Inflamación tipo 2. Prof. Dr. José A. Ortega Martell

1. Inflamación tipo
2
Dr. José Antonio Ortega Martell
Organización Mundial de Alergia (WAO)
Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo
Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia
Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmunología Clínica y Alergia
drortegamartell@prodigy.net.
mx
Asm
a
DA
IL-4
IL-13

2. Vía respiratoria
Vía
digestiva
Piel
Respuesta tipo 2 g inflamación tipo

3. Genoma Genoma
Epigenoma
Metaboloma
Célula
Cebada
Th2
ILC2Th2A
B
Eos
Eos
Eos
Eos
Eos
Bas
ILC2
Th2
Th2A
B
Eos
Eos
Eos
IL-9
IL-9
IL-4
IL-13
IL-5
IL-4
IL-13
IL-5
PGD2 PGD2
IgE IgE
MBP
MBP
ECP
ECP
EPO
EPO
ROS
ROS
ROS
ROS
ROS
Árbol de la
inflamación tipo
2
LTC4

4. TSLP
IL-4 IL-13
IL-5
IgE IgE IgE
IgE IgE
Histamina Triptasa Histamina PGD2
Histamina PGD2 Histamina
Cuadro
Clínico
Cuadro
Clínico
Cuadro
Clínico
Cuadro
Clínico
Cuadro
Clínico
Células epiteliales
CélulasTh2 / ILC2
Linfocitos B
Células cebadas
Tejidos
Efecto en cascadaInflamación tipo 2
ECP
MBP MBP MBPEPO LTC4 LTC4
Eosinófilos
Basófilos
Células dendríticas
Linfocitos NKT
Treg Breg DCreg ILCreg
IL-35
IL-10 TGF-b
Células reguladoras

5. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318

6. Pie
l
Vía
aére
a
Vía
digestiv
a
Exposoma Epitelio
Ganglios
Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318

7. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318
• Exposición a estímulos ambientales
• Barreras: piel, vías aéreas, mucosa intestinal

8. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318
• Alarminas g activación de células
vigilantes

9. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318
• Ganglios g activación de células
efectoras

10. Respuesta inflamatoria tipo
2:
• Piel g dermatitis atópica
• Vías aéreas g asma
Dermatitis
atópica Asma

11. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318
• Estímulos: hereditario, inofensivo, nocivo
• Epitelio g alarminas g receptores

12. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318

13. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318
Respuesta tipo
2
• Falla en la barrera
• Alarminas (TSLP, IL-25, IL-33)
• ILC2, DC g Th2
• Citocinas T2 (IL-4, IL-13, IL-5,
IL-9)
• B g IgE g Cel. Ceb, Eos
• Treg, Breg g control

14. Dermatitis
atópica
Asma
alérgic
a
Rinitis
alérgic
a
Alergia
alimento
s
ILC2 Th2
TSLP, IL-25, IL-
33
IL-4, IL-13, IL-5
Urticaria Reacciones a
medicamentos
Enfermedades frecuentemente mediadas por inflamación tipo 2 pero también por otras formas de
inflamación
ILC1, Th1
IFN-g, TNF-a
ILC3, Th17
IL-17, IL-22

15. Dermatitis Atópica
Enfermedad
inflamatoria
cutánea
Diátesis
Atópica
Inicio y
exacerbación
multifactorial Disfunción en
la barrera
epidérmica
Allergology International 66 (2017) 230-247
y/o predisposición para producir
exageradamente anticuerpos IgE
Historia personal o familiar de asma,
rinitis y conjuntivitis alérgica, y/o
dermatitis atópica
Factores ambientales, sudor, irritantes
(incluyendo rascado), bacterias/hongos,
estrés, y alergenos (ácaros, alimentos)
Expresión disminuida de filagrina y
ceramida (primaria o secundaria),
aumento de la pérdida transepidérmica
de agua, umbral disminuido para prurito
Th2
Th1 Th17

