CANCER, INVASION Y METASTASIS

1. - INVASION Y METASTASIS
- MECANISMOS DE INVASION
TUMORAL
PATOLOGIA CLINICA
MR2: VICTOR H. SEGURA LOPEZ
MARZO 2017
LIMA

2. INVASION TUMORAL
• El crecimiento de los canceres se debe de inf
iltración , invasión y destrucción progresiva d
el tejido circundante.
• En general los tumores malignos no respetan
los limites anatómicos normales.
• Invasividad es la característica mas distintiva
de los tumores malignos de benignos.

3. Metástasis tumoral
• Es la aparición de implantes secundarios leja
nos al tumor primario.
• Son tumores malignos desarrollados en otras
partes del cuerpo a partir de células canceríg
enas desplazadas del tumor primario de orig
en.
• Son implantes sin continuidad del tumor pri
mario.

4. Características de la Célula Tumoral
1.- Evasión inmunológica (No expresión de antígenos, Apoptosis, p53,
Citoquinas tumorales que inhiben respuesta inmune)….
2.- Gran capacidad angiogenica
3.- Gran capacidad de liberar enzimas líticas
4.- Disminución de la adhesión celular.
5.- Motilidad aumentada.
6.-Mayor capacidad de multiplicación.

5. INVASION Y METÁSTASIS
DOS PASOS:
Invasión de la matriz extracelular
Diseminación vascular y alojamiento dela
s células tumorales.

6. INVASION DE LA MATRIZ EXTRACELULAR
• Perdida de uniones intercelulares.
• Fijación
• Degradación de la MEC.
• Migración de las células tumorales.

7. • Diseminación
vascular y aloj
amiento delas
células tumora
les.

9. MECANISMOS DE INVASION TUMORAL

10. PASOS EN EL PROCESO DE
INVASIVIDAD
• Vascularización del tumor.
• Desprendimiento de células del tumor
primario.
• Adherencia y penetración de la membrana
basal.
• Migración a través de la matriz extracelular.

12. Cadherinas
: Ligadas
al
citoesquel
eto por
varias
proteínas
(Beta
cateninas).
Disrupción de
interacción
célula-célula.
Desmosomas
CAM
Selectinas
Cadherinas
Integrinas
Src
B
cateni
nas
Alteración en la interacción,
permiten la migración celular
E-cadherina: La subregulación produce
desprendimiento celular, pérdida de la
arquitectura tisular y morfología celular
desdiferenciada
E P N
L P
E
Calcio
Cadherinas
α
ß

15. Panorama de los diferentes tipos de moléculas
que intevienen en la unión célula-célula y célula-
matriz extracelular

16. Uniones en base a cadherinas
conectan células entre una y otra

17. Uniones en base a integrinas conectan
células al substrato

18. α4-integrina
VCAM – 1
VCAM – 1 (molécula de
adhesión celular vascular -
1)
Adherencia de los
leucocitos (α4-
integrina)
MAdCAM- 1 (molécula de
citoadhesión adresina mucosa
- 1)
MAdCAM- 1
neutrófilos (integrinas CD11,
CD18, h2-integrina)
neutrófilos (integrinas CD11,
CD18, h2-integrina)
INTEGRINAS
Apoptosis
Activación de
receptores de
Factores de
crecimiento
SELECTINAS
CADHERINASS
INFLAMACION
Proliferación
Celular
Supervivencia,
Inducción
Genética
Metástasis
Cancerosa

19. Fibronectina
laminina
La laminina es una
Glicoproteína, abundante en MB
La CT, presenta receptores para
Laminina
•Separa a tejidos epiteliales y vasos del estroma circundante.
•La forman proteínas de matriz extracelular como colágena tipo IV,
laminina, proteoglicanos.
•Soporte para anclaje, crecimiento y diferenciación.
•En tumores benignos siempre intacta, en cáncer hay
discontinuidad lo que permite la migración celular.
MEMBRANA BASAL
Actividad proteolitica

