Biológicos en alergias

1. Sesión:
Biológicos en enfermedades alérgicas.
Dr. Iván Omar Peñafiel Quinteros
Residente (R2) de Alergia e Inmunología clínica
Profesor asesor:
Dr. Rosa Ivett Guzmán Avilán
12 de febrero 2019

2. Introducción
Brekke OH. Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the 21th century. Nature Reviews Drug Disc volume 2: 52–62(2003)
Corominas M. Hypersensitivity Reactions to Biological Drugs J Investig Allergol Clin Immunol , 24 (4), 212-25
Anticuerpo monoclonal: Anticuerpos (Ig) producidos por
clonas derivadas de una célula madre única (células idénticas
con alta afinidad para su epítopo), a menudo artificialmente,
que comparten el mismo objeto de destino.
Biológicos: Fármacos donde la sustancia activa
se produce o se extrae de una fuente biológica
usada para prevención, diagnóstico o tratamiento.
mAb
Ac monoclonales Citocinascept
Proteínas de fusión
Anticuerpo: Proteína producida en los L. B
utilizada por el sistema inmune para
identificar un objeto extraño específico (Ag).
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

3. Introducción
Historia
1890
Emil Von Behring
Kitasato Shibasaburō
Antitoxinas Difteria/tétanos
1901
1975
Georges Köhler
César Milstein
Hibridoma
1984
1986
Europa
Muromonab
Ac. monoclonal múrido IgG2a
Transplante corazón
Efectos adversos
Orthoclone® OKT3 Humira®
2003
USA
Adalimumab
Ac. TNFα humano
ARTRITIS REUMAT
1990
OMS
Nomenclatura
biológicos
2009
OMS
Nueva
nomenclatura
biológicos
2003: Omalizumab
2015 Mepolizumab
2016 Reslizumab
2017: Dupilumab DA
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

4. Oosting R. (2019) Molecular Biotechnology: From DNA Sequence to Therap Prot. In: Crommelin D. Pharmaceutical Biotechnology. Springer, Cham
Síntesis de hidridoma: formación de mAb múridos
hipoxantina-guanina-fosforribosil transferasa
(no secreta Ac, división ilimitada)
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

5. Brekke OH. (2003) Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the 21th century. Nature Reviews Drug Disc volume 2:52–62
mAb múridos
Respuesta HAMA
(Ac humanos anti múridos=
Rechazo, v/2 corta, toxicidad)
Región constante
humana
TECNOLOGÍA DE DNA RECOMBINANTE
Vectores: EBV- células mieloma
PRODUCE HACAs
INGENIERÍA DE PROTEINAS
Solo región hipervariable múrida
(solo paratopo animal)
TERCERA FASE: ANTICUERPOS HUMANOS
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

6. Crommelin (2019) Formulation of Biologics Including Biopharmaceutical Considerations. In In: Crommelin D. Pharmaceutical Biotechnology. Springer, Cham
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

7. Infix
http://www. ama-assn.org/ama/pub/physician-resources/medical-science/united-states-adopted-names-council/naming-guidelines/naming-biologics/monoclonal-antibodies.
https://www.who.int/medicines/services/inn/Generalpoliciesformonoclonalantibodies2009.pdf
Nomenclatura de Ac. Monoclonales terapéuticos
2008
BLANCO FUENTE
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

8. Biotechnology and Biopharmaceuticals: Transforming Proteins and Genes into Drugs (2013), 2th Ed . Rodney J. 2013 John Wiley & Sons
350
2017
xBLANCO FUENTE
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

9. Mecanismos fisiopatológicos del asma T2-hi y T2-lo y biológicos diana
Tezepelumab
ASMA
Zhu L. Potential new targets for drug development in severe asthma. World Allergy Organization Journal (2018) 11:30
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

10. ASMA FENOTIPOS ASMA ENDOTIPOS ASMA
Kaur R. Phenotypes and endotypes of adult asthma: Moving toward precision medicine. J Allergy Clin Immunol 2019;144:1-12.
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

11. Biomarcadores usados para definir el tipo de asma en estudios con biológicos
Bice JB. Biologic targeted therapy in allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 112 (2014) 108-115
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

12. Viswanathan RK. Biologic Therapy and AsthmaSeminars in Respiratory and Critical Care Medicine Vol. 39 No. 1/2018
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

