Angioedema hereditario 2021 Sesión Académica del CRAIC

Sesión Académica
Angioedema Hereditario
Asesor: Dra. med Lucia Leal Villarreal.
Ponente: Dra. Ligia Libeth Carrasco Díaz.
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica.
13 de Enero de 2021

Angioedema hereditario. Generalidades
AEH
• Es una enfermedad rara pero que puede ser mortal y representa alrededor del 2%
de todas las causas de angioedema.
• Afecta 1-67000 habitantes.(1:50000).
• No hay diferencia de género o etnia.
• Herencia autosómica dominante: 75% de los casos
• Mutaciones espontáneas: 25% de los casos.
Bernstein A.J. Severity of Hereditary Angioedema, Prevalence, and Diagnostic Considerations. Am J Manag Care. 2018;24:S292-S298
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Angioedema hereditario. HistoriaAEH
1876
• Milton describió
la enfermedad
por primera vez.
1882
• Heinrich Irenaeus
Quincke ( Médico
internista y
cirujano alemán)
la llamó: Edema
angioneurótico.
1888
•William Osler
(Médico canadiense)
describió por primera
vez su naturaleza
hereditaria
(Autosómico
dominante).
Se conoció en el
inicio como edema
angioneurótico
hereditario.
(¿Neurosis?)
Umerani MS, Alzahrani K, Mostafa GA. Hereditary angioedema: A rare presentation after anterior cervical discectomy and fusion. Asian J Neurosurg 2015;10:253-5
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Angioedema hereditario. Generalidades
AEH
Los síntomas iniciales se presentan en la 1a o 2a década de la vida
(Edad media 11 años).
Los síntomas en la infancia son leves y la gravedad va
incrementándose a partir de la pubertad.
De forma común, se presenta con ataques recurrentes de hinchazón
en cualquier parte del cuerpo, sin presencia de urticaria.
El gen que codifica C1-INH se encuentra
en el brazo largo del cromosoma 11 en la
subregión q11.2 – q13 y está formado
por ocho exones y siete intrones.
40%: 1er
episodio
antes de los 5
años
75%: 1er
episodio A
los 15 años
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Angioedema hereditario
AEH
• Situación actual
• Argentina lleva el mayor porcentaje de pacientes diagnosticados con el
31%, seguida por Brasil, con el 15%, Chile con el 13% y Panamá con el
9%.
• En México el porcentaje de pacientes no diagnosticados asciende al
97%.
Conocimiento médico según los pacientes
HAEi-Report-1-Artwork_LATAM_SPANISH_280216_Updated-FINAL.pdf
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
450
Se conocen más de
Mutaciones del
gen SERPING 1
AEH
AEH TIPO I
85%
El gen
defectuoso no se
expresa.
AEH TIPO II
15%
El gen anormal
se expresa : C1-
INH disfuncional.
Todos los pacientes son heterocigotos para el
defecto C1-INH.
Bork, Konrad; Aygören-Pürsün, Emel; Bas, Murat; Biedermann, Tilo; Greve, Jens; Hartmann, Karin; Magerl, Markus; Martinez-Saguer, Inmaculada;
Maurer, Marcus; Ott, Hagen; Schauf, Lucia; Staubach, Petra; Wedi, Bettina (2019). Guideline: Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency.
Allergo Journal International, (), –. doi:10.1007/s40629-018-0088-5
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
C4 nivel C1- INH Nivel C1-INH Función C1 q nivel
HAE
Tipo 1 Bajo Bajo Bajo Normal
Tipo 2 Bajo Normal-Alto Bajo Normal
C1 INH (Nivel normal) Normal Normal Normal Normal
Deficiencia adquirida
de C1 INH
Bajo Bajo Bajo Bajo
Angioedema ACE 1 Normal Normal Normal Normal
Angioedema idiopático Normal Normal Normal Normal
Niveles de complemento en angioedema
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
Tipos de AEH
Longhurst, Hilary J; Bork, Konrad (2019). Hereditary angioedema: an update on causes, manifestations and treatment. British Journal of Hospital Medicine, 80(7), 391–398. doi:10.12968/hmed.2019.80.7.391
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Angioedema
AEH
Clasificación de angioedema
Maurer, Marcus; Magerl, Markus; Ansotegui, Ignacio;(2018). The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – the 2017
revision and update. World Allergy Organization Journal, 11(1), 5–. doi:10.1186/s40413-017-0180-1
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
SERPING1
Mutación del gen
Regula múltiples proteasas involucradas en el
complemento, sistema de contacto,
coagulación y las vías fibrinolíticas.
Codifica C1-INH
20-25% son
mutaciones de
novo.