16. Alteraciones en la
barrera
Alteraciones
inmunológicas
Progresión
multisistémica

17. J Allergy Clin Immunol 2020;145:1485-
97
Alteraciones en la barrera
lipídica • Estructuras lamelares
periódicas bien
organizadas
• Ac. Grasos hidrofóbicos
de cadena ultralarga
prevalentes en ceramidas
• Estructuras mal
organizadas
• Cambios en ceramidas
• Ac. Grasos cadenas cortas
• Fosfolípidos bipolares

18. Ann Allergy Asthma Immunol 124 (2020)
36-43
Filagrina
• Filament aggregating
protein
• Células del estrato córneo
• Profilagrina en gránulos
• i Fosfato y h Caspasas
• Profilagrina g monómeros
• Unión a filamentos
queratina

19. Ann Allergy Asthma Immunol 124 (2020)
36-43
Aplanamiento de
células en 10 – 20
capas
Factor de humectación
natural
Hidratació
n
pH
Protección
Matriz
lipídica

20. AnnAllergyAsthmaImmunol124(2020)
36-43
Cromosoma 1q23.3

21. J Allergy Clin Immunol 2020;145:1485-
97
Expresión iii de
Filagrina

22. Estímulos: virus, bacterias, hongos, irritantes,
alergenos
Alarminas: TSLP, IL-25, IL-
33
Citocinas T2:
IL-4, IL-13, IL-5,
IL-9
ILC2 Th2

23. https://www.understandingtype2inflammation.ca/science-
cytokines
IL-4:
Promueve la
diferenciación de
linfocitos a Th2
IL-4 e IL-13:
Favorecen la síntesis
de IgE
IL-13:
Favorece la
remodelació
n de los
tejidos

24. Estado de reposo:
tolerancia
J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74
Contacto con
Ag sin que
haya daño en
la piel
LintocitosTreguladores
LintocitosTreguladores

25. JAllergyClinImmunol2019;144:362-74
Estado de reposo:
tolerancia
J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74
LintocitosTreguladores
LintocitosTreguladores

26. Contacto con Ag: respuesta
inflamatoria
J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74

27. Estado inflamatorio
J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74

28. • Células dendríticas :
• Maduras (hMHC-II, hB7)
• (+) Linfocitos
• Migran hacia epidermis
• Migran a ganglios
linfáticosJ Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74

29. • Linfocitos T efectores:
• Th1 g IFN-g
• Th2 g IL-4, 5, 13
• Th17 g IL-17, 26, 29
• Th22 g IL-22
J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74

30. • Macrófagos:
• Inflamatorios (M1)
• Granulocitos:
• Neutrófilos
• Eosinófilos
J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74

31. Microinflamaci
ón
Expansión
respuesta Th2
Inflamación
crónica
AllergologyInternational69(2020)204-214

32. Genética
Atopia
Medioambiente
Epigenética
Inflamación
Dermatitis
Asma
Rinitis alérgica
A. alimentos
Desarrollo de enfermedades alérgicas

33. JAllergyClinImmunol2019;143:46-
MARCHA
ALÉRGICA
Factores locales
específicos
Multimorbilidad alérgica
Genómica
Epigenómic
a
Respuesta
T2
Respuesta
inmunológica local
Disfunción de la
barrera
Microbioma
(Disbiosis)
Estrés ambiental
Factores multisistémicos

34. Dermatitis atópica: resumen
TSLP, IL-25, IL-33
Alarminas g polarización
T2
IL-4, IL-5, IL-13
T2 g h IgE, i FLG, h Eos
IL-9
CC, Bas g h FceR, h Histam
CRTH2
PGD2 g h Th2, ILC2, Eos, Ba
Histam, IL-31, NK
Neurona sensorial g h Prurito
OX40, JAK, PDE4
Activación g polarización T2
IL-12, IL-23
Polarización Th17
IL-17, IL-22
Hiperplasia
epidérmica
IFNg, TNFa
Eccema, espongiosis

