fenobarbital,
fenitoína, antirretrovirales, rifabutina, rifampicina, Hierba de San
Juan…(disminuyen las concentraciones de triazoles).
3. Profilaxis.
AZOLES. PRIMERA GENERACIÓN

FLUCONAZOL:
- Estudio aleatorizado multicéntrico en 502 pacientes con
cáncer con nistatina oral o anfotericina B como comparadores.
La dosis de fluconazol fue 3mg/kg una vez al día, y la duración
media de la profilaxis fue de 27,8 días. Infecciones superficiales
e invasivas verificadas se produjeron en el 2,1% de los
pacientes que recibieron fluconazol y 8,4% polienos (p= 0,002).
- Estudio retrospectivo, incluyendo 154 niños y adolescentes
con leucemia aguda. La incidencia general de IFI: 13,6%
(probadas / probables 9,8%; posible 3,8%). Había diez niños
con candidemia (47,6%) y dos con candidiasis hepatoesplénica
(10,0%), y el resto tenían AI.
3. Profilaxis.

ITRACONAZOL:
No está aprobado para pacientes <18 años de edad. Estudios
farmacocinéticos sugieren una dosis inicial de 2,5 a 5,0 mg / kg
dos veces al día de las formulaciones orales y monitorización
de concentraciones terapéuticas para mantener el niveles > 0,5
ug / ml.
3. Profilaxis.

3. Profilaxis.
POSOLOGÍA ESPECTRO COMENTARIOS
FLUCONAZOL Niños: 8-12 mg/Kg/día
Candida spp
Candida glabrata
(R
variable in vitro)
Candida krusei
(resistente)
Crytococcus
neoformas
Efectos adversos:
- Hepatotoxicidad (5-20%)
- Molestias GI (8%)
- Reacciones en la piel (1%)
- Aclaramiento aumentado.
Administración:
- No alteraciones clínicamente
significativas en la absorción por
alimentos o antiácidos.
ITRACONAZOL
No aprobado en
menores de 18 años.
Según estudios
farmacocinéticos:
Dosis inicial 2,5-
5mg/kg/12horas y
monitorización niveles
(valle> 0,5µg(mL.
Candida spp
Aspergillus spp
Hongos dimórficos
Crytococcus
neoformans
Efectos adversos:
-Hepatotoxicidad (5%).
- Vómitos (12%).
- Dolor abdominal.
Administración:
Absorción errática:
-cápsulas con alimento.
-solución oral en ayunas.

VORICONAZOL:
- Estudio prospectivo, 100 niños <15 años con LMA de novo o
ALL fueron aleatorizados a voriconazol oral o de baja dosis
iv de anfotericina B durante la quimioterapia de inducción.
Fallo profilaxis 14/50 y 17/50 pacientes (p = 0,66).
Estudios para establecer dosis pediátricas:
- Estudio prospectivo, 56 niños <18a sometidos a TPH
alogénico recibieron voriconazol a 5 mg/kg/12h (n=3) o
7mg/kg/12h (n=33), con una limitación de la dosis de 200
mg /12h, hasta el día +75. 1,8% IFI probable fatal.
- Estudio retrospectivo que evaluó una dosis de 4 mg /
kg/12h
Iv y oral en 69 niños (236ciclos) con neoplasias hematológicas.
Mediana de duración neutropenia después de la
quimioterapia fue de 15 días. Tasa de éxito del tratamiento
fue del 95%.
AZOLES. SEGUNDA GENERACIÓN
3. Profilaxis.

POSACONAZOL:
La farmacocinética y la seguridad de posaconazol en pacientes
pediátricos <18 años de edad todavía no se han estudiado de
forma sistemática. No parece haber diferencias fundamentales
en concentraciones plasmáticas en comparación con los
adultos.
3. Profilaxis.