13. Viswanathan RK. Biologic Therapy and Asthma. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine Vol. 39 No. 1/2018
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

14. Viswanathan RK. Biologic Therapy and AsthmaSeminars in Respiratory and Critical Care Medicine Vol. 39 No. 1/2018
Abordaje del asma según la medicina personalizada
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

15. Biológicos anti IgE
Omalizumab
Pelaia G. Anti-IgE Therapy in Asthma: Targeted Biological Therapies. 1ed.Springer 2017 Switwerland.
Kawakami T. From IgE to Omalizumab J Immunol. 2016 December 1; 197(11): 4187–92.
FDA:
2003 (ASMA ≥12 Años)
2016 (ASMA ≥6 Años )
Dominio Cε3
Dr. Peñafiel
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16. Pelaia G. Anti-IgE Therapy in Asthma: Targeted Biological Therapies. 1ed.Springer 2017 Switwerland.
Omalizumab efecto en inflamación y remodelaje
MECANISMOS DE ACCIÓN DEL OMALIZUMAB
• Disminuye los niveles de IgE sérica (disminuye, menor
nueva producción )
• Disminuye la expresión de FcεRI de mastocitos, basófilos,
cels dentríticas y monocitos (regulación negativa)
• FcεRI sin IgE es inestable y se internaliza/ degrada.
• ↓ producción FeNO
• ↓ niveles de eosinófilos en esputo, suero, bronquial.
• ↓ niveles de linfocitos B.
• ↓ niveles de IL-13 circulante.
• ↓ liberación de mediador Ag- inducido de
basófilos/mastocitos.
• ↓ inflamación de la vía aérea.
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

17. Humbert M. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy
(GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005 Mar;60(3):309-16
419 asma grave adultos
Exacerbaciones Evaluación global
Eficacia:
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

18. Hanania NA. Exploring the effects of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTRA study. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Apr 15;187(8):804-11.
2013 Adultos omalizumab 427 vs placebo 423
Eficacia:
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

19. Normansell R. Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014,
CONTROL OMALIZUMAB SC
25 estudios 6,382 pacientes.
↓ Riesgo exacerbaciones 26 % a 16%
↓ Hospitalizaciones de 3 a 0,5%
Posibilidad de interrupción corticoides inhalados 21 % a 40%
• Discreta pero significativa reducción en uso de SABA-rescate (Media -0.39 pufs/d).
• Menor cantidad de eventos adversos (OR 0.72, 95% CI 0.57- 0.91), mayor calidad de vida.
Eficacia:
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

20. Busse W. Randomized Trial of Omalizumab (Anti-IgE) for Asthma in Inner-City Children. N Engl J Med 2011; 364:1005-1015
Días sin síntomas
Exacerbaciones
Reducción cantidad ICS
Fluctuación uso global ICS
Exacerbaciones
Fluctución uso ICS
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

21. Omalizumab
https://www.xolairhcp.com/starting-treatment/dosing.html
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

22. Omalizumab
https://www.xolairhcp.com/starting-treatment/dosing.html
subcutánea
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

23. Omalizumab
https://www.xolairhcp.com/starting-treatment/dosing.html
Uptodate:
Reacción local (grave 12%)
Trombos ≤3%,
Anafilaxia/autoAc < 1% (0,2-0.3%= alerta negra).
NO MAYOR RIESGO DE MALIGNIDAD QUE PLACEBO (>5ª).
Otros medicamentos Ac anti-IgE
• TNX 901
• Ac QGE031
• DARPin E2_79
• Ligelizumab
• Quilizumab
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

24. Biológicos anti Il-5
Pelaia G, Role of biologics in severe eosinophilic asthma – focus on reslizumab. Ther Clin Risk Manag 2016;12:1075–1082.
• Producción
• Maduración
• Activación
• Reclutamiento
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