35. Dermatitis atópica : blancos
Tx
IL-4
IL-13
IL-5
CRTH2
TSLP
OX40
IgEJAK
PDE4
IL-
12/23
IL-31
IL-22
IL-17
Dupilumab Pitakinra
Lebrikizuma
b
Tralokinuma
b
Mepolizuma
b
Reslizuma
bBenralizuma
b
Fevipiprant
OC000459
Tezepeluma
b MK-8226
GBR830
KHK4083
Omalizumab LigelizumabTofacitinibBaricitini
b
ASN002
CrisaboroleRoflumilast
Apremilast
Ustekinumab
Nemolizuma
b
BMS-981164
Fezakinumab
Secukinumab
MOR106
J Allergy Clin Immunol 2019;143:1-11

36. Inflamación
no tipo 2
Inflamación
alérgica (T2)
Tipos de Asma Grave
Moderada
LeveIg
E
Eos
Neu
Factores
físicos
F.
emocionales
Infecciones
Irritantes
Alergenos
Inflamación
eosinofílica
(T2)

37. AsmaAlérgica
Eosinofílica
Eosinofílica
no alérgica
Mixta
Neutrofílica
Paucigranulocítica
Tipo 2 No Tipo 2

38. J Allergy Clin Immunol 2020;145:1499-
Epitelio en
vías aéreas
• Células ciliadas
• Transporte
• Células
caliciformes
• Mucina
• Células club
(clara)
• Reserva
• Células neuroendócrinas
• CGRP g h ILC2, Th2
• Células quimiosensoriales
• TRP, b-defensina, IL-25
• Ionocitos:
• Cftr g h uniones
estrechas

39. Agresores ambientales
• Alergenos, patógenos,
contaminantes
• Cambios epigenéticos
• h permeabilidad
• Inflamación tipo 2
J Allergy Clin Immunol 2020;145:1499-
h
sensibilización
h riesgo
infección
h remodelado
h cronicidad

40. Allergy. 2020;75:1902–1917
Cambios
estructurales
Alergeno
Hipersecreción de
moco
Uniones
estrechas
Membrana
basal
Fibrosi
s
Hiperplasia m.
liso
Matriz
extracelular

41. Allergy. 2020;75:1902–1917
Alergenos
• Proteasas, PAMPs
• PRR g i Ca++
• (-) Cadherinas
• h paso alergenos
• h quimiotaxis
• DC, Th2, Eos

42. Immunity 2015 Jul 21;43(1):29-
40
Respuesta
Tipo 2
• Céls. epiteliales
• ILC2
• iDC g cDC2
• Th2 n B g IgE
• CelCeb, Eos

43. Immunity 2015 Jul 21;43(1):29-
40
• Estímulos:
• Proteasas, PAMPs
• PARs, TLR,
Inflamf
• Alarminas:
• TSLP, IL-33, IL-25
• DAMPs:
• Ac. Úrico, S100…
• iDC, ILC2

44. Allergy. 2020;75:2794–2804
Redes de
citocinas
• h Respuesta T2:
• IL-25
• IL-33
• TSLP
• i Respuesta T2:
• IL-17A, IL-1b,
IFN-g, TGF-b
Respuesta tipo
2:
• Daño epitelial
• h moco
• Fibrosis
• Hiperrespuesta

45. Alarminas
IL-25, IL-33, TSLP
• Activación de células:
• ILC2, DC / Th2
• Cel Ceb, m. Liso
• Consecuencias:
• IL-4
• IL-5
• IL-13
Allergy. 2020;75:2794–2804
h IgE
específica
h Eosinófilos
h moco, m.
basal

46. Allergy. 2020;75:2794–2804

47. Allergy. 2020;75:2794–2804

48. Nat Immunol 2015; 16(1):45-
Th2 e ILC2
• Quimiotaxis: CCR4, CCR8, CRTH2
• Activación: IL-25R, IL-33R, TSLPR
• Factor GATA3 g genes
• IL-4
• IL-13
• IL-5
h síntesis
IgE
h secreción
h
eosinófilos
h
quimiocinas
h
hiperreactividad
h ICAM-1, VLA-
1