21. ColágenoGlicoproteínas
Proteoglicanos
MB
Tejido Conectivo
Catepsinas
metaloproteasas
MMP
Glicosilasas
uPA
estromeli
sina-3
urokinasa
sa
Actividad proteolitica

22. PROTEASAS
• Enzimas proteolíticas. Producidas tanto por células tumorales como células del
huésped.
• Degradación de membrana basal y matriz extracelular facilita la migración.
• Gran número de enzimas proteolíticas. Tienen diferente localización.
• - Intracelulares (catepsinas).Lisosomas.
• - De superficie celular. uPA (activador del plasminógeno). Degrada MEC.
Laminina, fibronectina.
- Extracelulares. Metaloproteasas. Las mas importantes. Son una familia
numerosa.

24. Metaloproteasas de matriz (MMPs)
• Familia de proteasas dependientes de zinc
(4)
• Colagenasas intersticiales
• Estromelisinas
• Gelatinasas
• MMPs tipo membrana

25. Metaloproteasas de matriz (MMPs)
• MMPs - familia de proteases zinc-dependientes
MMPs
Invasividad
aumentada
TIMPS
• TIMPs - Inhibidores tisulares de MMPs
• Balance entre MMPs yTIMPs es estricto en células
normal, disregulado en CA

26. enzyme substrates
collagenase-1 native collagen types I - III
gelatinase-A collagen type IV, gelatin, elastin
gelatinase-B collagen type IV, gelatin, elastin
stromelysin-1 proteoglycans, laminin, collagen type IV,
fibronectin, gelatin
matrilysin proteoglycans, elastin, laminin, gelatin, fibronectin

28. Factor
Scatter
Receptor
Membrana
(Oncogén
Cmet)
TNF
FGF
αμß 5
Factor de necrosis tumoral
(TNF) , el cual actúa también
como factor de motilidad de
las células tumorales e
interacciona con un receptor
específico.
Factor de crecimiento de
fibroblastos (FGF) , sintetizado por
numerosos tipos celulares -entre
ellas las células endoteliales-,
presentando efecto “scatter”,
movilizando las células y
haciéndolas invasivas
La migración de las células es un fenómeno
complejo en el cual se necesita la
intervención de moléculas de adhesión, tal
como lo es la
αμß 5; también de factores de degradación
como el activador del plasminógeno. Aquí es
importante destacar que fragmentos de la
matriz extracelular, liberados de la
degradación enzimática del estroma,
estimulan la motilidad célula

29. Invasión: Migración

31. FACTORES DE MOTILIDAD
• Células normales y tumorales pueden secretar factores
que promueven motilidad celular.
• Factores autócrinos de motilidad.
• Protrusión pseudopoide.
• Locomoción : Dirigida
No dirigida.

32. METASTASIS

33. • Diseminación
vascular y aloj
amiento delas
células tumora
les.

34. Vía DIRECTA o por Contigüidad
Vía LINFATICA
Vía SANGUINEA
Perdida de Adhesión intracelular
Células pasan a través de los
Tejidos
Aunque el Tumor NO suele producir vasos Linfáticos,
todos aquellos que están cerca del tumor pueden
ser Invadidos por células tumorales que serán
acarreadas hasta los nódulos linfáticos, donde a
pesar de las barreras, algunos pueden pasar y
ocurrir la METASTASIS por Vía Linfática
Las células Tumorales pueden escapar de
las defensas, mediante la formación de
complejos con Leucocitos-Fibrina-
Plaquetas, y penetrar en el aparato vascular
del Órgano Diana e invadir sus células
parenquimatosas.

35. INVASION TISULAR Y
METASTASIS
• Causa principal de falla al tratamiento.
• Al momento del diagnóstico el 30% de los pacientes
tienen metástasis.
• En otro 30% se manifestarán posteriormente
• Es un proceso continuo, que se inicia de forma temprana
y se incrementa con el tiempo.