C1-INH: Es un inhibidor de la serina
proteasa: actúa en
• Proteasas del sistema de
contacto (calicreína plasmática
y factor de coagulación XIIa).
• Principal inhibidor de varias
proteasas del complemento
(C1r, C1s).
• Inhibidor de la proteasa
fibrinolítica plasmina.
The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – the 2017 revision and update. doi: 10.1111/all.13384
AEH: Tipo I-II
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
• Deficiencia de inhibidor funcional de C1
(debido a una mutación en SERPING1).
• El C1- INH inactiva la calicreína, factor
XIIa y factor XIIf.
• Aumento de bradicinina por activación
del sistema de contacto.
• Aumento transitorio de la
permeabilidad vascular.
• La calicreína actúa sobre el complejo
cininógenos de alto peso molecular y
libera bradicinina, un importante
mediador de la inflamación.
• Dos mediadores potenciales
responsables de los síntomas son:
Cinina C2 y bradicinina.
AEH: Fisiopatología
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
Longo, Dan L.; Busse, Paula J.; Christiansen, Sandra C. (2020). Hereditary Angioedema. New England Journal of Medicine, 382(12), 1136–1148. doi:10.1056/NEJMra1808012
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
Sánchez, María Dulfary; Cuervo, Julián; Rave, Deisi; Clemen, Gustavo; Yepes, Juan José; Ortiz-Reyes, Blanca; Sus, Sara; Cardona, Ricardo (2015). Angioedema hereditario en
Medellín, Colombia: evaluación clínica y de la calidad de vida. Biomédica, 35(3), –
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Angioedema hereditario. Fisiopatología
AEH
Longhurst, Hilary J; Bork, Konrad (2019). Hereditary angioedema: an update on causes, manifestations and treatment. British Journal of Hospital Medicine, 80(7), 391–398.
doi:10.12968/hmed.2019.80.7.39
Sistema de contacto
En AEH tipos I-II, ni el FXIIa ni la calicreína
están inhibidos, lo que resulta en una mayor
producción de bradicinina y aumento de la
permeabilidad vascular.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Angioedema hereditario. Fisiopatología
AEH
Banday AZ et al., An update on the genetics and pathogenesis of hereditary angioedema, Genes & Diseases, https://doi.org/10.1016/j.gendis.2019.07.002
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Angioedema hereditario. Tipos
AEH
Tipos de AEH
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
doi:10.12968/hmed.2019.80.7.39
AEH con
C1-INH
normal
FXII AEH-FXII Hasta el 30% de los pacientes :
• Trastorno autosómico dominante
• Nivel normal C1-INH y C4 y función C1-INH
• Mediada por bradicinina (sistema de contacto)
Plasminógeno AEH-PLG Trastorno autosómico dominante
Nivel normal y función de C1-INH y C4
Mediada por bradicinina (sistema fibrinolítico)
Angiopoyetina 1 AEH-ANGTP1 Nivel normal y función de C1-INH y C4
Mediada por bradicinina (sistema vascular)
Desconocido AEH-desconocido Indefinido
Probable mediado por bradicinina.
AEH con C1-INH normal: Otras causas
Gen Fenotipo Descripción
Debut: Mayor edad
• Difícil diagnóstico.
• No hay estudios
específicos.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
doi:10.12968/hmed.2019.80.7.39
AEH C1-INH normal Características
FXII • Mas frecuente en mujeres y de localización en la
cara.
• Puede estar relacionado con anticonceptivos,
reemplazo hormonal
• Esta relacionado con la activación del sistema de
contacto (Bradicinina).
Plasminógeno • Es autosómico dominante.
• Es más frecuente en la lengua (asfixia).
• Mediado por el sistema fibrinolítico y aumenta la
plasmina lo que aumenta (Bradicinina).
Angiopoyetina 1 • Mutaciones en el gen de la angiopoyetina-1 se
asocian con un aumento permeabilidad vascular y
angioedema.
AEH con C1-INH normal: Otras causas
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
C1-INH normal: AEH por mutación del factor XII
Sustituciones en el gen
que codifica para el FXII
en el cormosoma 5. Se presenta en un
subgrupo de pacientes
(20%).
Afecta mas frecuente a
mujeres pero también
a los hombres.
Se relaciona con el
aumento de
estrógenos (Expresión
de niveles de FXII).
Se produce un
incremento de
bradicinina debido a la
activación del factor
XII.
Méndez Ayala IM, Quiroga MA.Angioedema Hereditario. Archivos de Alergia e Inmunología Clínica 2018;49(1):13-23
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
Angioedema hereditario. Manifestaciones clínicas
La clínica es muy variable desde casos asintomáticos hasta ataques que
comprometen la vida.