25. Mepolizumab
• Ac monoclonal anti IL-5 (IgG1)
• ↓ exacerbaciones asma grave,
aprobado EGCA
• Fenotipo eosinofílico
• Eosinofilia ≥150/microL
(NICE ≥300 eos/microL)
https://gsksource.com/pharma/content/dam/GlaxoSmithKline/US/en/Prescribing_Information/Nucala/pdf/NUCALA-PI-PIL-IFU-COMBINED.PDF
EGCA: GRANULOMATOSIS CON EOSINOFILIA DEL ADULTO (300 mg c/mes)
>12 años (FDA/NICE 2015)
100 mg SC c/4 semanas
6-11 años: 40 mg SC c/4 semanas
(abdomen, muslo, brazo)
+ 1.2 ml agua estéril
Jeringa 3 ml
Aguja G21
Girar circular por 10 segundos en
intervalos de 15-segundos hasta
que polvo esté disuelto (5 min).
NO SACUDIR: precipita o espuma
Centrifugador: 450 rpm ≤ 10 min
1000 rpm ≤ 5 min
REACCIONES ADVERSAS
Cefalea (19%)
Reacción local (8-15%)
Anafilaxia (< 1%)
Reac. Ac neutral (< 1%)
Herpes zoster (< 1%)
Se recomienda vacuna previa
(>50 años: 1 mes previo)
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

26. Mepolizumab
Eficacia:
Calidad de vida (HRQOL)
Exacerbac/admisiones
Exacerbaciones/corticoides
Farne HA. Anti-IL5 therapies for asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2017;9:CD010834. Epub 2017 Sep 21.
Estudio DREAM (Lancet. 2012)
↓ # exacerbaciones 52% (CI 95: 36-64).
NO MEJORÍA CLINICA ni ESPIROMETRICA
Estudio MENSA (NEJM 2014):
↓ # exacerbaciones
IV: 47% /SC 53% (95% CI 29-61) vs placebo
↑ FEV1 basal: 98-100 mL (sem 32,p= 0.02)
Estudio SIRIUS (NEJM 2014):
↓ uso corticoides (en asmáticos que
solo controlan asma con OCS).
x 2.39 veces (95% CI 1.25-4.56)
↓ 50% tratamiento corticoide/base
↓ # exacerbaciones/control síntomas.
2017
Extensión estudios hasta 3.5 años:
misma eficacia y seguridad.
1.48 vs 0.81
0.32 vs 0.15
VEF1 broncodilatador
0.08 vs 0.11 L
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

27. Cockle S. Comparative Effectiveness of Mepolizumab and Omalizumab in Severe Asthma: An Indirect Treatment Comparison Respir Med, 2017,23, 140-148
FEV1
EXACERBACIONES
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

28. Reslizumab
• Ac monoclonal anti IL-5
(IgG4 kappa)
• ↓ exacerbaciones asma
grave
• Fenotipo eosinofílico
• Eosinofilia ≥400/microL
https://www.cinqair.com/globalassets/cinqair/prescribinginformation.pdf
>18 años (FDA 2016)
3 mg/kg IV c/4 semanas
(+ 50 ml solución salina 0.9%, mezcla suave-25-50 minutos)
(preparación SC no mostró eficacia)
REACCIONES ADVERSAS
Dolor orofaríngeo (2.6%)
Anafilaxia (0.3%)
(FDA: Alerta de carro rojo)
Elevación CPK transit (14%)
Reac. Ac neutral ( 5%)
Mialgia (1-2%)
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

29. Reslizumab
Eficacia:
Farne HA. Anti-IL5 therapies for asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2017;9:CD010834. Epub 2017 Sep 21.
Exacerbaciones/corticoides Exacerbaciones que acudieron a Urgencias/admisión
Calidad de vida AQLQ Eosinófilos séricos
↓ # exacerbaciones/año
Mejor calidad de vida
Mejor control asma
Similar a mepolizumab
↑ FEV1 basal:
(mejoría mas consistente)
1.54 vs 0.93
VEF1 broncodilatador
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

30. Benralizumab
• Ac monoclonal anti IL-5
(Receptor alfa- citotoxidad de
eosinófilos- disminución por
apoptosis por NK)
• ↓ exacerbaciones asma
grave (fenotipo eosinofílico)
• Eosinofilia ≥300/microL
• Más efectivo que otros IL-5. ≥12 años (FDA 2016), Canadá ≥18 años
30 mg SC c/4 semanas (x 3 dosis)
luego 30 mg c/8 semanas
REACCIONES ADVERSAS
Cefalea (8%)
Faringitis (5%)
Reac. Ac neutral (12%)
Fiebre 3%
Reacción local: 2.2%
Hipersensibilidad (urticaria) 3%
Anafilaxia (3%) mayor que otros
Preparar carro rojo
Puede ser inmediata o retardada
Desparasitar previamente
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761070s000lbl.pdf
1. Poner a temperatura ambiente (20-25%) 30 min
2. Líquido claro y incoloro
3. Quitar el capuchón de seguridad
4. Inyectar
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