49. NatImmunol2015;16(1):45-
• Inflamación tipo 2:
• Asma eosinofílica:
• Alérgica
• No alérgica
C.
cebada
Basófilo
Eosinófil
o
Ag
m-org,
irritantes
Th2 B IgE
ILC2

50. Nat Immunol 2015; 16(1):45-
Sensibilizació
n
Re-exposición

51. Nat Immunol 2015; 16(1):45-
56
Respuesta normal a
virus
Respuesta anormal en
asma

52. Clinical & Experimental Allergy, 2017 (47) 161–
175

53. IL-4 / IL-13:
Promueven síntesis
IL-4 / IL-13, e IL-5:
Promueven inflamación
eosinofílica
https://www.understandingtype2inflammation.ca/science-
cytokines

54. Cambios progresivos en la inflamación T2 en el
Asma
Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318

55. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318
Eosinófilos en la inflamación tipo 2 en el
Asma

56. Biomarcadores en inflamación tipo
2
https://www.understandingtype2inflammation.ca/science-
cytokines

57.  Omalizumab
 Mepolizumab
 Reslizumab
 Benralizumab
 Dupilumab
Ig
E
IL-
5
IL-
5R
IL-
4R
Eo
s
Eo
s
Eo
s
Eo
s
Eo
s
Asma alérgica eosinofílica
(IgE)
Asma eosinofílica no alérgica (no
IgE)
Tipo
2

58. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318
Uso de Agentes
Biológicos en el
Asma
• IgE
• Omalizumab
• IL-5/IL-5R
• Mepolizumab
• Reslizumab
• Benralizumab
• IL-4Ra (IL-13)
• Dupilumab

59. Vía respiratoria
Vía
digestiva
Piel
Respuesta tipo 2 g inflamación tipo

60. Immunity 2015 Jul 21;43(1):29-
40
Pulmón,
intestino:
• Proteasas
• Uniones
estrechas
• Claudina,
Ocludina
• Cadherinas
Piel, esófago:
• Polimorfismos
• Filagrina,
SPINK5, CAPN14
Pulmón,
intestino
Piel, esófago
Defecto inducido
Defecto
intrínseco

61. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318
Inflamación tipo
2
• Señales pro-inflamatorias:
• Virus, alergeno a dosis i,
helmintos, venenos,
alarminas, disbiosis
• Señales tolerogénicas:
• Alergeno a dosis h,
eubiosis,
neurotransmisores,
flavonoides, adenosina,
Vit D3, RA, manano, SCFAs

62. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318

63. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318

64. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318
Inmunodeficiencias
Primarias

65. Dermatitis
atópica
Asma
alérgic
a
Rinitis
alérgic
a
Alergia
alimento
s
ILC2 Th2
TSLP, IL-25, IL-
33
IL-4, IL-13, IL-5
Inflamación tipo I
Urticaria Reacciones a
medicamentos
Enfermedades frecuentemente mediadas por inflamación tipo 2 pero también por otras formas de
inflamación
Inflamación tipo 3
ILC1, Th1
IFN-g, TNF-a
ILC3, Th17
IL-17, IL-22

66. N Engl J Med. 2017 Sep 7;377(10):965-
976
Inflamación no tipo 2
• Linfocitos Th1:
• IFN-g, TNF-a
• Linfocitos Th17:
• IL-6, IL-17, IL-8
• Neutrófilos:
• LTB4 Lipoxina

67. Conclusiones
• La respuesta inmunológica tipo 2 es una respuesta
fisiológica útil hacia diferentes estímulos
patogénicos
• La inflamación tipo 2, cuando no es regulada en
forma adecuada, puede causar daño tisular
progresivo
Asm
a
DA
IL-4 IL-13IL-25 IL-33 TSLP IL-5 IL-9 Areg MBP EPO

68. drortegamartell@prodigy.net.mx
Gracias