Los sistemas que más se afectan incluyen la piel, vías respiratorias superiores y
el aparato gastrointestinal, y en menor proporción los genitales y las
extremidades.
Se han identificado varios factores desencadenantes: trauma local(1/3) ,
enfermedades infecciosas, medicamentos (IECA, anticonceptivos) y estrés
emocional.
Longhurst, H. J., & Bork, K. (2019). Hereditary angioedema: an update on causes, manifestations and treatment. British Journal of Hospital Medicine, 80(7), 391–398.
doi:10.12968/hmed.2019.80.7.39
Méndez Ayala IM, Quiroga MA.Angioedema Hereditario. Archivos de Alergia e Inmunología Clínica
2018;49(1):13-23
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
Angioedema hereditario. Manifestaciones clínicas.
Angioedema
laríngeo
Angioedema
abdominal
Angioedema
cutáneo
Prodrómicos
Otros
Bork, Konrad; Aygören-Pürsün, Emel; Bas, Murat; et al.(2019). Guideline: Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Allergo Journal International, (), –. doi:10.1007/s40629-018-
0088-5
La mayoría de los ataques
de edema aparecen de
forma espontánea sin
disparador identificable.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
El AEH se manifiesta como episodios recurrentes.
• El edema (Subcutáneo) se localiza en extremidades, cara,
tronco, genitales , y submucoso en tracto gastrointestinal y
pulmones.
• NO se caracteriza por prurito o ronchas y resuelve en 2-5 días.
• Los ataques abdominales pueden ser muy dolorosos como
resultado de obstrucción intestinal e inflamación.
El edema laríngeo se asocia con un riesgo significativo de asfixia y
es la complicación mas temida. Se presenta en el 50%.
2018;49(1):13-23
Longhurst, H. J., & Bork, K. (2019). Hereditary angioedema: an update on causes, manifestations and treatment. British Journal of Hospital Medicine, 80(7), 391–398.
doi:10.12968/hmed.2019.80.7.39
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
Los ataques suelen ir precedidos de pródromos 1 o 2 horas antes,
como fatiga, malestar, cambios de humor, dolor articular, muscular,
cefalea, náuseas, sed, sensación de hormigueo, rush.
• Los ataques abdominales
recurrentes ocurren en el 93.3% de
los pacientes.
• Los síntomas más frecuentes son
dolor, náuseas y vómitos.
• Muchos se diagnostican de forma
errónea como abdomen agudo.
El edema empeora
en 12-24 horas con
resolución en 72
horas.
2018;49(1):13-23
Longhurst, H. J., & Bork, K. (2019). Hereditary angioedema: an update on causes, manifestations and treatment. British Journal of Hospital Medicine,
80(7), 391–398. doi:10.12968/hmed.2019.80.7.39
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
Angioedema hereditario. Progresión de un ataque
Bernstein J.A. Severity of Hereditary Angioedema, Prevalence, and Diagnostic Considerations.Am J Manag Care. 2018;24:S292-S298
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
Edema Laríngeo:
Bork, Konrad; Aygören-Pürsün, Emel; Bas, Murat; et al.(2019). Guideline: Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Allergo Journal
International, (), –. doi:10.1007/s40629-018-0088-5
• Sobre todo es supraglótico.
• Con frecuencia sigue a un
traumatismo en la cavidad oral o
faringe (después de una cirugía o
extracción de dientes o
amigdalectomía.
• El edema laríngeo también puede
ocurrir hasta 24 h después de la
intervención.
Menos frecuente es el edema
en el riñón que puede simular
síntomas de infección renal.
Otros órganos que se pueden ver
menos afectados son: Hipofaringe,
orofaringe, paladar blando y la
úvula.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
Angioedema hereditario. Diagnóstico
Debe sospecharse HAE I-II cuando un paciente presenta antecedentes de ataques de
angioedema recurrente.
• Antecedente familiar (puede no estar presente hasta en el
25% de los pacientes).
Aparición de síntomas en la infancia/adolescencia.
• Síntomas abdominales recurrentes (dolor).
• Aparición de edema de las vías respiratorias superiores.
• Falta de respuesta a antihistamínicos, glucocorticoides o
epinefrina.
• Presencia de signos o síntomas prodrómicos antes
de las inflamaciones, y/o la ausencia de urticaria
(habones).
Estudios de
laboratorio
Se debe de sospechar si:
Maurer, Marcus; Magerl, Markus; Ansotegui, Ignacio;(2018). The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – the 2017 revision and update. World
Allergy Organization Journal, 11(1), 5–. doi:10.1186/s40413-017-0180-1
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
C1-INH • Actividad de C1-INH
• Concentración de C1-INH
• Concentración de C4
Estudios bioquímicos
Los valores de C1-INH <50% para la actividad
y concentración en comparación con lo
normal evidencian deficiencia de C1-INH.