31. Eficacia:
Farne HA. Anti-IL5 therapies for asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2017;9:CD010834. Epub 2017 Sep 21.
Exacerbaciones necesitando corticoides sistémicos
Calidad de vida AQLQ Eosinófilos séricos
Benralizumab
Exacerbaciones necesitando de acudir a Urgencias o admisiónSIROCCO/ CALIMA (Lancet 2016)
↓ # exacerbaciones/año
(↓ exacerb que necesitan OCS)
Efecto ahorrador de OCS/ICS
Mejor calidad de vida/control
↑ FEV1 basal
BORA (Lancet Resp Med 2019)
Extensión por 2 años: misma
eficacia y seguridad.
Mayor respuesta si:
• Mayor eosinofilia
• Uso OCS
• Poliposis nasal
• ↓ espirometría (CVF<65%)
• Exacerbaciones frecuentes
• Asma de inicio en adultez
(Lancer Respir Med 2018)
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

32. Busse W. Anti-IL-5 treatments in patients with severe asthma by blood eosinophil thresholds: Indirect treatment comparison. JACI. 2019 Jan;143(1):190-200.e20.
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

33. Biológicos anti IL-4/IL-13
Pelaia G. Anti-IL-4/IL-13 Biologics. In Pelaia G. Asthma: Targeted Biological Therapies. 1ed.Springer 2017 Switwerland.
Remodelado Vía aérea Hiperrespuesta v. aérea
No eficacia
clínica
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

34. Dupilumab
• Ac monoclonal anti IL-4 (receptor
subunidad alfa)
• Inhibe IL-4 e IL-13
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/761055s007lbl.pdf
≥12 años (FDA 2017)
400 mg (2 x 200 mg) SC lgo 200 mg c/2 semanas
600 mg (2 x 300 mg) SC lgo 300 mg c/2 semanas
(si D.A. grave o asma dependientes de OCS).
REACCIONES ADVERSAS
Reacción local: 15%
Conjuntivitis
Infecciones por herpes simple.
Eosinofilia transitoria (4%)
Eosinofilia >3000/mL (1.2%)
(produjo suspensiones)
Reac. Ac neutral (2-5%)
Anafilaxia (<1%)
Keratitis
Desparasitar previamente
• Asma grave descontrolada
• Mayor efecto si biomarcadores TH2:
• Eosinofilia ≥150/microL
• FeNO ≥25 ppb
• Rinosinusisitis crónica
• Poliposis nasal
• Dermatis atópica
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

35. Eficacia:
Castro M. Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma N Engl J Med. 2018;378(26):2486. Epub 2018 May 21
1902 pacientes > 12 años
Asma no controlada.Riesgo de exacerbaciones de asma según Eosinófilos, FeNO
Cambio en el FEV1 prebroncodilatador inicio-intervención de 52 semanas
Exacerbaciones/año
0.46 vs 0.87 (< 47% p<0.001)
↑ FEV1 0.32 L (0.14 L vs placebo p<0.001)
Eosinofilia > 300 uL
• Exacerbaciones/año: 0.37 vs 1.08
(< 65% que placebo- 95% CI:52.0-75.6)
• Eosinofilia en 52 pacientes (4% vs 0.6%).
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

36. Xiong XF,Efficacy and safety of dupilumab for the treatment of uncontrolled asthma: a metaanalysis of randomized clinical trials. Respiratory Research (2019) 20:108
Efficacy and safety of dupilumab for the treatment of uncontrolled asthma:
a metaanalysis of randomized clinical trials
VEF1 ACQ
SCORE
ASMA
CALIDAD
DE VIDA
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

37. Efficacy and safety of dupilumab for the treatment of uncontrolled asthma:
a metaanalysis of randomized clinical trials
FeNO
EXACERBACIONES
GRAVES
N:210
↓ 70% dosis OCS (VS 42%-P<0.001)
50% SUSPENDEN OCS (vs 25%)
↑0.22 liters
Rabe K (2018). Efficacy and Safety of Dupilumab in Glucocorticoid-Dependent Severe Asthma. NEJM 378(26), 2475–2485.Xiong. Respiratory Research (2019) 20:108
Regulación de iNOS (sintasa inducible de ON) por fosforilación de STAT-6
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