36. Fases De La Metástasis (Cascada Metastásica):
• Invasión
• Angiogénesis
• Circulación
• Detención Y Extravasación
• Crecimiento De Colonias Secundarias
• Escape De Las Defensas

37. ANGIOGENESIS

38. Regulación de AngiogénesisFactores Positivos Factores Negativos
P53 alterado
bFGF
angiogenina
angiotrofina
TNF
Trombospondina ( ~P53)
angiostatina

39. - Estímulo angiogénico, el vaso progenitor
incrementa su actividad de síntesis, aumentando
así el número de células endoteliales.
Los vasos tumorales van a originarse a partir de
capilares y vénulas del tejido invadido.
• La extensión del fenómeno de la angiogenésis
en tumores clínicos de pacientes, ha resultado
ser de gran impacto pronóstico, en una gran di
versidad de tumores. Así aquellos pacientes qu
e portan tumores, con mayor número de vasos
, presentan mayores tasas de metástasis y redu
cidas supervivencias.

40. - Posteriormente se disuelve su membrana basal, dejando
paso a células que van constituyendo yemas vasculares
que se ramifican y se ahuecan, formando nuevos
entramados capilares.
- Los neovasos van a ser vasos
dilatados, tortuosos y con poca
elasticidad muscular, por los que la
sangre circula lentamente. Además,
las células endoteliales están más
separadas, lo que las permite ser más
permeables a proteínas plasmáticas y
al paso de células.
La angiogénesis, es fundamental en el proceso de metastatización,
permite el transporte y el soporte nutricional de las células
tumorales. La angiogénesis sucede también en procesos
fisiológicos como en embriogénesis, los procesos de cicatrización y
en patologías benignas como la artritis reumatoide, la retinopatía
diabética y la psoriasis

41. INVASION
Proteínas de adhesión y desprendimiento
celular
Adhesión de la célula tumoral a la matriz
extracelular
Integrinas
Lamininas
SerinProteasas
MMP
Motilidad

42. INVASION
• Un componente importante de nuestro organismo es la matriz extracelular (MEC), formada por las membranas basales y el est
roma intersticial. Las células tumorales tienen que interactuar con dicha matriz, para conseguir su salida del tejido de origen. E
ste proceso se lleva a cabo gracias a la intervención de diversas proteínas:
• Proteínas de adhesión y desprendimiento celular:
Las células tumorales, al contrario de las células normales, no necesitan de un anclaje para dividirse. Permanecen unidas entre
sí mediante unas proteínas de adhesión, como la cadherina-E que es una glucoproteína de membrana. La pérdida de función
o de expresión de las cadherinas, determina la pérdida de adhesión de las células y su desprendimiento del tumor, facilitando
la invasión de tejidos circundantes. Existen además otras moléculas de adhesión celular implicadas en este proceso como las s
electinas, ICAM-1, LFA-2 y CEA. La expresión de estas proteínas se ha relacionado con el pronóstico de los pacientes, principal
mente la cadherina-E.
• Adhesión de la célula tumoral a la matriz extracelular:
Las células que se han desprendido del tumor original van a adherirse en primer lugar a la matriz extracelular, para después c
ontinuar con su proceso de diseminación por distintas estructuras. En este proceso están implicadas distintas glucoproteínas p
resentes en la MEC.
• Integrinas:
Su función podría ser alinear proteínas de adhesión, como la fibronectina, con componentes del citoesqueleto como la actina
y la talina, alterando de esta manera la forma celular, lo que permitiría su paso por distintas estructuras.