Bork, Konrad; Aygören-Pürsün, Emel; Bas, Murat; et al.(2019). Guideline: Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Allergo Journal International, (), –. doi:10.1007/s40629-018-0088-5
Los niveles de complemento C3
y CH50 son normales y no
útiles.
Canting Guo,; Russell a. Settipane. Clinical presentation, pathophysiology, diagnosis, and treatment of acquired and hereditary angioedema: Exploring state-of-the-art therapies in RI. Rhode
Island Medica journal. 2016
The international WAO/EAACI guideline for the
management of hereditary
angioedema
– the 2017 revision and update
Si alguno de los niveles esta anormal
recomienda repetirlos para confirmar el
diagnóstico.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
La secuenciación del
gen SERPING1 puede
ser de apoyo en el
diagnóstico: Poco
necesario y costoso.
SERPING1
La secuenciación
de ADN puede
pasar por alto
mutaciones.
Secuenciación
Las pruebas
genéticas pueden ser
relevantes en casos
particulares como los
mosaicismos para
permitir correcto
asesoramiento
genético.
Mosaicismos
Bork, Konrad; Aygören-Pürsün, Emel; Bas, Murat; et al.(2019). Guideline: Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Allergo Journal International, (), –. doi:10.1007/s40629-018-0088-5
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
Algoritmo diagnóstico
propuesto para la evaluación
de AEH
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
Angioedema hereditario. Diagnóstico.
Criterios clínicos
• Angioedema subcutáneo no inflamatorio, autolimitado, sin urticaria, recurrente y de duración > 12 horas.
• Dolor abdominal autolimitado sin etiología orgánica, recurrente y de duración > 6 horas.
• Edema laríngeo recurrente.
Criterios analíticos
• Niveles de inhibidor C1 <50 % de los niveles normales en 2 determinaciones después del primer año de
vida.
• Función del inhibidor C1 <50 % de lo normal en 2 determinaciones después del primer año de vida.
• Mutación del gen del inhibidor C1 (este criterio sólo puede usarse para el diagnóstico en pacientes <1 año).
• Niveles bajos de C4 durante las crisis, habitualmente normales en periodos intercrisis.
José Mayorga Á, José Ayestas-Moreno G. Angioedema hereditario por déficit de inhibidor C1: desafíos diagnósticos y terapéuticos. Reporte de caso. Rev Alerg Mex. 2017;64(4):493-498
Diagnóstico : 1 criterio clínico y uno analítico.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
Angioedema hereditario. Diagnóstico diferencial
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
Angioedema hereditario. Diagnostico diferencial
• Se asocia con frecuencia con el uso de inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina (ECA).
• Se presenta con frecuencia en lengua, labios u otros partes
de la cara.
• El edema de las vías respiratorias mortal puede ocurrir en
25 - 39% de los casos.
• Ocurre de forma usual 1 semana después iniciar el
medicamento.
Angioedema
inducido por
fármacos
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
Angioedema hereditario. Diagnóstico diferencial
Angioedema
inducido por
fármacos: ECA
Factores de riesgo:
• Raza negra.
• Género femenino.
• Edad mayor de 65 años.
• Alergia estacional.
Deficiencia adquirida de C1-INH
• Los síntomas son parecidos pero se
presentan hasta la cuarta década de
la vida o más.
• No existen antecedentes familiares.
• Se asocia con frecuencia con otras
enfermedades mieloproliferativas.
• Autoanticuerpos.
• Niveles bajos de C4 y C1-INH
así como actividad funcional baja.
• C1q con frecuencia están bajos.
Bernstein J.A. Severity of Hereditary Angioedema, Prevalence, and Diagnostic Considerations.Am J Manag Care.
2018;24:S292-S298
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH Angioedema hereditario. Tratamiento
Katelaris, Constance H. (2017). Acute Management of Hereditary Angioedema Attacks. Immunology and Allergy Clinics of North America, (), S0889856117300437–. doi:10.1016/j.iac.2017.04.002
Tratamiento
del ataque.
Profilaxis a corto plazo
(procedimientos que
ponen en riesgo para
ataques)
Manejo a largo plazo
(donde la tasa de
ataque es alta o
impacta de forma
negativa).