38. 4.4 2020
Asma alérgica: IL-13 (tralokinumab),
Asma eosinofílica de inicio tardío: EREA LTRA
Neutrofilica inicio tardío: azitro (3m)
Inh Pg D2: fevipiprant y timapiprant,
antiTSLP: tales como el tezepelumab
Guía española para el manejo del asma GEMA 4.4 2019 Madrid www.gemasma.com.
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

39. ASMA DE DIFICIL MANEJO Y ASMA GRAVE EN ADULTOS Y ADOLESCENTES
Capítulo 3
Aspergilosis
broncopulmonar
alérgica.
25 %
Antifúngicos si ABPA
Responde bien OCS
Anti IL-13 (tralokinumab)
En estudio
En estudio:
Inh Pg D2: fevipiprant y
timapiprant,
Inh TSLP: tezepelumab
Qx
Guía española para el manejo del asma GEMA 4.4 2019 Madrid www.gemasma.com.
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

40. Ac. Monoclonales para el asma
Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, update 2019.
2019
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

41. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, update 2019.
ASMA DE DIFÍCIL MANEJO Y ASMA GRAVE EN ADULTOS Y ADOLESCENTES
Capítulo 3
ASMA DIFÍCIL DE TRATAR
• Asma descontrolada pese a paso 4 o 5, o necesidad de paso 4/5 para
mantenerse asintomático.
ASMA GRAVE
• Asma difícil de tratar, sin comorbilidades ni factores asociados.
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

42. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, update 2019.
Capítulo 3
ABORDAJE Y MANEJO DE ASMA GRAVE
ATENCIÓN PRIMARIA
12-50% ASMA
GRAVE
NO Dx CORRECTO
80% 75%
>3 CANISTER/AÑO
> 1.5 PUF/DÍA DAN
> RIESGO ER,HOSP
>12/AÑO: RIESGO FATAL
>RIESGO CON SABA NEBUL
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

43. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, update 2019.
ESPECIALISTAS EN ASMA
50% Px asma grave
GINA, update 2019
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

44. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, update 2019.
ASMA DE DIFICIL MANEJO Y ASMA GRAVE EN ADULTOS Y ADOLESCENTES
GINA, update 2019.
Basales IgE no sirven
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

45. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, update 2019.
ASMA DE DIFICIL MANEJO Y ASMA GRAVE EN ADULTOS Y ADOLESCENTES
↓ 35% exacerb graves
↓ 50-65% #exacerb
No Sx o Calidad vida
↓ 25-50% uso ocs (papers)
Basales IgE no sirven
> 6 años:
OMALIZUMAB SC c/2-4 sem
>12 años:
MEPOLIZUMAB SC c/4-sem 100 mg
BENRALIZUMAB SC c/4-sem x3
lgo c/8 sem >12 años 30 mg
>18 AÑOS:
RESLIZUMAB IV 3mg/kg c/4 sem
↓ 55% exacerb graves
Sx. Espiro y Calidad vida
↓ 50% uso ocs (mepo/benra)
Mepo mejora poliposis
Mejora eos (mas benra)
>12 años:
DUPILUMAB SC c/2-sem
200-300 mg (ASMA GRAVE EOS)
300 mg ASMA GRAVE DEPEND OCS/DA
↓ 50% exacerb graves
Sx. Espiro y Calidad vida
↓ 50% uso ocs
mejora poliposis
GUIMA: > 6 a OMALIZUMAB,
MEPOLIZUMAB 100 mg SC c/4s adultos
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

46. URTICARIA CRÓNICA
• Urticaria presente de manera continua o
• Intermitente por más de 6 semanas.
• 0.5-5% población (altera calidad de vida).
• Antihistamínicos: control síntomas en <50%.
Johal KJ, Saini SS, Current and EmergingTreatments for Chronic Spontaneous Urticaria, Annals of Allergy, Asthma and Immunology (2019),
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

47. Kolkhir P. New treatments for chronic urticarial. Ann Allergy Asthma Immunol (2020) 124 (1):2-12
Casale JACI 2017
Fisiopatología de la urticaria crónica
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