43. INVASION
• Lamininas:
Involucrada en la adhesión y diseminación celular, la mitosis y el movimiento celular. En células neoplásicas el número de rece
ptores para lamininas está aumentado con respecto a células normales.
• Rotura de la membrana basal:
Es un proceso activo que requiere de la síntesis de enzimas proteolíticas. La lisis producida por estas enzimas sucede en una z
ona localizada y cercana a la superficie tumoral, ya que ahí la concentración de enzimas proteolíticas es superior a las proteín
as inhibidoras del suero y de la MEC. Existen cuatro grupos de enzimas:
• serinproteasas: son activadores del plasminógeno a plasmina. Esta favorece la degradación de las glucoproteínas de la matriz.
• metaloproteinasas (MMP): la más estudiada es la colagenasa, secretada por los fibroblastos, que degrada el colágeno intersti
cial y de la membrana basal.
• Cisteinproteasas: entre ellas la catepsina, de origen lisosomal, con actividad endopeptidasa. La catepsina es un indicador de
metastatización con relevancia pronóstica en el cáncer de mama.
• Motilidad:
Las células tumorales, mediante pseudópodos, se desplazan hacia la zona de la matriz que ha sido alterada previamente, avan
zando hacia los vasos sanguíneos y linfáticos, que finalmente favorecerán el paso hacia otros tejidos. En este proceso y en otr
as fases de la cascada metastásica que implica motilidad, intervienen:
• factores derivados del huésped
• Como los derivados del sistema del complemento, péptidos del colágeno, trombospondina...
• factores dependientes de las células tumorales: el factor de motilidad autocrino (AMF) es el más importante, siendo otros el fa
ctor de dispersión y la bombesina.

44. CIRCULACION
Las células tumorales, en forma de agregados
homo o heterotópicos, van a invadir y penetrar
en los vasos sanguíneos y linfáticos.
A través de ellos van a circular interactuando
con otras células como plaquetas, células del
sistema inmunitario, etc.
El 80% llegarán a los tejidos periféricos, aunqu
sólo el 0.01% conseguirán formar colonias
metastásicas

45. DETENCION Y EXTRAVASACION
El 80% de las células tumorales se adhieren a la
membrana endotelial, induciendo la retracción
del endotelio
Inmediatamente se adhieren a la membrana
basal, las células endoteliales las cubren y las
aíslan de la circulación. A las 8-24 horas
degradan la membrana y la atraviesan
invadiendo el tejido al que llegan.
FACTORES
Adhesión del Endotelio
Retracción del Endotelio
Recep.
Selectinas
Factores
Plaquetarios
Adherencia a la MB
Recep. Laminina,
Trombospondina
Disolución de la MB Proteinasas
Locomoción
Factores de Motilidad

46. Formación De Colonias Secundarias
• Se produce la proliferación de las células formando colonia
s.
• Favorecido por factores de crecimiento y estimulantes de l
a angiogénesis.
• Las metástasis pueden permanecer subclínicas hasta años,(
equilibrio entre la proliferación, la apoptosis y la actividad
angiogenica).
• Pueden precisarse años hasta que las células adquieran el
fenotipo metastático.
• Se piensa que el propio tumor produce un factor inhibidor
de la angiogénesis que limita su crecimiento. Este sería el
motivo por lo que determinados tumores, al ser resecados,
el inhibidor de la angiogénesis se elimina, produciéndose
una explosión en el crecimiento.

47. Escape a la Defensa
 Pérdida de la expresión de Ag que desencadenan respuesta in
mune (complejo antígeno-anticuerpo perdiéndose su expresión en la superficie celular)
 Pérdida o de la síntesis de CMH I (Mutación de gen del CMH I, afectando la u
nión CMH-Peptido)
 Falta de moléculas coestimuladoras
 Inmunodepresión
 Enmascaramiento en membrana (recubrimiento con la célula Norm
al de Hospedaje, evita la acción Inmunológica)
 Apoptosis de LT CD8+
 Mecanismos Intra y Extracelulares de Inhibicion; nm23, TIMPs, s
e encuentran afectados.

48. Escape a la Defensa
- Deben superar las defensas inmunológicas
del huésped, (macrófagos, células NK).
- La existencia de infiltrados linfocitarios
extensos en los tumores y la regresión
espontánea de algunos tumores apoyan la
teoría del fallo inmunológico.
mediante resistencia a los macrófagos,
células natural-killer y linfocitos T activados,
junto a un defecto en la expresión o bloqueo de
antígenos específicos tumorales y resistencia al
tratamiento a través de la amplificación de la
resistencia genética a las drogas antitumorales
Galectina-1 (Gal-1) proteína que desarrolla y hace
metástasis y evita que el organismo las elimine.
oncogén nm23 y los
inhibidores titulares
de las
metaloproteinasas
(TIMPs)