3. Profilaxis.
VORICONAZOL
2-14 años: Iv: 8 mg/kg
bid (day 1: 9 mg/kg
bid). Oral: 9 mg/kg bid
(max.: 350 mg bid).
>15 años y 12-14años
>50Kg: Dosis adulto.
Monitorización niveles
(1- 2mg/L) .
Candida spp
Aspergillus spp
Hongos dimórficos
Crytococcus
neoformans
Trat de primera
línea de
aspergilosis
invasivas.
Candidemia en no
neutropénicos.
Efectos adversos:
-Hepatotoxicidad.
- Rash cutáneo
-HipoK, HipoMg, HipoCa
-Fototoxicidad.
-Alts visuales.
Aclaramiento aumentado.
Administración v.o. e i.v.
POSACONAZOL
>12 años: 600mg
divididos en tres dosis.
Monitorización niveles
(0,5-0,7mg/L).
Aspergillus spp.
Candida spp).
Coccidioides
immitis Fonsecaea
pedrosoi Fusarium
spp, Rhizomucor
spp, Mucor spp y
Rhizopus
spp.
No datos suficientes para
recomendar dosis en menores de
12 años.

ANFOTERICINA B LIPOSOMAL:
Actúa formando poros que permeabilizan la membrana
citoplasmática y permiten la salida del potasio intracelular.
Profilaxis de la infección fúngica invasiva, en
inmunodeprimidos (E:offlabel).
-Estudio prospectivo aleatorizado en niños en situación de riesgo de cáncer, los pacientes en el grupo de profilaxis recibieron 1 mg / kg LAMB tres
veces por semana, mientras que los pacientes del grupo de control no recibieron profilaxis. El análisis después de 1 año mostró que 6/16 pacientes
en el grupo de profilaxis necesarias dosis terapéuticas de LAMB por sospecha de IFI en comparación con 13.8 pacientes sin profilaxis. No hay
eventos adversos graves se observaron en ninguno de los brazos. LAMB 2,5 mg / kg dos veces por semana como profilaxis se investigó en 46
pacientes con neoplasias hematológicas con los 184 episodios de la profilaxis antimicótica. La mediana de la duración de la neutropenia <500/ml
fue de 10 días. Cordero fue bien tolerado, sin probadas / [78] probable IFI ocurrió, mientras que cinco probada y probable de dos instituciones
financieras internacionales se observaron en 45 controles históricos que no recibieron profilaxis LAMB (p = 0,01).
POLIENOS
3. Profilaxis.

POLIENOS
3. Profilaxis.
ANFOTERICINA
B LIPOSOMAL
1 mg/Kg/día i.v.
Candida albicans
C.Tropicalis
C.Parapsilopsis
C.Glabrata
C.Krusei (S-I)
C.Lusitaniae
C.Guilliermondii
C.Dubliniensis
Aspergillus
fumigatus A.Flavus
(24% R) A.Terrus
(55% R)
S.Apiospermium
(+/-S) Fusarium
Mucor
Cryptococcus
neoformans
Trichosporum
Efectos adversos:
- Reacciones infusionales
(premedicar con antieméticos,
antipiréticos, antihistamínicos)
- Toxicidad renal (8%).
-Hipopotasemia (17%)
-Hipomagnesemia.
Interacciones:
-Ciclosporina y otros nefrotóxicos:
AINES. Cisplatino, Ara-C.
Administración i.v.

Inhiben la síntesis 1,3-beta-D glucano en la pared celular de los
hongos.
EQUINOCANDINAS
3. Profilaxis.

EQUINOCANDINAS
3. Profilaxis.
MICAFUNGINA
- Neonatos: 1 mg/kg/dia
iv
- Niños y adolescentes:
- Peso < 40 kg:
1mg/kg/día iv
- Peso > 40 kg: 50
mg/dia iv
Candida spp
Aspergillus spp
Hongos dimórficos
Crytococcus
neoformans
Trat de primera
línea de aspergilosis
invasivas.
Candidemia en no
neutropénicos.
Efectos adversos:
-No ajuste por IRenal ni
IHepática
Interacciones:
Nifedipino
Sirolimus
Administración i.v.
CASPOFUNGINA
Actualmente ensayo clínico.
ANIDULIFUNGINA
No desarrollo pediátrico.