48. Chang, T. (2015). The potential pharmacologic mechanisms of omalizumab in patients with chronic spontaneous urticaria. JACI 135(2), 337–342.e2.
Omalizumab
FDA: 2014
>12 años SC
300 mg c/4 sem
Mecanismos postulados de omalizumab en UCE
• Unión de omalizumab-IgE
• ↓ Concentración IgE sanguinea/intersticial
• ↓ FCeRI en mastocitos y basófilos
• ↓ Unión IgE-FCeRI
• ↓ acción de mastocitos- secreción citocinas/degranulación.
• Formación de complejos inmunes IgE-omalizumab
• Atrapamiento de Antígenos autólogos (ej: TPO)
• Atrapamiento de AutoAc IgG de tipo IgE-específicos.
• Unión omalizumab-IgE de unión de membrana en Linfocitos B
• ↓ síntesis continua en periodos extendidos
• ↓ pool de IgE del sistema inmune.
• ↑ Umbral para degranulación de mastocitos
• ↓ Reclutamiento de Linfocitos T, macrófagos, eosinófilos
• ↓ inflamación cutánea y síntomas
• ↓ permeabilidad vascular, edema, prurito, eritema.
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

49. Eficacia: Omalizumab
Zhao ZT. Omalizumab for the treatment of chronic spontaneous urticaria: A meta-analysis of randomized clinical trials. JACI 2016;137(6):1742.
Puntuación de prurito semanal
Puntuación de ronchas semanales
Disminución
prurito semanal
(- 4.10)
Disminución en puntaje
ronchas semanal
(- 4.59)
( ASTERIA, GLACIAL)
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

50. Eficacia: Omalizumab
• Mejoría en puntajes de actividad de la enfermedad (UAS7)
• Mejoría en puntajes de calidad de vida
• Buen perfil de seguridad.
• Buenos respondedores:
• Mejoría clínica desde primera semana de tratamiento (70%)
• Relacionado con presencia de Auto Ac IgE.
• Respondedores lentos:
• Prueba de suero autólogo + (prick)
• Prueba de estimulación de basófilos para liberar histamina +
• Malos respondedores
• ↓ Niveles basales de IgE
• No cambios de niveles de IgE al mes de tratamiento
• ↓ Niveles FCeRI en basófilos.
En malos respondedores se puede ↑ 450-600 mg = beyond label /uso en niños ?).
Kolkhir P. New treatments for chronic urticarial. Ann Allergy Asthma Immunol (2020) 124 (1):2-12
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

51. Maurer, M.(2019). Ligelizumab for Chronic Spontaneous Urticaria. New England Journal of Medicine, 381(14), 1321–1332.
Novartis Pharma;Fase 2b
ClinicalTrials.gov number, NCT02477332
N 382 ( c/4 semanas x 20 semanas)
RONCHAS
PRURITO
UAS 7
Dr. Peñafiel
CRAIC Mty