49. Escape A Las Defensas
Mecanismos de escape de la respuesta inmune por tumores
Se evade el mecanismo de vigilancia inmunológica que evita el desarrollo de tumores malignos
• - Pérdida o disminución en la expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (CHM I).
• - Pérdida o disminución en la expresión de moléculas coestimuladoras.
• - Liberación de factores inmunosupresores, como el factor de crecimiento y transformación B(TGFB).
• - Mutaciones de los genes del Complejo Mayor de Histocompatibilidad, lo cual produce alteraciones en la estructura del com
plejo MHC-péptido.
• - Modulación antigénica: la unión de anticuerpos que no fijan complemento, a los antígenos tumorales, puede producir la end
ocitosis del complejo antígeno-anticuerpo perdiéndose su expresión en la superficie celular. Además estos anticuerpos pueden
proteger al tumor de la acción de otros que sí fijan complemento.
• - Enmascaramiento: las células tumorales pueden recubrirse con moléculas normales del hospedero contra la cual existe tolera
ncia. De esta forma los antígenos tumorales son enmascarados escapando a los efectivos inmunológicos.
• - Deficiencia en el procesamiento antigénico por parte de la célula tumoral.
• - Resistencia de la célula tumoral a los mecanismos efectores tumoricidas.
• - Inducción de apoptosis en los linfocitos T por expresión en la célula tumoral de moléculas como Fas ligando, que al unirse
con la molécula Fas presente en los linfocitos T, induce señales en estos que lo llevan a la muerte celular programada.
• - Rápida proliferación celular que logra superar la capacidad de respuesta del sistema inmune, estableciéndose una masa tum
oral, la cual a medida que crece se hace más difícil su eliminación por los efectores inmunológicos.
• - Tumores en sitios privilegiados: los tumores que se originan en el sistema nervioso central o en el ojo, por citar dos ejemplo
s, no están expuestos a todos los mecanismos efectores inmunológicos por lo que les resulta fácil su desarrollo.

50. Escape a la Defensa
• Para formar metástasis se deben superar las defensas inmunológicas del huésped, generalmente poblaci
ones no específicas como los macrófagos y las células natural killer. La existencia de infiltrados linfocitari
os extensos en los tumores y la regresión espontánea de algunos tumores apoyan la teoría del fallo in
munológico.
• Además de todos los genes y proteínas implicados en la cascada metastásica, existen mecanismos intra
y extracelulares que van a impedir que este fenómeno se produzca. Entre los más estudiados está el on
cogén nm23 y los inhibidores titulares de las metaloproteinasas (TIMPs).
• El nm23 se ha identificado en diferentes líneas celulares de melanoma murino. Su proteína parece funci
onar suprimiendo las señales de transducción y por tanto la capacidad de metastatizar. Se ha demostra
do una expresión reducidad de nm23 en modelos metastáticos.
• Los TIMPs se encuentran tanto en células normales como titulares, y actúan inhibiendo la proteolisis y l
a angiogénesis, por lo tanto, la capacidad de la célula para invadir. Se encuentran en condiciones norma
les manteniendo un equilibrio con las metaloproteinasas (MMPs). Su función es además de bloquear las
MMPs, actuar como citoquinas sobre receptores específicos. Se han reconocido la TIMP 1, que en algun
os estudios presenta correlación inversa entre su expresión y la capacidad metastásica) y la TIMP 2.