3. Profilaxis.
Profilaxis antifúngica pacientes pediátricos

3. Profilaxis.
¿Hasta cuándo?

3. Profilaxis.
SECUNDARIA
Administración de antifúngico en un paciente sin evidencia clínica o
microbiológica de infección fúngica en ese momento, pero con el
antecedente de haber padecido una micosis invasora que en el momento
actual se considera “curada”, pero que dadas la circunstancias clínicas del
paciente existe riesgo importante de reactivación.
Requisitos:
IFI previa documentada y completamente resuelta.
Nuevo episodio de:
•Neutropenia prolongada (inducida por QT)
•Inmunodepresión severa (TPH).
No son posibles recomendaciones específicas, pero la elección del
antifúngico debe basarse en el patógeno causal de la IFI previa y la
respuesta al agente antifúngico durante el episodio.

1
Estrategia terapéutica
Profilaxis.
Tratamiento empírico/dirigido.
Conclusiones.
Introducción y epidemiología.
4
3
5
2
INDICE

4. Tratamiento empírico/dirigido.
¿Qué características clínicas, exámenes de laboratorio, estudios de
diagnóstico por imágenes, y procedimientos son útiles para
identificar una etiología fúngica ?
Alto riesgo: Dos veces
por semana (2B).
Bajo riesgo: No GM de
rutina (1C).
Apoyar el diagnóstico de
la aspergilosis pulmonar
o del SNC (2C).
No utilizar para la
toma de decisiones
(1C)
FN más de 96 horas.
TC pulmonar +
imagen específica
áreas de sospecha
clínica de infección
(1B).
FN más de 96 horas.

Alternativa tto. empírico en un subconjunto de IFI
pacientes adultos neutropénicos de alto riesgo.
No hay estudios en niños.
¿Cuando se debe iniciar la terapia antifúngica empírica debe,
qué agentes anti-fúngicos son apropiados, y cuando es oportuno
suspender terapia empírica?
FN más de 96 horas. INICIO
FIN
Resolución neutropenia.
Ausencia documentos o
sospecha IFD.
ANTIFÚNGICOAnfotericina B liposomal.
Caspofungina.
TRATAMIENTO ANTICIPADO
Tto antibiótico.

Algoritmo para pacientes de alto riesgo que están
recibiendo profilaxis con antifúngicos y que presentan
fiebre persistente.
Hemocultivo GM TC
• Tratar en función de microorganismo aislado y
sensibilidad in vitro. Cambio de clase.
• Comenzar tratamiento empírico con antifúngicos.
Cambio de clase.
• Comenzar tratamiento empírico con antifúngicos.
Cambio de clase.
• Aplicar procedientos invasivos (lavado broncoalveolar,
biopsia).
• TODO NEGATIVO: Continuar con profilaxis o comenzar tratamiento
empírico. Cambio de clase

Seguridad y
eficacia
Datos ensayos
limitados
Dificultad
diagnóstico
IFI morbi-
mortalidad
5 . Conclusiones

5 . Conclusiones
TTOTTO
EMPÍRICOEMPÍRICO
PROFILAXISPROFILAXIS
1ª elección: Fluconazol.
Alternativas: Micafungina,
voriconazol e itraconazol (con
limitaciones).
LMA o recaída leucemia marcada
inmunosupresión por EICH:
>12 años: Posaconazol.
<12años: Voriconazol.
No recomendado
en pediatría.
Anfotericina.
Caspofungina.
TTOTTO
ANTICIPADOANTICIPADO

5. Conclusiones.
Tratamiento
antifúngico
pediatría
?¿Necesidad de
profilaxis?
Siempre en
pacientes de
alto riesgo

e-mail: c.bravo.lazaro@gmail.com
Sesión Servicio de Farmacia
30-4-2013
Muchas gracias por vuestra
atención
Muchas gracias por vuestra
atención

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