52. Kolkhir P .New treatments for chronic urticaria.Ann Allergy Asthma Immunol. 2020;124(1):2. Epub 2019 Aug 23
Sustancias en estudio, o estudios aislados para urticaria crónica
• Benralizumab, mepolizumab (eficacia en estudios aislados)
(En estudio UCE/ inducida= NCT03183024, NCT03494881)
• Dupilumab (eficacia en estudios aislados)
(x2 ClinicalTrials.gov =NCT03749135)
• Adalimumab Anti TNFα (eficacia en estudios aislados)
• Etanercept Anti TNFα
• Rituximab: Anti-CD20 en linfocitos B.
Inhibe producción AutoAC IgG contra IgE/FCεRIa
Reportes de eficacia aislados, toxicidad limita uso
• Anakinra, Canakinumab, rilonacept (anti IL-1)
Urticaria autoinflamatorias, vasculítica, frío, presión.
• Abatacept ( modulador coestimulación Linf T)
Estudios en urticarial autoimmune
Quilizumab, fenebrutinib y Lou064, Inh de tirosin kinasa de Bruton, Ac monoclonal Siglec-8 (AK002), Receptor-homólogo quimioatrayente
molec expresada en Linfos. TH2 antagonista, receptores X2 prot G acoplada, receptor Histamina 4, C5a y receptores, Receptores de
mastocitos inhibitorios, IL-33, IL-25, TSLP.
Dr. Peñafiel
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53. DERMATITIS ATÓPICA
Eyerich K. New biological treatments for asthma and skin allergies. Allergy. 2019;00:1–15.
Daño barrera cutánea
• Adaptar biológicos aprobados para piel
(psoriasis- TH17)
Anti TNFα ( No eficacia)
• Adalimumab
• Etanercept
• Ustekinumab (IL-12/IL-23) ?
• Biológicos de reacciones fase aguda
(IL-6, IL-1b)
• Tocilizumab (IL-6: toxicidad)
• Biológicos neutralizantes de TH2
• Mepolizumab (poca eficacia)
• Omalizumab (result mixtos)
• Dupilumab
Dr. Peñafiel
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54. Dupilumab
FDA (>12 años 2017)
> 18 años/adolescentes >60 kg) SC
600 mg de inicio, luego 300 mg c/2 semanas
Adolescentes < 60 kg SC
400 mg inicio, luego 200 mg c/2 sem.
Mejoría de prurito
SOLO 1
SOLO2
LIBERTY AD CHRONOS
Thibodeaux Q.(2019): A review of dupilumab in the treatment of atopic diseases. Hum Vaccin Immunother, 15 (9), 2129-39.
EFICACIA DE DUPILUMAB A LA SEMANA 16 (fas)
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55. Dermatitis atópicaEn estudio:
• Anti-IL-13
• Lebrikizumab
• Tralokinumab
Resultados promisorios
• Anti IL-22
• Fezakinumab (en estudio )
• Anti-CD20: Rituximab
• Anti IL-22 Fezakinumab (en estudio )
• Anti TNF-α:
• Adalimumab
• Etanercept
Tamar A. Biologics for the Treatment of Atopic dermatitis. In P.S. Yamauchi (ed.), Biologic and Systemic Agents in Dermatology, 2018 Springer
• Anti-IL-5 (Mepolizumab)
• Anti-IL-31 (Nemolizumab)
• Vía Th17/IL12/IL-23: Ustekinumab
• Anti-IL-6R Tocilizumab
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56. Muraro, A (2016). Precision medicine in patients with allergic diseases: Airway diseases and atopic dermatitis—PRACTALL document of EAACI-AAAAI. JACIy, 137(5), 1347–1358.
RINOSINUSITIS- POLIPOSIS
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57. • Eosinofilia en mucosa = relación con
poliposis recurrente luego de cirugía
(y asma de difícil manejo)
• Predominio de perfil de citocinas TH2
RINOSINUSITIS- POLIPOSIS
Muraro, A (2016). Precision medicine in patients with allergic diseases: Airway diseases and atopic dermatitis—PRACTALL document of EAACI-AAAAI. JACIy, 137(5), 1347–1358.
TH2 caucásicos
Dr. Peñafiel
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58. Kariyawasam H. (2018): Chronic RS with nasal polyps: insights into mechanisms of disease from emerging biological therapies, Expert Rev Clin Immunol, 15 (1), 59-71
RINOSINUSITIS- POLIPOSIS
Concepto de vía aérea únificada
Dr. Peñafiel
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59. Kartush AG. Biologic Agents for the Treatment of Chronic Rhinosinusitis With Nasal Polyps. Am J Rhinol Allergy 2019 Mar;33(2):203-211.
RINOSINUSITIS- POLIPOSIS
ClinicalTrials.gov NCT03369574)
ClinicalTrials.gov NCT03085797.
( no buenos resultados preliminares
selección población ?)
SIROCCO/CALIMA: asma y poliposis mejoría !
NCT03627286, NCT03401229 y NCT03450083).
Estudio POC: promisorio !
ClinicalTrials.gov
NCT02912468 y NCT02898454).
También:
Tezepelumab
Brodalumab (IL-17R)
Etokimab (IL-33)
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60. Alergia a alimentos
Labrosse R. (2016). The Use of Omalizumab in Food Oral Immunotherapy. Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 65(3), 189–199.
Lin, C.(2017). Combining anti-IgE with oral immunotherapy. Pediatric Allergy and Immunology, 28(7), 619–627.