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
doi:10.12968/hmed.2019.80.7.39
Angioedema hereditario. Tratamiento
Modalidades terapéuticas
empleadas en el tratamiento
del AEH
C1-INH: señalizado en verde.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
Longhurst, H. J., & Bork, K. (2019). Hereditary angioedema: an update on causes, manifestations and
treatment. British Journal of Hospital Medicine, 80(7), 391–398. doi:10.12968/hmed.2019.80.7.39
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
Katelaris, Constance H. (2017). Acute Management of Hereditary Angioedema Attacks. Immunology and Allergy Clinics of North America, (), S0889856117300437–. doi:10.1016/j.iac.2017.04.002
Tratamiento
del ataque.
El manejo del ataque agudo ha cambiado
mucho en los últimos 10 años.
Por más de 2 décadas el concentrado de C1-
INH derivado del plasma fue la primera
opción desde 1973.
Es necesaria dar a los pacientes la
información detallada de los síntomas así
como de los factores predisponentes.
o Frecuencia
o Gravedad
o Duración
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
Tratamiento Riesgos
Berinert (C1-INH) (Raro) Transmisión viral (sangre), raro
tromboembolismo
Cinryze (C1-INH) (Raro) Transmisión viral (sangre), raro
tromboembolismo
Ruconest (R C1-INH) Anafilaxia por hipersensibilidad a las
(proteínas del conejo)
Ecallantide Anafilaxia
Icatibant Reacción local en el sitio de aplicación
Katelaris, Constance H. (2017). Acute Management of Hereditary Angioedema Attacks. Immunology and Allergy Clinics of North America, (), S0889856117300437–.
doi:10.1016/j.iac.2017.04.002
Dra. Carrasco
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AEH
• Concentrado de C1-INH
Muy efectivo en el tratamiento del ataque agudo
Berinert® 500 and Berinert® 1500 estan aprobados en adultos, adolescentes y niños.
Dosis: 20 IU/kg (500 mg son requeridos por la mayoría de los pacientes y en menor medida
1000 mg).
Berinert; Cinryze, Shire, son seguros.
En el caso de Cinryze recomiendan dosis de 1000 mg para el abordaje de una ataque agudo.
Inmunización para Hep B
La mejoría se observa entre 30-60 min después de la aplicación IV
doi:10.1016/j.iac.2017.04.002
Dra. Carrasco
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AEH
• C1-INH derivado de plasma:
(Berinert) (CSL Behring)
Otros: (Haegarda)
• Aprobado por la FDA en 2009 para el tratamiento de ataques agudos facial y abdominal en
adultos y en adolescentes
• En el año 2012: Ataques laríngeos
Longhurst, Hilary (2018). Optimum Use of Acute Treatments for Hereditary Angioedema: Evidence-Based Expert Consensus. Frontiers in Medicine, 4(), 245–.
doi:10.3389/fmed.2017.00245
Dra. Carrasco
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AEH
•
doi:10.3389/fmed.2017.00245
Nombre Modo de acción Dosis Vía de
administración
Autoadministrac
ión
Cinryze C1-INH derivado
de plasma
1,000 U con
1,000 U
adicionales
administradas a
criterio médico
Intravenosa Si
La vida media plasmática media de C1-INH derivado de plasma es de más
de 30 h.
Su uso no se ha asociado con transmisión de hepatitis B ni C ni con el virus de
inmunodeficiencia humana.
Dra. Carrasco
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AEH
• Concentrado de C1-INH
doi:10.1016/j.iac.2017.04.002
Dra. Carrasco
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AEH
• Ruconest® se produce mediante tecnología recombinante de ADN en la leche de
conejos transgénicos.
• Aprobado en Europa desde 2010.
doi:10.3389/fmed.2017.00245
administración
Autoadmini
stración
Contraindicacion
es
Ruconest C1-INH recombinante
Inhibe la calicreína
plasmática, los factores
de coagulación XIIa y XIa,
C1s, C1r, MASP-1, MASP-
2, y plasmina
50 U/kg o
4.200 U si
>84 kg.
No exceder 2
dosis en 24
hrs
SC si En alergia al
conejo
Ruconest
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
• Icatibant
Efectivo en el tratamiento del ataque agudo
Es un decapéptido sintético con una estructura similar a la de la bradicinina.
Antagoniza la unión de bradicinina al receptor de bradicinina B2.
Se aplica por vía subcutánea.
Fue aprobado para el tratamiento sintomático de ataques agudos de HAE-C1-INH en adultos
desde julio de 2008 con el nombre comercial Firazyr.
Presentación: 1 jeringa contiene 3 ml: 30 mg de icatibant SC
Vida media plasmática de 1-2 hrs.
Bork, Konrad; Aygören-Pürsün, Emel; Bas, Murat; Biedermann, Tilo; Greve, Jens; Hartmann, Karin; Magerl, Markus; Martinez-Saguer, Inmaculada; Maurer, Marcus; Ott,
Hagen; Schauf, Lucia; Staubach, Petra; Wedi, Bettina (2019). Guideline: Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Allergo Journal International, (), –.
doi:10.1007/s40629-018-0088-5
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
• Icatibant
Dosis:
Adulto
• Inicio: 1 jeringa de 3 ml:
30 mg SC en abdomen y
reevaluar.