51. Gen p53
Poco más del 50% de los tumores humanos
contienen mutaciones de este gen.
La pérdida homocigótica de p53 se encuentra
virtualmente en todos los tipos de cáncer,
incluyendo carcinomas de pulmón, colon y
mama, las tres causas principales de muerte
por cáncer

54. Células crecen
como un Tumor
Benigno en el
epitelio
Atraviesan
la Lamina
Basal
Invasión
Capilar
Viaje a través del Torrente
Sanguíneo (menos de 1 en mil
células, sobreviven para formar
Metástasis
Adherencia a
Vasos
Sanguíneos Escape de Vaso
Sanguíneo
(Extravasación)
Proliferación a
la
METASTASIS

55. http://www.scielo.cl/pdf/rmc/v135n2/art16.pdf

57. cDNA microarray que se basa en la hibridación de
moléculas de ARN de tejido tumoral contra secuencias
del genoma humano impresas en un soporte sólido

66. Estadísticas generales: carga que representa el cáncer en Estados Unidos
•En 2016, se estima que serán diagnosticados 1 685 210 casos nuevos de cáncer en Estados Unidos y 595 690
personas morirán por la enfermedad.
•Se prevé que los cánceres más comunes en 2016 serán el cáncer de seno, el cáncer de pulmón y bronquios,
el cáncer de próstata, el cáncer de colon y recto, el cáncer de vejiga, el melanoma de piel, el linfoma no
Hodgkin, el cáncer de tiroides, el cáncer de riñón y pelvis renal, la leucemia, el cáncer de endometrio y el cáncer
de páncreas.
•El número de casos nuevos de cáncer (incidencia del cáncer) es de 454,8 por cada 100 000 hombres y
mujeres por año (con base en casos de 2008 a 2012).
•El número de muertes por cáncer (mortalidad por cáncer) es de 171,2 por cada 100 000 hombres y mujeres
por año (con base en datos de muertes de 2008 a 2012).
•La mortalidad por cáncer es más alta en hombres que en mujeres (207,9 por cada 100 000 hombres y 145,4
por cada 100 000 mujeres). La mortalidad es más alta en hombres afroamericanos (261,5 por cada 100 000) y
más baja en mujeres asiáticas y nativas de las islas del Pacífico (91,2 por cada 100 000). (Con base en datos
de muertes de 2008 a 2012).
•El número de personas que están viviendo más allá de un diagnóstico de cáncer llegó a casi 14,5 millones en
2014 y se prevé que aumente a cerca de 19 millones para 2024.
•Cerca de 39,6 por ciento de mujeres y hombres recibirán un diagnóstico de cáncer en algún momento de sus
vidas (con base en datos de 2010 a 2012).
•En 2014, se estimó que 15 780 niños y adolescentes de 0 a 19 años de edad recibieron un diagnóstico de
cáncer y 1960 murieron por la enfermedad.
•Los gastos nacionales dedicados a la atención del cáncer en Estados Unidos tuvieron un total casi de USD 125
mil millones en 2010 y podrían alcanzar los USD 156 mil millones para 2020.
•FUENTE: https://www.cancer.gov 14 de Marzo 2016.

67. BIBLIOGRAFIA
• http://www.elsevier.es/es-revista-clinical-translational-oncology-57-articulo-factores-pron
osticos-del-cancer-mama--13069724
• http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0378-48352004000400026
• The Identification and Characterization of Breast Cancer CTCs Competent for Brain Meta
stasis. Zhang L et al. 2013 Sci Trans Med.
• http://ceupromed.ucol.mx/morfo/articulos/articulos/200135AM1.pdf
• Adhesión celular: el ensamblaje de la vía al cáncer Luisa Fernanda Zúñiga Cerón1, Sofía I
sabel Freyre Bernal MSc2, Carlos Alberto Navia Amézquita MV3, Jhan Sebastian Saavedr
a Torres4 . Morfolia – Vol. 6 - No.2 – Año 2014
• https://www.cancer.gov/espanol/cancer/tratamiento/tipos/inmunoterapia
• http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2007408515000221
• http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1761331015700538
• http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0120789X15000702
• https://www.cancer.gov/espanol/cancer/naturaleza/estadisticas
• http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol7_2_03/san11203.pdf
• Además, algunas proteínas intracelulares como Src y β-catenina se sobre expresan por l
a ausencia de proteínas de adhesión, lo cual genera efectos como la proliferación desm
edida, la invasión y las futuras metástasis.

68. GRACIAS POR SU ATENCION