Dr. Peñafiel
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61. Alergia a alimentos
Yee CSK. Long-Term Outcome of Peanut Oral Immunotherapy Facilitated Initially by Omalizumab. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Feb;7(2):451-461.e7.
Omalizumab
N= 13 (sIgE muy altas/ Sx importantes).
• 7 patientes (54%) OIT mes 72
• 6 (46%) suspenden por reacciones
adversas.
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62. Alergia a alimentos
Omalizumab
MacGinnitie AJ. Oalizumab facilitates rapid oral desensitization for peanut allergy.JACI 2017 Mar;139(3):873-881.e8
N: 37 (29 omalizumab/8 placebo)
Semana 12 omalizumab: desensibilización rápida cacahuate (250 mg prot y ↗ 2 gr)
Reto oral con 4000 mg a los 3 meses de suspender omalizumab
Dosis media de cacahuate
Post desensibilización rápida:
Grupo omalizumab 250 mg
Placebo: 22.5 mg
Tolerancia de cacahuate (2 gr prot.)
6 semanas luego de suspender omalizumab:
• Omalizumab: 23/29 (79%)
• Placebo: 12% (p<0.01).
Omalizumab
Placebo
OL Omal
OL Placebo
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63. Alergia a picadura de himenópteros
Erminia Ridolo, (2019) Immunotherapy and biologicals for the treatment of allergy to Hymenoptera stings, Expert Opinion on Biological Therapy, 19:9, 919-925
Wilfox T,,Castells M Anaphylaxis in the 21st Century: Phenotypes, Endotypes, and Biomarkers. Journal of Asthma and Allergy 2018:11 121–142
• Mayor número de mastocitos
• Mastocitos perivasculares
• KIT D816V mutante amplifica TH2
• Veneno activa directamente PFLA2
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64. Alergia a picadura de himenópteros
Tille K. (2014). Imported fire ant rush desensitization using omalizumab and a premedication regimen. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 113(5), 574–576.
Tartibi, H.(2010). Successful use of omalizumab for prevention of fire ant anaphylaxis. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 126(3), 664–665
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65. Mastocitosis
Broesby-Olsen, S. (2017). Omalizumab prevents anaphylaxis and improves symptoms in systemic mastocytosis: Efficacy and safety observations. Allergy, 73(1)
Dr. Peñafiel
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66. Slapnicar, C.(2019). Efficacy of Omalizumab in Indolent Systemic Mastocytosis. Case Reports in Hematology, 2019, 1–5.
Mastocitosis
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67. Jawhar M. Tyrosine Kinase Inhibitors in Systemic Mastocytosis. In Akin C. Mastocitosis. Springer 2020
Mastocitosis
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68. Anafilaxia idiopática
Tanno, L. K. (2019). Therapeutic approach of anaphylaxis. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology, 19(4), 393–401.
Sanchez M. (2019). “ Idiopathic anaphylaxis successfully treated with omalizumab.” Annals of Allergy, Asthma & Immunology.https://doi.org/10.1016/j.anai.2019.09.020. .
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69. Otros usos de biológicos en alergias
Stokes J. Anti-IgE Treatment for Disorders other than asthma. 2017 Front. Med. 4:152..
El-Qutob, D. (2015). Off-Label Uses of Omalizumab. Clinical Reviews in Allergy & Immunology, 50(1), 84–96.
Omalizumab: desensibilización:
(quimioterapéuticos: carboplatino,
Insulina, progesterona,
Omalizumab: Urticaria/angioedema por presión, solar
Anafilaxis óxido de etileno-anestesia.
Anafilaxia IT aeroalérgenos, ejercicio.
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70. Sindelar R (2019) Genomics, Other “OMIC” Technologies,precision Med ,additional Biotech-Related Techn in: Crommelin D. Pharmaceutical Biotechnology. Springer, Cham
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71. Conclusiones
• Los biológicos son un grupo de medicamentos promisorios en gran desarrollo que
han venido a mejorar el espectro clínico de diferentes enfermedades alérgicas con
síntomas graves (asma, rinosinusitis, urticaria, dermatitis atópica, anafilaxia, etc.).
• Es importante evaluar la introducción de los biológicos según las características
fenotípicas de cada paciente, siendo posible el cambio de un biológico por otro
dependiendo de la evolución.
• La actualización constante y la introducción de nuevos biológicos permitirán el
control y la mejora de la calidad de vida de los paciente con enfermedades
alérgicas y síntomas graves.
Dr. Peñafiel
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