Inicio
• Si alivio insuficiente o
reaparecen síntomas
• 6 horas después aplicar
2da jeringa (30mg).
2a dosis • La dosis máxima en 24 h
son tres inyecciones sc de
30 mg.
• La dosis en niños se ajusta
por kg de peso. No menor
de 12 kg (2 años).
Dosis máxima
Bork, Konrad; Aygören-Pürsün, Emel; Bas, Murat; Biedermann, Tilo; Greve, Jens; Hartmann, Karin; Magerl, Markus; Martinez-Saguer, Inmaculada; Maurer, Marcus; Ott, Hagen; Schauf, Lucia;
Staubach, Petra; Wedi, Bettina (2019). Guideline: Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Allergo Journal International, (), –. doi:10.1007/s40629-018-0088-5
Adultos: 30 mg SC
Niños:
12–25 kg, 10 mg SC
26–40 kg, 15 mg SC
41–50 kg, 20 mg SC
51–65 kg, 25 mg SC
>65 kg, 30 mg SC
Longo, Dan L.; Busse, Paula J.; Christiansen, Sandra C. (2020). Hereditary Angioedema. New England Journal of Medicine, 382(12), 1136–1148.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
• Icatibant
Aplicación:
Dosis
Reacciones locales: eritema, ronchas y ardor
en el lugar de la inyección.
Efectos secundarios sistémicos: fatiga y
sensación de debilidad.
La mejora inicial en general comienza en
promedio de 30 a 60 minutos después de la
inyección.
Autoadministración:
aprobada desde marzo
de 2011.Bork, Konrad; Aygören-Pürsün, Emel; Bas, Murat; Biedermann, Tilo; Greve, Jens; Hartmann, Karin; Magerl, Markus; Martinez-Saguer, Inmaculada; Maurer, Marcus; Ott, Hagen; Schauf, Lucia;
Staubach, Petra; Wedi, Bettina (2019). Guideline: Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Allergo Journal International, (), –. doi:10.1007/s40629-018-0088-5
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
•
Ecallantide
administración
Autoadmi
nistración
Efecto
adversos
Ecallantide Antagonista de la
calicreína: inhibe la
escisión del
cininógeno de alto
peso molecular en
bradicinina y
activación adicional
de FXIIa.
30 mg
Vida media
de 2 hrs.
SC No Frecuentes:
PTT
prolongado
Raras: riesgo
de anafilaxia.
• Aprobado en EU desde 2010.
• Indicado para mayores de 12 años.
PTT: Tiempo de tromboplastina
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
•
Plasma fresco congelado
Su uso en ataques sólo debe considerarse si ninguno
de los medicamentos aprobados antes mencionados
está disponible.
Dosis: 2 unidades y
repetir en 2-4 horas hasta
obtener mejoría.
Contiene: Además de los factores de
coagulación, proteínas del sistema calicreína-
quinina que pueden producir más bradicinina
(empeoramiento).
doi:10.1016/j.iac.2017.04.002
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
•
Plasma fresco congelado
Paciente de 16 años, sin antecedentes
inmunológicos o alérgicos( probable que la
mutación de novo).
Por no contar con C1- INH derivado de plasma se
usó de plasma fresco congelado (dosis de 10
mL/kg) y a demanda.
Se comenzó tratamiento profiláctico con 600
mg/día de danazol durante 7 días, hasta
disminuir la dosis de mantenimiento a 200
mg/día.
José Mayorga Á, José Ayestas-Moreno G. Angioedema hereditario por déficit de inhibidor C1: desafíos diagnósticos y terapéuticos. Reporte de caso. Rev Alerg Mex.
2017;64(4):493-498
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
Pediatría
Está aprobado para
el tratamiento de
ataques agudos en
la infancia.
Los niños reciben la
misma dosis
ajustada al peso
que los adultos.
Esta aprobado para
niños mayores de 2
años.
(Ajustado por
peso) ha sido
aprobado para el
tratamiento sc de
ataques en niños y
adolescentes (2-17
años).
Esta aprobado
para niños mayores
de 12 años y
adolescentes.
Bork, Konrad; Aygören-Pürsün, Emel; Bas, Murat; Biedermann, Tilo; Greve, Jens; Hartmann, Karin; Magerl, Markus; Martinez-Saguer, Inmaculada; Maurer, Marcus;
Ott, Hagen; Schauf, Lucia; Staubach, Petra; Wedi, Bettina (2019). Guideline: Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Allergo Journal International, (), –
. doi:10.1007/s40629-018-0088-5
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Angioedema hereditario.
AEH
•
Embarazo y lactancia
El embarazo puede mejorar, agravar o no tener ningún efecto.
Con poca frecuencia las manifestaciones de HAE ocurren por primera
vez durante el embarazo.
Durante el trabajo de parto rara vez induce ataques y pueden ocurrir
durante o 48 hrs posterior.
La lactancia materna puede estar asociada con un mayor numero de
ataques.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
• Embarazo y lactancia
Berinert® es adecuado para el tratamiento de ataques agudos
durante el embarazo y la lactancia.
Cinryze® también se ha utilizado con éxito durante el embarazo.
Firazyr®( Icatibant), Ruconest® no recomendados hasta la fecha.
Bork, Konrad; Aygören-Pürsün, Emel; Bas, Murat; Biedermann, Tilo; Greve, Jens; Hartmann, Karin; Magerl, Markus; Martinez-Saguer, Inmaculada; Maurer,
Marcus; Ott, Hagen; Schauf, Lucia; Staubach, Petra; Wedi, Bettina (2019). Guideline: Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Allergo Journal
International, (), –. doi:10.1007/s40629-018-0088-5
1ra Línea
Los andrógenos están contraindicados ya que cruzan la placenta.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
•
Manejo a largo plazo
(donde la tasa de
ataque es alta o
impacta de forma
negativa).
>12 ataques graves por año o >24 días con
síntomas relacionados con AEH aún a pesar de la
terapia óptima.
Indicaciones
• Gravedad de la enfermedad.
• Frecuencia de las crisis.
• Calidad de vida del paciente,
Disponibilidad de
recursos/accesibilidad a la medicación
específica.
• Imposibilidad de lograr un control
adecuado con tratamiento a libre
demanda.
Por ejemplo
La profilaxis a largo plazo tiene como objetivo reducir la
frecuencia y gravedad de los ataques.
Méndez Ayala IM, Quiroga MA.Angioedema Hereditario. Archivos de Alergia e Inmunología Clínica 2018;49(1):13-23
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Angioedema hereditario. Tratamiento.
AEH
Manejo a largo plazo (donde
la tasa de ataque es alta o
impacta de forma negativa).
C1-INH (IV),
humano
(Cinryze®,
Shire)
Profilaxis de rutina en
adultos y
adolescentes
1000 UI cada
3-4 días con
escalada de dosis
a 2500 UI según sea
necesario
Niños: 10-20 U/kg
dos veces por semana
Derivado de plasma IV
C1-INH (SC),
humano
(Haegarda®,
CSL Behring)
Profilaxis de rutina en
adultos y
adolescentes
60 IU/kg
cada 3–4 días
Niños: Desconocido
Derivado de plasma SC
No aprobado por FDA
Craig, Timothy; Busse, Paula; Gower, Richard G.; 2018). Long-Term Prophylaxis Therapy in Patients with
Hereditary Angioedema with C1 Inhibitor Deficiency. Annals of Allergy, Asthma & Immunology.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
Manejo a largo plazo (donde la tasa de
ataque es alta o impacta de forma
negativa).
Agente Administración Dosis Aprobación
Andrógenos Oral Adultos: 200 mg/día de equivalente de
danazol o menos
Niños: 2.5-5 mg/kg diarios de equivalente
de danazol
no superior a 200 mg/d.
Prevención de los ataques.
No aprobado por la FDA; no recomendado
antes de la etapa de Tanner V.
Antifibrinolíticos Oral Adultos: 30-50 mg/kg diarios de ácido
tranexámico.
Niños: 20-40 mg/kg diarios de ácido
tranexámico.
No aprobado por la FDA; recomendado solo
cuando el concentrado de inhibidor de C1 no
está disponible y los andrógenos están
contraindicados.
No aprobado por la FDA; recomendado solo
cuando el concentrado de inhibidor C1 no está
disponible.
Craig, Timothy; Busse, Paula; Gower, Richard G.; 2018). Long-Term Prophylaxis Therapy in Patients with
Hereditary Angioedema with C1 Inhibitor Deficiency. Annals of Allergy, Asthma & Immunology.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
Manejo a largo plazo (donde la tasa de
ataque es alta o impacta de forma
negativa).
• Inhibe la calicreína plasmática
doi:10.1056/NEJMra1808012
Profilaxis en >12 años de edad. 300 mg IV cada 2 semanas:
Considerar 300 mg cada 4
semanas si los ataques se
presentan > de 6 meses.
Frecuentes: reacción leve en el
lugar de la inyección, mareos, PTT
prolongado.
Raras: riesgo de anafilaxia.
• El PTT prolongado no es clínicamente significativo.
• El aumento se debe a la inhibición de la "retroalimentación" para la activación del factor
XII por la calicreína.
Calicreína
1 vial: 300 mg
Lanadelumab
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
Profilaxis a corto plazo(procedimientos
que ponen en riesgo para ataques).
Indicaciones
Cuando sea posible deben recibir concentrado de C1-INH
para profilaxis a corto plazo 1 h antes de todas las
intervenciones.
• Antes de una cirugía, sobre todo dental o intraoral.
• Intubación endotraqueal.
• Procedimientos endoscópicos.
Bork, Konrad; Aygören-Pürsün, Emel; Bas, Murat; Biedermann, Tilo; Greve, Jens; Hartmann, Karin; Magerl, Markus; Martinez-Saguer, Inmaculada; Maurer, Marcus; Ott,
Hagen; Schauf, Lucia; Staubach, Petra; Wedi, Bettina (2019). Guideline: Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Allergo Journal International, (), –.
doi:10.1007/s40629-018-0088-5
La profilaxis preferida es el inhibidor de C1, administrado de 1
a 12 horas (idealmente dentro de las 2 horas) antes del
procedimiento.
Procedimientos mayores (cirugía e intubación)
• C1-INH: Cuando se usa Berinert®, el fabricante recomienda la administración de 1000 UI
en adultos.
• Niños: 15-30 U/k, dentro de las 6 h previas a la cirugía
• Si: Cinryze®, el fabricante recomienda a corto plazo profilaxis con 1000 UI en las 24 h
previo a la cirugía).
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

AEH
Plasma fresco congelado (2 unidades administradas 1 a 12 horas antes del procedimiento)
Andrógeno atenuado (danazol en una dosis de 400 a 600 mg por día, iniciado 5 a 7 días antes) y
2-3 días posterior al evento.
• Icatibant, ecallantide y los inhibidores de C1 no se recomiendan a corto plazo
por su vida media más corta.
• Acido tranexámico no está recomendado.
Profilaxis a corto plazo(procedimientos
que ponen en riesgo para ataques).
Si el inhibidor de C1 derivado del plasma no esta
disponible
Las inflamaciones asociadas con estos procedimientos
suelen ocurrir dentro de las 48 h.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Angioedema hereditario. Pronóstico, costo.
AEH
La mortalidad del AEH ha
disminuido en los últimos años
debido a las múltiples campañas
y actividad mundial.
En el pasado la tasa de
mortalidad alcanzó el 25-50%.
La causa de muerte principal es
por asfixia (Edema laríngeo).
En la actualidad la muerte por
AEH es baja.
El AEH no sólo afecta en la economía, también afecta la
calidad de vida, la educación, las relaciones y ocupación.
Se aplicó encuesta
a 457 pacientesWilson et al.
Costo anual por
paciente
42,000 dólares
Costo anual con
AEH leve
14,000 dólares
Costo anual con
AEH moderado
27,000 dólares
Costo anual con
AEH con ataques
graves
96,000 dólares
Bernstein JA ,Severity of Hereditary Angioedema, Prevalence, and Diagnostic Considerations. Am J Manag Care. 2018;24:-S0
Bork, Konrad; Aygören-Pürsün, Emel; Bas, Murat; Biedermann, Tilo; Greve, Jens; Hartmann, Karin; Magerl, Markus; Martinez-Saguer, Inmaculada; Maurer, Marcus; Ott, Hagen;
Schauf, Lucia; Staubach, Petra; Wedi, Bettina (2019). Guideline: Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Allergo Journal International, (),
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Conclusiones
AEH
• El AEH es una enfermedad de tipo autosómico dominante, debida a un
déficit en la proteína inhibidora del factor C1 o su disfunción.
• El AEH es una enfermedad que se manifiesta con episodios de edema
espontaneo, de piel, mucosas y vía aérea.
• Por ser un trastorno raro, de baja prevalencia, es subdignosticado y no
sospechado por los médicos.
• Su tratamiento se enfoca en las crisis y en la profilaxis para minimizar el
número y gravedad de los ataques.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Conclusiones personales
AEH
• El AEH es una enfermedad rara pero que requiere de una diagnóstico y
abordaje temprano para prevenir complicaciones y mortalidad.
• Es necesario la continuación mundial de campañas para brindar la
información de forma más frecuente al personal médico y a los
pacientes.
• Debido a que la accesibilidad del tratamiento varía en los diferentes
países, es necesario ofrecer una segunda opción segura a los pacientes.
Dra. Carrasco
CRAIC Mty

Angioedema hereditario 2021 Sesión Académica del CRAIC

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